Саквинавир

Трехмерная визуализация Саквинавира

Противовирусное средство, ингибитор протеазы. Протеаза ВИЧ специфически расщепляет белки –предшественники в инфицированных клетках, что является важнейшим этапом образования окончательно сформированных вирусных частиц. Вирусные белки-предшественники содержат участки расщепления, которые распознаются только протеазой ВИЧ и близкородственными вирусными протеазами. Саквинавир стимулирует такие участки расщепления, в точности приспосабливаясь к активным участкам протеазы ВИЧ- 1 и ВИЧ-2, и действует как обратимый и селективный ингибитор. Сродство саквинавира к протеазе ВИЧ приблизительно в 50 000 раз выше, чем к протеазам человека. In vitro саквинавир блокирует формирование инфицированных вирусных частиц и, благодаря этому, тормозит распространение инфекции на здоровые клетки. Не воздействует на протеазы человека в нормальных клетках организма. Повышение резистентности связано с мутацией гена этого фермента (кодон 90, кодон 48). Резистентность быстрее повышается в случае монотерапии. У пациентов, обладающих резистентностью к другим ингибиторам протеазы, не всегда наблюдается перекрестная резистентность к саквинавиру; развитие перекрестной резистентности с ингибиторами обратной транскриптазы маловероятно. Вирусы, устойчивые к саквинавиру, чувствительны к зидовудину и наоборот, что может быть связано с другим местом воздействия препаратов на протеазу ВИЧ. Применяя полные дозы лекарств при комбинированной терапии у больных с далеко зашедшей стадией СПИДА, можно добиться уменьшения смертности и повышение качества жизни, а у бессимптомно инфицированных пациентов - увеличения количества клеток CD4 и снижения репликации вируса до уровня, не обнаруживаемого при помощи доступных методов. В результате этой терапии вирус не выводится полностью из организма и после ее прекращения количество частиц вируса снова увеличивается. Саквинавир слабо всасывается из пищеварительного тракта, в результате приема пищи его всасывание повышается. Препарат подвергается эффекту «первого прохождения». Биологическая доступность после приема с пищей составляет около 4%. Препарат связывается с белками плазмы на 97%, хорошо проникает в ткани. Метаболизм, в основном печеночный (изофермент CYP3A4 цитохрома P-450), до неактивных метаболитов. Ритонавир тормозит метаболизм саквинавира, что повышает концентрацию саквинавира в плазме; в связи с чем эти препараты применяются в комбинации. Препараты, в основном, выводятся с калом, в небольших количествах с мочой.

Комбинированное лечение ВИЧ-1 инфекции у взрослых. Саквинавир следует применять исключительно в комбинации с ритонавиром и другими антиретровирусными препаратами.

Сверхчувствительность к любому из компонентов препарата или к ритонавиру, декомпенсированная печеночная недостаточность. Не применять параллельно с терфенадином, астемизолом, пимозидом, цизапридом, амиодароном, пропафеноном и флекаинидом (возможность возникновения угрожающих жизни нарушений ритма сердца), мидазоламом, триазоламом (возможность удлинения или усиления седативного эффекта, угнетения функций дыхательного центра), симвастатином, ловастатином (повышенный риск развития миопатии, в том числе рабдомиолиза), алкалоидами спорыньи (например, эрготамин, дигидроэрготамин, эргоновин и метилэргоновин - возможность развития симптомов острой токсичности) и рифампицином (риск развития тяжелого повреждения клеток печени). Концентрация применяемых с саквинавиром седативных средств производных бензодиазепина (алпразолам, клоразепат, диазепам, флюразепам) может повышаться, применять осторожно. Не рекомендуется параллельно применять саквинавир и типранавир в комбинации с небольшими дозами ритонавира по причине существенного снижения концентрации саквинавира в плазме. Следует соблюдать осторожность в случае одновременного применения с аторвастатином, который в меньшей степени метаболизируется CYP3A4; в этой ситуации следует рассмотреть возможность снижения дозы аторвастатина; в случае необходимости терапии ингибиторами HMG-CoA следует применять правастатин или флювастатин. В случае параллельного применения оральных контрацептивов, содержащих эстрогены, необходимо рассмотреть возможность применения альтернативных или дополнительных методов контрацепции. Не рекомендуется одновременно применять усиленный саквинавир и флютиказон или другие гликокортикостероиды, которые метаболизуются изоферментом CYP3A4, поскольку предполагаемая польза от лечения не превосходит потенциальный риск системного действия кортикостероидов, в том числе развития синдрома Кушинга и угнетения функции коры надпочечников. Во время параллельного применения саквинавира с ритонавиром и эфавирензом следует контролировать деятельность печени в связи с повышенным риском гепатотоксичности. У больных, которым назначено лечение саквинавиром в сочетании с более высокими, чем рекомендованные, дозами ритонавира, было замечено более частое развитие побочных эффектов, в основном тяжелого диабетического кетоацидоза и нарушений функций печени, особенно у пациентов с заболеванием печени в анамнезе. Поскольку данные, касающиеся применения препарата у больных с тяжелой почечной недостаточностью, отсутствуют, пациентам, входящим в эту группу, следует с осторожностью назначать саквинавир в сочетании с ритонавиром. С осторожностью следует назначать препарат пациентам с умеренной печеночной недостаточностью. Следует соблюдать особую осторожность во время лечения больных с хроническим гепатитом B или C, хроническим активным гепатитом или с другими нарушениями функций печени. В случае незначительных нарушений функций печени нет необходимости в изменении дозы саквинавира с ритонавиром; данные, касающиеся применения этих двух лекарств при умеренных нарушениях функций печени, отсутствуют. В этом случае может повыситься концентрация саквинавира в плазме, увеличиться активность печеночных ферментов, могут обостряться хронические заболевания, связанные с нарушением функций печени, в том числе портальная гипертензия. Отсутствуют данные, касающиеся применения саквинавира, усиленного ритонавиром, у больных с хронической диареей или расстройствами всасывания. Неизвестно, могут ли эти пациенты получать субтерапевтические дозы саквинавира. Информация на тему эффективности и безопасности применения у больных младше 16 лет и старше 60 лет ограничена. Имеются данные о случаях повышенной кровоточивости у пациентов с гемофилией типа А и B, принимающих ингибиторы протеазы. У некоторых пациентов отмечалось появление новых случаев сахарного диабета, гипергликемии или обострения симптомов существующего сахарного диабета. Комбинированная антиретровирусная терапия связана с перераспределением жира в организме (липодистрофия) у ВИЧ-инфицированных пациентов. У больных с тяжелым иммунодефицитом в начале комбинированной антиретровирусной терапии может развиться реакция на бессимптомные или остаточные условно-патогенные микроорганизмы. У больных с далеко зашедшей болезнью, вызванной ВИЧ, проходивших курс длительной комбинированной антиретровирусной терапии, отмечались случаи некроза костей. Пациенты с редкой наследственной непереносимостью галактозы, первичной лактазной недостаточностью или нарушением всасывания глюкозы-галактозы не должны принимать саквинавир.

Большинство исследований, касающихся взаимодействия, проводилось с применением самого саквинавира; количество исследований, касающихся саквинавира, применяемого в сочетании с ритонавиром, ограничено. Саквинавир не влияет на фармакокинетические параметры зальцитабина и зидовудина. Диданозин, тенофовир и невирапин снижают AUC саквинавира; вероятно, это не имеет клинического значения. Ритонавир, делавирдин, индинавир, нелфинавир вызывают значительное повышение AUC и/или концентрации саквинавира в крови. Терапия с применением четырех препаратов - саквинавира, нелфинавира и двух нуклеозидных ингибиторов обратной трансикптазы приводит к большему пролонгированию времени до вирусологического рецидива, чем терапия с применение трех препаратов с одним ингибитором транскриптазы. Во время параллельного применения саквинавира с ритонавиром и эфавирензом клинически существенные изменения концентраций саквинавира или эфавиренза не наблюдаются, но увеличивается риск развития гепатотоксичности. Атазанавир, применяемый вместе с саквинавиром и ритонавиром, повышает AUC и cmax обоих препаратов, а фармакокинетические параметры атазанавира остаются без изменений. Данные, касающиеся утвержденной схемы одновременного применения саквинавира с ритонавиром и атазанавиром, отсутствуют. Фосампренавир не оказывает существенного влияния на фармакокинетику саквинавира и ритонавира, не требуется изменения режима дозирования. Лопинавир не меняет фармакокинетику саквинавира, но снижает воздействие ритонавира, не влияя на его эффективность как препарата, усиливающего действие. Не выявлено взаимодействия с энфувиртидом. Саквинавир с ритонавиром могут повышать концентрацию бепридила, лидокаина, хинидина, амиодарона, флекаинида, пропаферона, трициклических антидепрессантов; рекомендуется следить за их концентрацией. Саквинавир, применяемый в сочетании с ритонавиром, может вызывать повышение концентрации циклоспорина, такролимуса или сиролимуса; необходимо следить за их концентрацией. Параллельное применение может также оказывать влияние на концентрацию варфарина; следует контролировать INR. Нефазодон повышает концентрацию саквинавира. Параллельное применение терфенадина, астемизола, цизаприда, пимозида может приводить к увеличению интервала QT. Рифампицин и рифабутин снижают концентрацию саквинавира в крови; параллельное применение рифампицина у пациентов, принимающих саквинавир и ритонавир, может приводить к тяжелому повреждению клеток печени; не применять параллельно. Карбамазепин, фенитоин и фенобарбитал, как индукторы CYP3A4, могут снижать концентрацию саквинавира, применяемого без ритонавира, в плазме. Отсутствуют данные, касающиеся их применения в сочетании с саквинавиром и ритонавиром. Учитывая риск возникновения миопатии, не рекомендуется применять параллельно с симвастатином или ловастатином; следует соблюдать осторожность при параллельном применении с аторвастатином; в случае необходимости терапии ингибиторами HMG-CoA следует применять правастатин или флювастатин. Саквинавир может повышать концентрацию в крови параллельно применяемого мидазолама или триазолама; учитывая риск удлинения или усиления седативного действия, а также угнетения функций дыхательного центра параллельное применение этих препаратов противопоказано. Саквинавир может также повышать концентрацию других производных бензодиазепина и антагонистов кальция (фелодипина, нифедипина, никардипина, дилтиазема, нимодипина, верапамила, амлодипина, нисолдипина, исрадипина). Дексаметазон может снижать концентрацию саквинавира. Нет необходимости в изменении режима дозирования при параллельном применении с ранитидином, кетоконазолом, эритромицином, кларитромицином. В случае применения итраконазола с саквинавиром следует контролировать токсичность саквинавира. Концентрация метадона при параллельном применении с саквинавиром и ритонавиром может снижаться, может возникнуть необходимость в увеличении дозы. Саквинавир с ритонавиром могут снижать концентрацию этинилоэстрадиола; следует рассмотреть возможность применения других контрацептивов. Во время терапии саквинавиром может возникнуть необходимость в снижении дозы силденафила, варденафила или тадафила и в мониторинге побочных эффектов. Хинупристин и дальфопристин могут повышать концентрацию саквинавира в плазме. Омепразол повышает AUC и cmax саквинавира. Во время параллельного применения омепразола с саквинавиром и ритонавиром следует контролировать токсичность саквинавира. Грейпфрутовый сок не вызывает клинически существенных изменений AUC саквинавира. Препараты, содержащие вытяжки чеснока или зверобоя, могут существенно снижать концентрацию саквинавира; не применять параллельно. Следует соблюдать осторожность во время применения препаратов, которые метаболизируются изоферментом CYP3A4 цитохрома P-450 (напр. фентанил, алфентанил, хинин, дизопирамид) или гликопротеином P (например, дигоксин), учитывая возможность увеличения их концентрации в плазме. Не рекомендуется применять в сочетании с индукторами CYP3A4.

Очень часто: диарея, тошнота, рвота, чувство чрезмерной усталости, вздутия, боли в животе, повышение активности ALT, AST, повышение концентрации холестерина и триглицеридов в крови, повышение концентрации липопротеинов низкой плотности в крови, уменьшение количества тромбоцитов. Часто: анемия, сверхчувствительность, сахарный диабет, анорексия, повышенный аппетит, снижение полового влечения, расстройства сна, парестезии, периферическая нейропатия, головокружения, дисгевзия, головные боли, одышка, рвота, вздутия, боль в животе, боль в верхней части живота, запоры, сухость во рту, диспепсия, отрыжка с обратным забросом содержимого желудка в пищевод, метеоризм, пересыхание губ, жидкий стул, приобретенная липодистрофия, облысение, ксероз, экзема, липоатрофия, зуд, сыпь, судороги мышц, слабость, усталость, избыточное отложение жировой ткани, плохое самочувствие, повышение активности амилазы в крови, повышение концентрации билирубина и креатинина в крови, снижение концентрации гемоглобина, уменьшение количества лимфоцитов и лейкоцитов в крови. После вывода на рынок появилась информация о следующих побочных эффектах, в случае развития которых нельзя исключать причинную связь с саквинавиром: сверхчувствительность, сахарный диабет или гипергликемия, иногда сопровождающаяся кетоацидозом, липодистрофия, в том числе уменьшение объема периферической жировой ткани и подкожного жира в области лица,, увеличение объема внутрибрюшной и окружающей внутренние органы жировой ткани, гипертрофия молочных желез и отложение жировой ткани на спине или на шее («горб буйвола»), метаболические нарушения, такие как гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, резистентность к инсулину, гипергликемия и чрезмерное количество лактата в крови, гепатит, сонливость, эпилептические припадки, повышенная кровоточивость, в том числе спонтанные кожные и суставные гематомы у больных гемофилией типа А и B, повышение активности CK, мышечные боли, воспаление мышц, а также, редко, рабдомиолиз, некроз костей, в основном, у пациентов с известными факторами риска, далеко зашедшей болезнью, вызванной ВИЧ и прошедших курс длительной комбинированной антиретровирусной терапии, нарушения функций почек. У ВИЧ- инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом в начале комбинированной антиретровирусной терапии (CART) может развиться воспалительная реакция на бессимптомные или остаточные условно-патогенные инфекции. Были отмечены два случая передозировки саквинавира в форме мягких капсул (в первом случае доза саквинавира в форме мягких капсул была неизвестна, во втором случае одноразовая доза препарата составляла 3,6-4 г). Ни в одном из этих случаев не были замечено развитие побочных эффектов.

Категория B. Оценка результатов исследований, проводимых на животных, не указывает на прямое или косвенное неблагоприятное влияние на развитие зародыша или плода, протекание беременности, а также природовое и послеродовое развитие. Клинический опыт с применением саквинавира у беременных женщин ограничен. Редко встречается информация о появлении врожденных пороков развития и других отклонений (не являющихся врожденными пороками развития) у детей женщин, которые во время беременности принимали саквинавир в сочетании с другими антиретровирусными лекарствами. Но существующих данных недостаточно для того, чтобы определить специфические угрозы для плода, связанные с приемом препарата, поэтому беременным женщинам саквинавир следует назначать только в случае крайней необходимости. Не проводились исследования, касающиеся проникновения саквинавира в грудное молоко; ВИЧ-инфицированные женщины не должны кормить грудью, учитывая возможность передачи вируса этим путем.

Перорально во время еды или в течение 2 часов после приема пищи. Взрослые и дети старше16 лет - 1000 мг 2 ×/сутки с ритонавиром (100 мг 2 ×/сутки) в сочетании с другими антиретровирусными препаратами. Во время применения в комбинации с другими ингибиторами протеазы или ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы может возникнуть необходимость в снижении дозы саквинавира. Нет необходимости в изменении дозы у пациентов с мягкой или умеренной почечной недостаточностью или мягкой печеночной недостаточностью.

Препарат может оказывать незначительное влияние на способность управления транспортными средствами и обслуживание механических устройств в движении.

Таблетки Инвираза (500 мг)

:Tags

Читать еще: Глюконат калия , Метриболон (метилтринолон) , Парацетамол , Пикрориза курроа , Рамелтеон (Розерем) ,