Такрин

Такрин представляет собой централизованно действующее антихолинэстеразное средство и прямой холинергический агонист (парасимпатомиметический). Он был первым централизованно действующим ингибитором холинэстеразы, утвержденным для лечения болезни Альцгеймера, и продавался под торговым названием Когнекс. Такрин был впервые синтезирован Адриеном Альбертом в университете Сиднея. Он также действует как ингибитор гистамин N-метилтрансферазы.¹⁾

Такрин был прототипным ингибитором холинэстеразы для лечения болезни Альцгеймера. Уильям К. Саммерс получил патент на его использование (США Патент No. 4,816,456).²⁾ Исследования обнаружили, что он может обладать незначительным полезным действием на когнитивные функции и другие клинические показатели, хотя данные исследования были ограничены и клиническая значимость данного открытия не ясна. Такрин был снят с производства в США в 2013 г. в связи с проблемами относительно безопасности.³⁾

Поведенческие нарушения наблюдаются у 90% пациентов с деменцией типа болезни Альцгеймера в какой-то момент болезни. 4) Имеются данные о том, что ингибиторы холинэстеразы могут помочь контролировать связанные с деменцией поведенческие нарушения. 5) Имеется информация о пациенте с поведенческими расстройствами, связанными с тяжелой деменцией типа Альцгеймера, который прдемонстрировал значительное улучшение поведенческих нарушений при приеме такрина. Г-жа А., овдовевшая женщина, прошла психиатрическую проверку почти 5 лет назад (когда ей было 75 лет) по просьбе своего врача первичной помощи по поводу поведенческих расстройств, включающих серьезную агрессию, связанную с деменцией типа Альцгеймера (DSM- IV критерии), диагноз, который был сделан, когда женщина попала в квалифицированную клинику 5 лет назад. Информатор был братом г-жи А., поскольку она не могла сидеть на месте во время интервью. Информация также была получена от медсестер того учреждения, где она проживала в течение предыдущих 5 лет. Во время оценки, брат г-жи А. сообщил, что за последние 5 лет у нее произошло постепенное снижение памяти. Она не могла узнавать его и путала его с другими людьми. Медсестры сообщали о значительных трудностях во время ухода за больной, особенно о проблемах агрессии и сна в ночное время. Женщина плохо ела, была очень раздражительна, хватала сотрудников и посетителей и ее невозможно было успокоить. У г-жи А. не было предшествующей истории психиатрической госпитализации или лечения. Во время ее пребывания в специализированной лечебнице, ей давали пароксетин и галоперидол без какого-либо эффекта. История болезни пациентки включала язвенную болезнь и карциному левой груди, из-за чего она перенесла мастэктомию левой груди. Во время испытания психического состояния, г-жа А. была одета надлежащим образом и ухожена, выглядела на свой возраст и имела повышенную психомоторную активность. Ее речь была обедненной, состояла из коротких предложений, которые не имели никакой связи. Ее настроение было раздражительным, а ее аффект был ограничен. Ее мыслительный процесс был дезорганизован с ослаблением ассоциаций. Она не могла вспомнить имя президента Соединенных Штатов, и ее немедленная и 5-минутная память были заметно ослаблены. Вегетативных симптомов депрессии не было. Ее суждение и понимание были плохими. Лабораторные исследования не выявили значимых результатов. В марте 1996 года г-же А. был назначен такрин в дозе 40 мг ежедневно, и эта доза была увеличена до 40 мг 4 раза в день в течение более 4 недель, в то время как контролировалась ее функция печени. Отмечалось отсутствие побочных эффектов в отношении такрина. Аппетит начал постепенно улучшаться, и она могла контролировать свое волнение. Для улучшения сна вечером она принимала тразодон в дозе 50 мг. После приема такрина в течение примерно 2 лет, сотрудники указали, что женщина была в состоянии полноценно питаться и не нуждалась в помощи во время еды. Ее речь стала более спонтанной, и ее раздражительность заметно уменьшилась. Она хорошо ориентировалась в учреждении, в котором находилась, и уже не была такой агрессивной, как прежде. Она слушалась персонал, а также хорошо спала по ночам. Она продолжала получать 40 мг такрина 4 раза в день. Не сообщалось о каких-либо побочных эффектах, и ее функциональные тесты на печень были в пределах нормы. Консультант аптеки в учреждении предложил прекратить использовать такрин из-за фактора стоимости; Однако, медсестринский персонал и помощники были решительно против этого. Лечащий психиатр предложил продолжить принимать такрин, и врач первичной медико-санитарной помощи согласился продолжить лечение такрином. Ингибиторы ацетилхолинэстеразы были введены в качестве агентов, повышающих познавательную способность, при лечении деменции легкой и средней степени тяжести. Такриновый гидрохлорид, 6) – первый ингибитор ацетилхолинэстеразы, одобренный Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA), был связан с токсичностью печени. После такрина был одобрен гидрохлорид донепезила 7) для лечения деменции Альцгеймера; донепезил относительно безопасен. Для этой цели, Ривастигмин является самым последним препаратом, одобренным FDA. Эти вещества блокируют ацетилхолинэстеразу и усиливают активность ацетилтрансферазы холина, которая снижается у пациентов с болезнью Альцгеймера. Было обнаружено, что такрин эффективен для лечения связанных со слабоумием поведенческих нарушений. Сегодня донепезил или ривастигмин можно рассматривать как альтернативное лечение таких пациентов. Метаанализ 8) всех рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследований такрина показал благоприятное влияние на поведенческие расстройства у пациентов с деменцией.

Очень частые (встречаемость >10%) побочные действия:⁴⁾

• Повышенная ФПП
• Тошнота
• Рвота
• Диарея
• Головная боль
• Головокружение

Частые (встречаемость 1-10%) побочные действия:⁵⁾

• Несварение желудка
• Отрыжка
• Боль в животе
• Миальгия — мышечная боль
• Спутанность сознания
• Атаксия — нарушение координации движений.
• Бессонница
• Ринит
• Сыпь
• Утомляемость
• Потеря веса
• Запор
• Сонливость
• Тремор
• Тревожность
• Недержание мочи
• Галлюцинации
• Возбуждение
• Конъюнктивит (связь с лечением такрином не была окончательно подтверждена)
• Диафорез — обильное потоотделение.

Нечастые/редкие (встречаемость <1%) побочные действия:

• Гепатотоксичность (представляет собой токсическое действие на печень)
• Ототоксичность (повреждение слуха/уха; связь с лечением такрином не была окончательно подтверждена)
• Пароксизмы
• Агранулоцитоз (связь между лечением и данным побочным действием не была подтверждена) — потенциально фатальное падение уровня белых кровяных тел, иммунных/защитных клеток организма.
• Изменение вкусовосприятия

Побочные действия с неизвестной встречаемостью:

• Инфекции мочевыводящих путей
• Делириум
• Другие воздействия на зрение, такие как глаукома, катаракты и т.д. (также не была окончательно подтверждена связь с лечением такрином)
• Депрессия
• Суицидальные мысли и поведение
• Гипотензия
• Брадикардия

Как сообщалось выше, передозировка такрином может давать тяжелые побочные действия, такие как тошнота, рвота, слюноотделение, обильное потоотделение, брадикардия, гипотензия, коллапс и судороги. Атропин представляет собой распространенное лечение при передозировке.

Основная форма метаболизма представлена печеночным посредством гидроксилирования бензилового углерода за счет CYP1A2. Это образует основной метаболит 1-гидрокси-такрин (вельнакрин), который также активен.

Систематическое (МСТПХ) название: 1,2,3,4-терагидроакридин-9-амин

Торговые названия: Когнекс

Категория тератогенности:

• Австралия: C
• США: C (Риск не исключен)

Юридический статус:

• Австралия: Только по рецепту (S4)
• Великобритания: Только по рецепту (POM)
• США: отпускается по рецепту

Способы приема: перорально, ректально

• Биологическая усвояемость: 2,4–36% (пероральная)
• Связывание с белками: 55%
• Метаболизм: печеночный (CYP1A2)
• Период полувыведения: 2–4 часа
• Выведение: почечное

• Формула: C13H14N2
• Молекулярная масса: 198,264 г/моль

• Температура плавления: 183 °C (361 °F)
• Точка кипения: 358 °C (676 °F)

:Tags

Читать еще: Азеластин (Аллергодил) , Вакцина против ветряной оспы , Икаридин , Нютесол (цинка глюконат) , Синефрин ,