Стефания (Стефания четырехтычиночная)

Стефания четырехтычиночная (семейство Луносемянниковые) – это средство традиционной китайской медицины, которое также применяется в японской традиционной медицине (Кампо), носящее название ханфанцзи в китайской медицине. Традиционно используется против аутоиммунных заболеваний и ревматизма,¹⁾ а также в качестве жаропонижающего, диуретического, противовоспалительного, противодиабетического средства и в равной степени в терапии фиброза печени.²⁾ Что касается медицинского применения, стефания четырехтычиночная в некоторых случаях упоминается как «Фанчи» или «Фанцзи»; это понятие также распространяется на синомениум острый, коккулюс трехдольный и аристолохию фанчи, хотя коккулюс трехдольный и астролохия фанчи в дальнейшем классифицируются как «Му Фанчи» и «Гуан Фанчи».

• Также известна как: ханфанцзи, Фанчи, Хан Фан Чи
• Не путать с: Синомениумом острым, коккулюсом трехдольным и аристолохией фанчи (также упоминается как Фанчи)

На заметку:

• Тетрандрин (основное биологически активное вещество) может ингибировать CYP3A4 со средней силой действия
• Тетрандрин способен ингибировать P-гликопротеин, что лежит в основе его синергизма с берберином, но может нежелательно усиливать действие некоторых лекарственных средств
• Растение аристолохия фанчи также известно как Фан Чи, но представляет собой почечный токсин; при покупке стефании тройчатой необходимо убедиться, что первое растение не содержится в добавке по ошибке

Разновидность:

• Средства традиционной китайской медицины

Хорошо сочетается с:

• Астрагалом перепончатым (усиливает снижающие уровень глюкозы свойства фанхинолина)
• Берберином (повышает поглощение берберина из кишечника)

• Бис-бензилизохинолин алкалоид фанхинолин в количестве 43,50+/-0,024 мг/г корня, хотя сообщалось о более низких концентрациях в 3,14-8,08 мг/г, 0,40% или 0,97-2,37%³⁾
• Тетрандрин (другой бис-бензилизохинолин алкалоид) в количестве 82,31+/-0,003 мг/г корня хотя сообщалось о более низких концентрациях в 2,80-10,31 мг/г, 0,78% или 1,28-2,84%. Другие схожие структуры включают 2-N-метилтетрандрин и (+)-2-N-метилфанхинолин⁴⁾
• Кассамеридин и касситицин
• Коридион
• Нантенин и оксонантенин
• Аристолохиевая кислота I и II (потенциальные примеси из аристолохии фанчи)⁵⁾
• Облонгин (2,90+/-0,024 мг/г корня)
• Цикланолин (59,09+/-0,009 мг/г корня)
• Магнофлорин (140-580 мкг/г)
• 4,5-диоксоапорфин алкалоид (надземные части)⁶⁾
• Бифлавоны стефафлавон A-B (наземные части)⁷⁾
• β-ситостерин (надземные части)

Хотя это подвержено изменениям, некоторые отчеты свидетельствуют, что общее содержание алкалоидов в сухом корне стефании четырехтычиночной составляет приблизительно 2,3%, из которых тетрандрин и фанхинолин составляют 1% и 0,5% (общий вес) соответственно.⁸⁾ Основными биологически активными веществами являются два бис-бензилизохинолин алкалоида, фанхинолин и тетрандрин.

Лекарственный состав, известный как Бои-оги-то (Фан-цзи-хуан-ци-тан), - это средство медицины Кампо, содержащее данное растение наряду с астрагалом перепончатым, ризомом атрактилодеса ланцетного, лакрицей, имбирем и зизифус ююбой.⁹⁾ Данный состав рекомендуется для лечения артрита и отека, а также может обладать косвенным действием на уровень глюкозы и метаболизм липидов, связанный с ожирением.

Тетрандрин ингибирует эффлюксный переносчик P-гликопротеина, ингибирование обнаруживается в концентрации 1-2 микромоль в лабораторных условиях, при этом пероральный прием 10-20 мг/кг тетрандрина способен повышать биологическую усвояемость берберина (обычно выводится P-гликопротеином);¹⁰⁾ ингибирование P-гликопротеина также лежит в основе химиотерапевтической роли тетрандрина за счет преодоления устойчивости к лекарственным средствам. Представляет собой сравнительно сильный и биологически релевантный ингибитор P-гликопротеина. Тетрандрин обладает умеренным ингибирующим потенциалом в отношении активности CYP3A4 с ИК50 в 3,9 микромоль в лабораторных условиях. Тетрандрин не обладает значительным ингибирующим потенциалом ни в отношении CYP1A2 (ИК50 несущественно выше 100 микромоль), ни в отношении CYP2D6 (ИК50 составляет 58,3 микромоль). Ингибирование CYP3A4 не подтвердилось в естественных условиях, но тетрандрин обладает достаточной силой действия, чтобы представлять интерес.

Тетрандрин представляет собой неселективный блокатор кальциевых каналов, оказывающий действие на L-образные, N-образные и T-образные каналы; близок по структуре и действию другим блокаторам кальциевых каналов, таким как бербамин (барбарис сулье) и гернандезин (василисник гландулосиссиум). Связывается с участком узнавания бензотиазепина или дильтиазема.¹¹⁾ Некоторые источники свидетельствуют, что тетрандрин может ингибировать выведение кальция из внутриклеточных пулов (антагонисты кальциевых каналов ингибируют выведение из внеклеточных полостей во внутриклеточные).¹²⁾

Тетрандрин напрямую взаимодействует с α1-адренергическими рецепторами посредством конкурирования с празозином и фенилэфрином в связывании со значением Ki в 690+/-120 наномоль и значениями ИК50 в 252,8 микромоль (в ингибировании вызванного адреналином всасывания кальция), 11,6 микромоль (ингибирование спонтанных базовых сокращений) и 7,4 микромоль (пополнение кальциевых запасов, чувствительных к норадреналину).¹³⁾ Тетрандрин способен замещать лиганды α1-адренергических рецепторов в активном центре празозина, при этом умеренно либо слабо ингибирует всасывание кальция этим рецептором.

Водный экстракт стефании четырехтычиночной способен ингибировать вызванные NMDA токи до 38,65+/-7,50%, в чем менее эффективен, чем шлемник байкальский (83,45+/-4,34%) и шалфей многокорневищный (52,97+/-1,78%); так как эти растения содержат магний и исследование было проведено в лабораторных условиях, это может не распространяться на пероральный прием растения.¹⁴⁾ Необходимо больше исследований, чтобы подтвердить, имеет ли место фактическое взаимодействие с глутаминергической нейропередачей.

25-50 микромоль тетрандрина ослабляют вызванную липополисахаридами микроглиальную активацию, достигая ингибирования приблизительно в 35% при 50 микромоль (определено образованием супероксида и окиси азота), что берет начало в ингибировании NF-kB.

Что касается инсультов, клетки вокруг зоны инфаркта ведут к стрессу эндоплазматического ретикулума, что вызывает в них апоптоз (клеточную смерть).¹⁵⁾ Введение 30 мг/кг тетрандрина (немедленно и через 2 часа после ишемии) незначительно ослабляет когнитивное нарушение от инсульта наряду со снижением масштаба инфаркта и отека мозга. Хотя механизм действия не установлен, вызванные ишемией изменения трех белков (GRP78, DJ-1 и HYOU1) были значительно ослаблены, что, по предположению авторов, отражает снижение стресса эндоплазматического ретикулума.

Основной механизм действия тетрандрина, неспецифическое блокирование кальциевых каналов, распространяется на сердечную ткань, где он оказывает антиаритмическое действие, при этом продемонстрировал антиаритмическое действие у кроликов в ответ на цезий, а также на ишемию и реперфузию.¹⁶⁾ Тетрандрин обратимо блокирует натриевые (Na+) каналы в миокарде в диапазоне 60-120 микромоль до 28,1-87,5% и с ИК50 в 74,4-76,9 микромоль. Может оказывать антиаритмическое действие в сердечной ткани путем ингибирования ионных каналов.

При инкубации с клетками HepG2, тетрандрин не смог повысить поглощение глюкозы в лабораторных условиях и не взаимодействует с инсулиновыми рецепторами (выраженность) и АМФ-зависимой киназой.

У мышей с вызванным стрептозотоцином диабетом, водный экстракт стефании четырехтычиночной снижает уровень глюкозы в крови в дозозависимой манере в диапазоне 0,48—16 г/кг, что связано с фанхинолином, так как тетрандрин был неэффективен. Снижение уровня глюкозы в крови достигало 52,7+/-6,7% за счет 3 мг/кг фанхинолина и было связано с повышенным высвобождением инсулина, при этом данное повышение секреции инсулина было усилено каликозином и формононектином из астрагала перепончатого (при этом комбинация 300 мкг/кг фанхинолина, обычно слишком низкой дозы, с 30-100 мкг/кг либо каликозина, либо формононектина становилась эффективной, несмотря на то, что последние два флавоноида не были эффективны сами по себе). Фанхинолин представляет собой эффективный стимулятор секреции инсулина (вызывает высвобождение инсулина) у диабетических крыс в достаточно низких пероральных дозах, при этом наблюдается синергизм с флавоноидами из астрагала перепончатого (традиционное соединение для контроля глюкозы).

Тетрандрин в пероральной дозе в 20 мг/кг ежедневно у крыс со спонтанно развивающимся диабетом (крысы линии BB) был способен снизить кумулятивную частоту с 75,5 до 10,9%, что связано с меньшим воспалением поджелудочной железы, при этом FK506 (иммуносупрессорный агент, который также снижает риск спонтанного возникновения диабета на аналогичной крысиной модели), принимаемый в течение пяти дней наряду с тетрандрином, проявляет синергизм, так как несвоевременный прием тетрандрина снижает появление диабета с 73,1 до 41,7%, в то время как сочетание с FK506 снижает его до 3,6%.¹⁷⁾

В остеокластах сигнальная молекула, вырабатываемая остеобластами и носящая название «активатор рецептора лиганда NF-kB» (RANKL) связывается с их рецептором (RANK), что обуславливает рост остеокластов¹⁸⁾ за счет снижения уровня белков, таких как митоген-активируемые протеинкиназы(ERK и JNK),¹⁹⁾ AP-1, а также NF-kB сам по себе. Важным медиатором может быть ядерный фактор активированных T-клеток c1 (NFATc1), который может вызывать действие, связанное с RANKL, но независимое от RANKL как такового (свидетельствует о том, что RANKL действует посредством NFATc1). Тетрандрин в количестве 300-1000 наномоль способен ингибировать вызванную RANKL активацию NFATc1; особенно важно, что в то время как он обладает минимальным подавляющим действием изначально, автоамплификация NFATc1 была снижена наполовину.²⁰⁾ Хотя точный механизм не известен, тетрандрин дисрегулирует способность NFATc1 к автоамплификации, что в конечном итоге вызывает меньший остеокластогенез в долгосрочной перспективе. У мышей с ишиалгической нейроэктомией инъекции 600-2000 мкг/кг тетрандрина через день на протяжении четырех недель предотвратили потери костной минеральной плотности и губчатой кости до такой степени, что плотность губчатой кости в группе 600 мкг/кг (несмотря на нейроэктомию) была повышена по сравнению с контролем, который не был подвержен нейроэктомии. Инъекции очень низкой дозы тетрандрина оказывают в высокой степени защитной действие на костную массу до такой степени, что предотвращают потери у мышей, подвергнутых нейроэктомии.

Тетрандрин вызывает токсичность в макрофагах в лабораторных условиях (макрофаги J774) со значением ИК50 в 50 микромоль, которое в некоторой степени выше, чем в других механизмах действия.²¹⁾

Тетрандрин способен ингибировать повышение Mac-1 в концентрации в 0,1–10 микромоль, Mac-1 способствует соединению нейтрофилов и сам по себе стимулируется окислением²²⁾ и ионами кальция; тетрандрин подавляет активацию Mac-1 за счет снижения всасывания кальция, хотя обладает антиоксидантным действием,²³⁾ с чем это также в некоторой степени связано. Общее антиадгезионное действие жзависит от концентрации и может снижать вызванное N-формилметионином и ФМА соединение нейтрофилов приблизительно до 60% от исходного значения при 10 микромоль. При достаточно низких концентрациях тетрандрин способен предотвращать соединение нейтрофилов путем подавления всасывания кальция и продуктов окисления нейтрофилами.

Тетрандрин ослабляет зависимую от протеинкиназы С передачу сигнала в T-лимфоцитах и оказывает подавляющее действие в обеих кратковременных фазах активации T-клетки (всасывание кальция и секреция ИЛ-2) в концентрации 2-5 микромоль, а также на поздних фазах стимулирования (выработка антигена CD71). Предположительно, это не зависит от кальциевой передачи сигнала, поскольку CD40 не был подвержен влиянию (при этом CD40 взаимодействует с кальцием, но не с протеинкиназой C).

Традиционно стефания четырехтычиночная используется против аутоиммунных заболеваний, таких как ревматизм и волчанка. Двенадцатинедельный прием водного экстракта стефании тройчатой три раза в день (10 г всего ежедневно) у людей с диагностированным ревматоидным артритом был способен снижать уровень эластазы гранулоцитов человека (патогенный фактор в некоторых аутоиммунных заболеваниях²⁴⁾) в сыворотке до 56%; фактические симптомы ревматизма не подвергались измерениям.

Фанхинолин ингибирует репликацию ВИЧ1 по сравнению с многими штаммами (NL4-3, LAI, BaL, PM1; неактивен в TZM-b1) с ИК50 в диапазоне 0,8-1,7 микромоль. Он нацелен на поздние стадии цикла инфекции и препятствует протеолитическому процессингу gp160, gp160 представляет собой неактивный предшественник полипептида для обволакивания белков, которые способствуют репликации ВИЧ.²⁵⁾ По меньшей мере в лабораторных условиях, фанхинолин обладает сравнительной силой действия в подавлении репликации ВИЧ1.

Тетрандрин обладает антибактериальными свойствами против золотистого стафилококка с минимальной ингибирующей концентрацией (MIC) в 250 мкг/мл и с минимальной ингибирующей концентрацией в125 мкг/мл против штаммов 3102 и 3091 в особенности, при этом обладает аналогичной силой действия против метициллин-резистентных штаммов золотистого стафилококка (MRSA).²⁶⁾ Это означает, что тетрандрин может напрямую связываться с пептидогликаном, и в метициллин-резистентном золотистом стафилококке тетрандрин обладает синергичным антибактериальным действием с этидия бромидом, снижая минимальную ингибирующую концентрацию с 125-250 мкг/мл до 31,2-125 мкг/мл (снижение от 2 до 4 крат). В других исследованиях против штамма кандиды белой тетрандрин оказывал синергичное антибактериальное действие, когда использовался совместно с кетоконазолом. Сам по себе обладает в некоторой степени антибактериальными свойствами (хотя не слишком сильными), при этом в некоторой мере синергичен с другими антибактериальными лекарственными средствами.

Тетрандрин обладает способностью захватывать радикалы супероксида в лабораторных условиях в зависимой от концентрации манере до 30 микромоль.²⁷⁾

В выделенных первичных мезангиальных клетках крыс (клетки почки), стимулированных ИЛ-1β (для вызова гломерулонефрита в лабораторных условиях), выделенный тетрандрин был способен ингибировать активацию ERK/NF-kB, а также последующую секрецию MMP9, который связан с и способствует почечной патологии. Тетрандрин был активен в концентрации в диапазоне 2-10 мкг/мл и был более эффективен (практически полное подавление) в отношении активности iNOS, ERK и IKK, но менее эффективен в подавлении IkBα. Ослабляет воспалительное действие в выделенных клетках почек, что происходит при достаточно низких концентрациях и может распространяться на пероральный прием растения.

У крыс, подвергнутых лигированию желчного протока, тетрандрин (1-5 мг/кг) продемонстрировал противофиброзное действие, связанное с меньшей выраженностью генов (TGF-β, α-SMA, коллаген 1α2 и ангиогенез продуктов генов), что объясняется ингибированием NF-kB.²⁸⁾ Стефания четырехтычиночная (200 мг/кг водного экстракта) сама по себе обладает противофиброзным потенциалом, что определено гистологий (зона фиброза) и активацией звездчатой клетки, что снова объясняется ингибированием NF-kB. При сравнении с другими агентами 5 мг/кг тетрандрина равно эффективны в снижении аккумуляции коллагена, как 50 мг/кг силимарина (из расторопши)[62], при этом 200 мг/кг водного экстракта стефании четырехтычиночной пять раз в неделю на протяжении пяти недель были так же эффективны, как 300 мг/кг шалфея многокорневищного (водный экстракт) в снижении уровня ферментов печени, но более эффективны в уменьшении фиброза в результате CCl4; сочетание стефании четырехтычиночной и шалфея многокорневищного не было аддитивным в эффективности. Стефания четырехтычиночная обладает противофиброзным потенциалом, который сопоставим или превышает по силе действие другие противофиброзные средства.

В выделенном пещеристом теле кролика тетрандрин обнаружил зависимое от концентрации (между 100 наномоль и 100 микромоль) повышение концентрации цАМФ и был способен повышать вызванную PGE1 аккумуляцию цАМФ. Авторы предполагают, что это может отражать ингибирование фермента PDE, но это не подтверждено. По предварительным данным, тетрандрин ингибирует всасывание кальция в пенильную ткань, что происходит наряду с повышением концентрации цАМФ.²⁹⁾ Тетрандрин не оказывает по существу влияния на концентрацию цГМФ в пещеристом теле кролика и не усиливает вызванное SNP повышение цГМФ. Тетрандрин вызывает релаксацию в предварительно сжатом пещеристом теле пенильной ткани, что, возможно, связано с вышеупомянутым повышением уровня цАМФ.³⁰⁾ Может обладать проэректильными свойствами, связанными с повышением концентрации цАМФ, хотя концентрация, обеспечивающая максимальное действие, сравнительно высокая, оказывает полезное действие (при этом минимальная активная концентрация допустима); на сегодняшний день не существует ни одного исследования, изучавшего пероральный прием растения.

Астрагал перепончатый обладает синергичным действием со стефанией четырехтычиночной в снижении уровня глюкозы в крови, так как неактивные уровни астрагала (3-100 мг/г) и выделенный фанхинолин (0,3 мг/кг) активны при совместном приеме у диабетических мышей до такой степени, что 0,3 мг/кг фанхинолина совместно с 30 мг/кг астрагала были так же эффективны, как 1 мг/кг фанхинолина. Это связано с флавоноидами из астрагала, известными как формононетин and каликозин, так как пероральный прием выделенных флавоноидов в количестве 0,03-0,1 мг/кг усиливает действие 0,3 мг/кг фанхинолина. Астрагал может быть синергичен со стефанией четырехтычиночной в отношении снижения уровня глюкозы в крови, что предположительно происходит за счет содействия секреции инсулина из поджелудочной железы. Эффективные пероральные дозы выделенных биологически активных веществ достаточно низкие, что говорит о значительной степени перспективности

Берберин представляет собой противодиабетический алкалоид, который действует за счет активации белка, известного как АМФ-зависимая киназа. Он выделяется из организма в кишечник с помощью переносчиков P-гликопротеина (снижает биологическую усвояемость), при этом ингибирование P-гликопротеина тетрандрином повышает биологическую усвояемость берберина в лабораторных условиях³¹⁾ и в естественных условиях. Всасывание в кишечнике берберина (Caco-2) в значительной степени отменяется в лабораторных условиях 1 микромоль тетрандрина, в то время как оно всего лишь несущественно ослабляется в клетках печени (HL-7702) и не поддается влиянию в мышечных клетках (C2C12), которые не выражают P-гликопротеин. Более того, повышение P-гликопротеина, которое демонстрирует берберин, эффективно преодолевается тетрандрином. Тетрандрин ингибирует переносчик, который способствует всасыванию берберина в кишечнике, и посредством ингибирования данного переносчика повышает абсорбцию берберина. Тетрандрин может защищать берберин от повышения (креатин в большей степени) уровня этих переносчиков. Что касается фармакокинетических данных, 10-20 мг/кг тетрандрина наряду с 100 мг/кг берберина у крыс способны повышать Cmax берберина в плазме в дозозависимой манере до 36-62% (достигая 15,4 нг/мл и 18,3 нг/мл с 11,3 нг/мл у контроля), при этом общая средняя концентрация в моче аналогично повышается до 33-61%. Трехнедельное лечение показало, что снижение уровня глюкозы в крови, наблюдаемое у диабетических крыс за счет 100 мг/кг берберина (20,6%), было значительно усилено одновременным приемом 10 мг/кг тетрандрина (55,2%), что превышает даже двойную дозу берберина в 200 мг/кг (39,5%). Тетрандрин способен усиливать снижение уровня глюкозы и противодиабетические свойства берберина до такой степени, что добавление 1/10 дозы тетрандрина к берберину более эффективно, чем двойная доза берберина

Существует ряд клинических случаев (конечная стадия почечной недостаточности), причина которых заключалась в потере веса в результате употребления добавки, включающей стефанию четырехтычиночную, которая была разбавлена другим растением, носящим название Фан Чи, аристолохией фанчи (или кирказон);³²⁾ последнее растение содержит высокий уровень нефротоксина аристолохиевой кислоты.³³⁾ Растение Аристолохия фанчи является одним из четырех растений, наряду со стефанией четырехтычиночной упоминаемых как «Фан Чи». Она содержит сравнительно мощный токсин и, таким образом, добавки, содержащие аристолохию фанчи, а не стефанию четырехтычиночную, могут вызвать значительное повреждение почек.

:Tags

Читать еще: MDMA , Бромазепам , ВИЧ / СПИД , Хигенамин , Хлорогеновая кислота ,