Рибавирин

Молекула Рибавирина

Рибавирин – это синтетическое производное нуклеозидов, действующее на РНК и ДНК вирусов. Точный механизм действия неизвестен. Препарат не ингибирует специфические ферменты вируса гепатита С и его репликацию. Монотерапия не приводит ни к элиминации вируса гепатита С из сыворотки, ни к улучшению гистологии печени. В то же время, комбинированное лечение с интерфероном альфа или пэгинтерфероном альфа является более эффективным, чем монотерапия интерфероном, и приводит к элиминации вируса из сыворотки, снижению воспаления печени и нормализации активности АЛТ (аланинаминотрансферазы). После перорального применения быстро всасывается, tmax составляет 1–2 ч, пища усиливает абсорбцию препарата. Метаболизируется при «первом прохождении», биодоступность составляет примерно 45–65%; не связывается с белками плазмы. Рибавирин метаболизируется путем обратимого фосфорилирования или путем отсоединения рибозы и гидролиза амида, в результате чего образуется метаболит – триазол-карбоновая кислота. Равновесие достигается после 4 недель применения дозы 600 мг 2 × /день. Средний t1/2 после применения одноразовой дозы составляет 140–160 ч. Рибавирин и его метаболиты выводятся с мочой; t1/2 после прекращения лечения составляет 298 ч. Многократное применение приводит к накоплению препарата в организме. У пациентов с почечной недостаточностью (клиренс креатинина <50 мл/мин или концентрация креатинина >2 мг/дл) экскреция значительно снижается. У животных, на которых проводились исследования с использованием рибавирина в дозах ниже рекомендуемых, наблюдалось эмбриотоксическое и тератогенное действие.

Хронический гепатит С. Рибавирин может использоваться у взрослых только как компонент в комбинированной терапии с интерфероном альфа-2а или пегинтерфероном альфа-2а. Рибавирин может использоваться у взрослых и детей старше 3х лет как один из компонентов в комбинированной терапии с интерфероном альфа-2b или пегинтерфероном альфа-2b.

Повышенная чувствительность к любому из компонентов препарата, тяжелые заболевания сердца в анамнезе, тяжелые изнурительные заболевания, в том числе хроническая почечная недостаточность с клиренсом креатинина <50 мл / мин (также у пациентов, находящихся на гемодиализе), тяжелая дисфункция печени, декомпенсированный цирроз печени, гемоглобинопатии (талассемия, серповидно-клеточная анемия), а также беременность и период лактации. Не применять рибавирин и пегинтерферон альфа-2b пациентам с сочетанной инфекцией ВИЧ/ ВГС и с циррозом печени (количество баллов >=6 по шкале Чайлд-Пью).

В случае комбинированной терапии с интерфероном альфа-2b или пегинтерфероном альфа-2b противопоказанием являются аутоиммунный гепатит или иммунологические заболевания в анамнезе. Во время комбинированной терапии с интерфероном альфа-2b или пегинтерфероном альфа-2b следует наблюдать за психическим состоянием пациентов. В случае возникновения психических расстройств у взрослых следует применить соответствующее лечение; в случае стойких психических расстройств или возникновения суицидальных мыслей терапию следует прервать. У взрослых с психическими заболеваниями, активными или в анамнезе, терапию можно начинать только после соответствующего лечения психических заболеваний. Во время лечения наблюдалось негативное влияние на рост и массу тела ребёнка, нет стопроцентной уверенности, что наблюдаемое явление является временным. Нет информации о влиянии препарата на половое созревание; по возможности следует начинать лечение после окончания периода полового созревания. Не исключено, что рибавирин обладает канцерогенным действием. Хотя рибавирин не оказывает прямого влияния на сердечно-сосудистую систему, анемия, связанная с его применением, может привести к сердечной недостаточности или обострению симптомов заболевания коронарной артерии; пациентам с сердечными заболеваниями в анамнезе следует соблюдать особую осторожность во время лечения. Необходимо оценивать состояние сердечнососудистой системы как до терапии, так и во время лечения, a в случае его ухудшения – прервать терапию. Взрослых пациентов с застойной сердечной недостаточностью, инфарктом и / или нарушениями сердечного ритма, актуальными или в анамнезе, следует тщательно контролировать. Пациентам с сердечной недостаточностью в анамнезе рекомендуется сделать электрокардиограмму в начале лечения, и повторить процедуру во время лечения; нет информации относительно воздействия препарата на детей и подростков с заболеваниями сердца в анамнезе. В случае острых реакций гиперчувствительности (крапивница, отек Квинке, бронхоспазм, анафилаксия) следует немедленно прекратить лечение рибавирином и применить соответствующее лечение; преходящая сыпь не является показанием для прекращения лечения. Перед началом лечения больных с хроническим гепатитом С следует провести биопсию печени (исключением являются пациенты с генотипом 2 и 3, которым гистологическое исследование не требуется). Необходимо также осуществить морфологическое исследование крови и провести стандартные биохимические тесты; не следует начинать лечение больным с концентрацией гемоглобина <12 г/100 мл (женщинам) или 13 г/100 мл (мужчинам), количеством тромбоцитов <90 000 / мл, нейтрофилов <1500 / мл или аномальным уровнем ТТГ или Т4; эти исследования следует проводить во 2 и 4 неделе лечения и периодически повторять в течение всей терапии. Детям и подросткам во время лечения следует периодически контролировать функцию щитовидной железы. Пациентов, у которых возникли нарушения функции печени, следует тщательно контролировать и прекратить лечение в случае клинически значимого увеличения активности АЛТ, прогрессирующего, несмотря на снижение дозы, или в случае увеличения концентрации билирубина или параметров коагуляции, что может свидетельствовать о декомпенсации функции печени. Гемолиз во время лечения может увеличить концентрацию мочевой кислоты. В связи с возможностью развития подагры, предрасположенных пациентов следует тщательно контролировать. У пациентов, получающих рибавирин в комбинации с пегинтерфероном альфа-2b или интерфероном альфа-2b, наблюдается негативное влияние на зубы и пародонт. Пациентам рекомендуется тщательно чистить зубы 2 × / день и регулярно проходить стоматологический осмотр. Больные с вирусом гепатита С/ВИЧ могут быть подвержены большему риску развития серьезных побочных реакций. Во время лечения рибавирином, интерфероном альфа-2b и ингибиторами обратной транскриптазы (НИОТ) наблюдались симптомы митохондриальной токсичности и молочнокислого ацидоза (особенно при применении диданозина - использовать не рекомендуется, или ставудина - избегать параллельного применения); анемии (при использовании с зидовудином). У пациентов с распространенным циррозом, проходящих ВААРТ (высокоактивную антиретровирусную терапию) в сочетании с рибавирином и интерфероном альфа-2b существует повышенный риск развития печеночной недостаточности и летального исхода – требуется контролировать степень тяжести по шкале Чайлда-Пью, в случае усиления декомпенсации функции печени – прервать лечение и начать антиретровирусную терапию. Гематологические нарушения (нейтропения, тромбоцитопения, анемия) – следует тщательно контролировать гематологические показатели и, возможно, скорректировать дозу; особую осторожность проявлять пациентам с низким количеством лимфоцитов CD4+ (<200/мл). Перед началом лечения рибавирином следует провести офтальмологический осмотр пациента, поскольку во время комбинированной терапии с интерфероном сообщалось о негативных изменениях в органах зрения, которые могут привести к слепоте; пациентам с уже существующими проблемами зрения (например, с диабетической или гипертонической ретинопатией) необходимо периодически повторять офтальмологический осмотр; в случае ухудшения состояния больного лечение следует прекратить. Не использовать в монотерапии. В связи с отсутствием соответствующих данных, пациентам до 18 лет не рекомендуется применять препарат в комбинации с пегинтерфероном альфа-2а или интерфероном альфа-2а. Следует также учитывать противопоказания к применению интерферона альфа или пегинтерферона альфа.

Метаболизм рибавирина не зависит от цитохрома Р-450, кроме того, рибавирин не ингибирует ферментную систему цитохрома и, следовательно, риск взаимодействий, связанных с цитохромом Р-450, является незначительным. Ингибируя активность инозинмонофосфатдегидрогеназы, Рибавирин может оказывать влияние на метаболизм азатиоприна, что связано с возникновением миелотоксичности у пациентов, получавших азатиоприн; следует избегать применения пегилированного альфа-интерферона и рибавирина одновременно с азатиоприном. В отдельных случаях, если польза от параллельного применения рибавирина и азатиоприна оправдывает потенциальный риск, рекомендуется тщательный гематологический мониторинг во время лечения, чтобы распознавать признаки возникновения миелотоксичности и, в случае их появления, прервать лечение. После многократного применения не было обнаружено взаимодействия с интерфероном альфа-2b или пегинтерфероном альфа-2b. Не обнаружено также клинически значимых взаимодействий с антацидами. In vitro рибавирин ингибирует фосфорилирование зидовудина и ставудина; клиническое значение этого эффекта неизвестно. Вполне возможно, что параллельное использование рибавирина с зидовудином или ставудином может увеличить вирусную нагрузку ВИЧ в плазме, поэтому рекомендуется мониторинг концентрации РНК ВИЧ. Если концентрация РНК ВИЧ увеличивается, следует пересмотреть вопрос о дальнейшем применении рибавирина с ингибиторами обратной транскриптазы. In vitro, рибавирин увеличивает концентрацию фосфорилированных метаболитов пуриновых нуклеозидов, что может увеличить риск лактоацидоза, индуцированного аналогами пуриновых нуклеозидов (например, диданозина или абакавира). Не рекомендуется параллельное использование рибавирина и диданозина. Существует информация о случаях проявления митохондриальной токсичности, в частности лактоацидоза и панкреатита, которые могут привести к летальному исходу. Поскольку препарат имеет длительный t1/2, взаимодействие может произойти даже спустя 2 месяца по окончании применения препарата. Не было доказано, что рибавирин взаимодействует с ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы или ингибиторами протеазы.

Побочные эффекты рибавирина оценивались только в комбинированной терапии с интерфероном альфа или пегинтерфероном альфа. Они чаще возникают у больных, ранее не получавших интерферон. Очень часто: вирусная инфекция, фарингит, анемия, нейтропения, анорексия, депрессия, бессонница, эмоциональная лабильность, состояние тревоги, сухость во рту, головная боль, головокружение, нарушение концентрации, кашель, затрудненное дыхание, тошнота, диарея, боли в животе, рвота, выпадение волос, зуд, сухость кожи, сыпь, боль в мышцах, в суставах, костно-мышечная боль, воспаление / реакция в месте инъекции, чувство усталости, температура, озноб, гриппоподобные симптомы, астения, раздражительность, потеря веса. Часто: ринит, бронхит, герпес, грибковые инфекции, воспаление среднего уха, инфекции мочевых путей, синусит, опухоли неизвестного происхождения, лимфопения, увеличение лимфатических узлов, тромбоцитопения, гипотиреоз или гипертиреоз, гипергликемия, гиперурикемия, гипокальциемия, дегидратация, повышение аппетита, перевозбуждение, раздражительность, агрессивное поведение, апатия, психоз, нарушения сна, суицидальные мысли, снижение либидо, спутанность сознания, плаксивость, парестезии, нарушения вкуса, приливы, повышенная чувствительность к стимулам, сонливость, слабость, пониженная чувствительность к стимулам, тремор, головная боль, гипертония, атаксия, дисфония, потеря вкуса, конъюнктивит, нарушение зрения, боль в глазах, дисфункция мейбомиевых желез, головокружение, ухудшение или потеря слуха, шум в ушах, боль в ушах, тахикардия, сердцебиение, гипотония, гипертония, сухой кашель, заложенность носа, нарушения дыхания, водянистые выделения из носа, запор, диспепсия, боль в правом верхнем подреберье, вздутие живота, кровотечение десен, воспаление языка, жидкий стул, воспаление слизистой оболочки полости рта, язвенный стоматит, гингивит, колит, гепатомегалия, желтуха, потливость, экзема, нарушение текстуры волос, светочувствительность, сыпь, макулопапулезная сыпь, угревая сыпь, дерматит, псориаз, обострение псориаза, кожные расстройства, петехии, артрит, частое мочеиспускание, полиурия, меноррагия, нарушение менструального цикла, аменорея, дисменорея, боль в молочной железе, расстройства мочеполовой системы у женщин, импотенция и простатит у мужчин, боль в груди, боль в месте инъекции, периферические отеки, недомогание, чрезмерная жажда, сердечный шум, изменения в моче. Кроме того, у детей наблюдается сокращение темпов физического развития (роста и массы тела) по отношению к возрасту. Часто: абсцесс, вирилизм, сомнамбулизм, бледность, болезнь Рейно, приливы, гастроэзофагеальный рефлюкс, язвы во рту, изменение цвета кожи, непроизвольное мочеиспускание, нарушение мочеиспускания или недержание мочи, боль в яичках. После введения препарата на рынок сообщалось о случаях развития апластической анемии, селективной эритроидной аплазии, эпилептических припадков, панкреатита, эритемы, синдрома Стивенса-Джонсона, токсического эпидермального некролиза. У пациентов, инфицированных ВГС и ВИЧ, также часто наблюдаются: кандидоз полости рта, приобретённая липодистрофия, снижение количества лимфоцитов CD4 +, снижение аппетита, повышение активности ГГТ, боли в спине, повышение активности сывороточной амилазы, цитолитический гепатит, повышение активности липазы, боль в конечностях, симптомы митохондриальной токсичности, лактоацидоз. Побочные реакции, как правило, слабые или умеренные. Анемия является одной из основных причин снижения дозы, но вероятность того, что из-за анемии нужно будет прервать лечение, небольшая. Сообщалось о случаях возникновения серьезных и угрожающих жизни побочных эффектов (таких как инфекции, попытки суицида, повреждения печени, желудочно-кишечные кровотечения, тяжелые аритмии, эндокардит, перикардит, аутоиммунные заболевания, периферическая нейропатия, пневмония, легочная эмболия, изъязвление роговицы, кома, внутримозговое кровоизлияние). В описанных случаях не было информации о побочных реакциях вследствие передозировки препарата.

Kaтегория X. У животных препарат проявляет тератогенные свойства.

Во время лечения любого из партнеров, в случае женщин - в течение 4 месяцев после окончания лечения, а в случае мужчин – в течение 7 месяцев, применять эффективные методы контрацепции. Во время лечения и в течение 4 месяцев по его окончании женщины должны каждый месяц выполнять стандартный тест на беременность. Партнеры беременных женщин, получающие рибавирин, должны использовать презервативы, чтобы предотвратить проникновение препарата со спермой во влагалище.

Перорально. Таблетки принимать во время еды, 2 ×/день, глотать целиком. Рибавирин в комбинации с пегинтерфероном альфа-2а. Пациенты с генотипом 1 или 4, с массой тела <75 кг.- 400 мг рибавирина утром и 600 мг вечером, больные с массой тела >=75 кг 600 мг рибавирина утром и вечером; больные с генотипом 2 или 3 – 400 мг рибавирина утром и вечером, независимо от массы тела; применяется с подкожной инъекцией пегинтерферона альфа-2а, 180 мг 1 ×/неделю. Продолжительность лечения зависит от генотипа вируса. У пациентов, инфицированных генотипом 1, у которых на четвертой неделе обнаружено РНК ВГС, терапия должна длиться в течение 48 недель, независимо от вирусной нагрузки до начала лечения; лечение продолжительностью в 24 недели может рассматриваться у пациентов, инфицированных генотипом 1 с низкой вирусной нагрузкой до начала лечения (= <800 000 МЕ / мл). Для пациентов, инфицированных генотипом 4, также показано лечение в течение 48 недель; если у этих пациентов на 4 и 24 неделе терапии результат РНК ВГС отрицательный, можно рассмотреть сокращение продолжительности лечения до 24 недель. У пациентов с генотипом вируса 2 или 3 лечение должно длиться в течение 24 недель; для этой группы пациентов можно рассмотреть сокращение периода лечения до 16 недель в случае, если вирусная нагрузка до начала лечения была низкая (= <800 000 МЕ / мл), а на 4 неделе лечения результат РНК ВГС был отрицательным. У пациентов, инфицированных генотипом 5 или 6, в связи с ограниченными данными, рекомендуется комбинированная терапия рибавирином 1000-1200 мг/день в течение 48 недель. Кo-инфекция ВИЧ и ВГС - 800 мг/день рибавирина и 180 мг 1 × /неделю подкожно пегинтерферона альфа-2а не менее 48 недель. Рибавирин в комбинации с интерфероном альфа-2а. Пациенты с массой тела <75 кг - 400 мг рибавирина утром и 600 мг вечером, больные >=75 кг 600 мг рибавирина утром и вечером. У пациентов, инфицированных генотипом 1 ВГС, период лечения длится в течение 48 недель, у пациентов с другим генотипом - не менее 24 недель и может быть продлен до 48 недель на основании прогностических факторов (высокая начальная вирусная нагрузка, мужской пол, возраст> 40 лет, признаки фиброза). У пациентов с почечной недостаточностью применение рекомендованных ежедневных доз препарата приводит к значительному увеличению концентрации рибавирина в плазме; недостаточно данных относительно безопасности и эффективности препарата у пациентов, у которых концентрация креатинина в сыворотке составляет > 2 мг/дл или клиренс креатинина <50 мл/мин, с гемодиализом или без; этим пациентам препарат применять только в случае крайней необходимости.

Рибаварин применяется для лечения хронического гепатита С у взрослых (в комбинации с интерфероном альфа-2b или пэгинтерфероном альфа-2b). Препарат отпускается по рецепту.

:Tags

Читать еще: SR9009 , Витамин С , ДГЭА (Дегидроэпиандростерон) , Дивертикулит , Кудзу (пуэрария лобата) ,