Тауроурсодеоксихолевая кислота

Тауроурсодеоксихолевая кислота – это водорастворимая желчная кислота. Она обладает высокой эффективностью в лечении холестаза (отложение желчной кислоты в печени), так как водорастворимые желчные кислоты противодействуют токсичности регулярных желчных кислот. Также может защищать и восстанавливать печень, а также действовать в качестве защитника клеток; весьма перспективная молекула.

Тауроурсодеоксихолевая кислота, более широко известная как TUDCA, представляет собой соль желчной кислоты, содержащаяся в организме. Когда регулярные соли желчных кислот достигают кишечника, они могут быть метаболизированы бактериями в урсодеоксихолиевую кислоту, а затем связываются с молекулой таурина и становятся тауроурсодеоксихолевой кислотой. Тауроурсодеоксихолевая кислота – это водорастворимая соль желчной кислоты, которая, в отличие от регулярных солей желчных кислот, обладает водо- и жирорастворимыми окончаниями и оказывает очищающее действие на организм. Это действие рассматривается в качестве благоприятного относительно биологической роли соли желчной кислоты (эмульгирование жиров кишечнике, способствующее абсорбции), но, при накоплении желчных кислот в печени, может развиться клиническое состояние под названием холестаз, которое наблюдается, когда печень нездорова, и желчные кислоты могут наносить вред клеткам, разрушая мембраны и сигнализируя о смерти клетки. Тауроурсодеоксихолевая кислота и другие водорастворимые соли желчных кислот наподобие урсодеоксихолиевой кислоты противодействуют этой токсичности и, таким образом, косвенно защищают клетки от смерти. Кроме того, тауроурсодеоксихолевая кислота способна снижать стресс, оказываемый на эндоплазматический ретикулум клеток (органелла клеток, которая служит в качестве пути из ядра в цитоплазму, а также содействует свертыванию белков). Снижая стресс эндоплазматического ретикулума, тауроурсодеоксихолевая кислота вовлечена в широкий диапазон полезных метаболических эффектов, таких как снижение инсулиновой резистентности и риска развития сахарного диабета, а также является средством неврологической защиты. Тем не менее, ничего не известно касательно применения тауроурсодеоксихолевой кислоты, не связанного с печенью, в то время как ее использование в лечении уже поврежденной печени достаточно надежно, так как тауроурсодеоксихолевая кислота используется в клинических условиях (больницах) для лечения холестаза.

• Другие названия: TUDCA
• Не путать с: таурином (частица урсодеоксихолевой кислоты)

Тауроурсодеоксихолевая кислота является водорастворимой.

Тауроурсодеоксихолевая кислота: инструкция по применению

10-13 мг тауроурсодеоксихолевой кислоты ежедневно могут повысить скорость регенерации печени у больных, при этом активная перорально доза может быть даже ниже. Что касается повышения эффективности состава соли желчной кислоты, доза около 15-20 мг/кг массы тела тауроурсодеоксихолевой кислоты была наиболее действенной, согласно одному из исследований. Полезное действие на мышцы и инсулиновую чувствительность печени наблюдалось при приеме 1750 мг тауроурсодеоксихолевой кислоты ежедневно, что является максимальной дозой, применявшейся для лечения жировой дегенерации печени.

Тауроурсодеоксихолевая кислота (Тауро- Урсо- Деокси- Холевая), широко известная как TUDCA, представляет собой производное соединение вторичной соли желчной кислоты, выделяемой из печени. При достижении солями желчных кислот, образованных печенью, кишечника, они могут быть преобразованы кишечными бактериями в урсодеоксихолевую кислоту, при этом тауроурсодеоксихолевая кислота формируется, когда молекула таурина присоединяется к структуре. Обе из связанных с тауроурсодеоксихолевой кислотой молекул известны как гидратирующиеся желчные кислоты.¹⁾ Это широко распространенные составляющие желчных кислот, которые в больших количествах представлены в желчных кислотах медведей, откуда их традиционно экстрагируют.

После перорального приема, тауроурсодеоксихолевая кислота более эффективна в повышении желчной концентрации урсодеоксихолевой кислоты (а также в понижающем действии, таком как снижение уровня ферментов печени), чем урсодеоксихолевая кислота сама по себе; предположительно, это связано с повышенной биологической усвояемостью тауриновой группы.²⁾ Процесс сопряжения урсодеоксихолевой кислоты с таурином представляет собой ограничивающий скорость этап, и это ограничение скорости устраняется при приеме тауроурсодеоксихолевой кислоты.

Перорально принимаемая тауроурсодеоксихолевая кислота в дозе 750 мг ежедневно может значительно изменять содержание урсодеоксихолевой кислоты в сывороточных, каловых и мочевых желчных показателях спустя два месяца приема; это свидетельствует о систематическом распределении. Только небольшое количество урсодеоксихолевой кислоты в сыворотке остается несвязанной, а большая часть соединяется с таурином или глицином; пероральный прием 1500 мг в течение 6 месяцев приводит к содержанию в сыворотке несвязанной урсодеоксихолевой кислоты в количестве 0.6+/-0.3%. Перорально принятая тауроурсодеоксихолевая кислота способна достигать нейронных тканей у крыс.

Эндоплазматический ретикулум – органелла клеток, которая тянется из ядер и образует объединенную сеть путей в клетках. Эндоплазматический ретикулум играет роль в свертывании белковых структур, при этом окислительный стресс может привести к неправильному свертыванию или несвертыванию белков, реакция, носящая название «реакция несвернутых белков»; это адаптивная реакция самозащиты клеток, которая может либо обратить стресс-фактор, либо (если она не смогла это сделать) сигнализировать о смерти клеток.³⁾ Тауроурсодеоксихолевая кислота ослабляет стрессовое воздействие на эндоплазматический ретикулум и способна останавливать смерть клеток, вызванную адаптивной реакцией несвернутых белков, и сохранять функционирование клеток.⁴⁾

Путем снижения реакции несвернутых белков, тауроурсодеоксихолевая кислота способна уменьшать повреждение органов от острой кислородной недостаточности, такое как острое повреждение почек, хирургическое вмешательство в работу печени и инсульт. Тауроурсодеоксихолевая кислота также может ингибировать неоваскуляризацию у диабетических крыс, что происходит за счет механизмов, аналогичных вышеприведенным.⁵⁾

Стресс эндоплазматического ретикулума представляет собой важный регулятор воспаления и повреждения клеток печени (гепатоцитов) и частично – инсулиновой передачи сигнала.⁶⁾ Тауроурсодеоксихолевая кислота может играть терапевтическую и реабилитационную роль в качестве супрессора несвертываемости белков и стресса эндоплазматического ретикулума.

Тауроурсодеоксихолевая кислота способна повышать скорость заживления в стеатозной и нестеатозной печени за счет снижения стресса эндоплазматического ретикулума после ишемии/реперфузии. В этом исследовании, тауроурсодеоксихолевая кислота привела к снижению смерти клеток посредством ослабления механизма, ускоряющего апоптоз клеток, а также за счет подавления действия IRE-1 и PKR-подобной киназы эстрогенного рецептора, двух путей, повышающих несвертываемость белков. Такой защитный эффект наблюдался в клетках печени, подверженных хранению в холодильное камере, а также в эпителиальных клетках желчевыводящих путей, поврежденных хроническим гепатитом. Последнее полезное действие было обусловлено протеинкиназой C-a и внутриклеточным Ca2+ и может зависеть от базового уровня пищевого метионина и холина.⁷⁾ После приема 10-13мг тауроурсодеоксихолевой кислоты ежедневно в течение 3 месяцев людьми с хроническим заболеванием печени, была повышена скорость роста гепатоцитов.⁸⁾ Кроме основной терапевтической цели использования (холестаз, следующий раздел), тауроурсодеоксихолевая кислота обладает способностью к модуляции клеток печени, способствуя регенерации и снижая смерть клеток. Не может применяться при здоровой печени (в связи с уже существующей высокой скоростью регенерации), но благоприятна для нездоровой печени.

Холестаз – это состояние, при котором выделение желчи из печени каким-либо образом нарушено. Урсодеоксихолевая и тауроурсодеоксихолевая кислоты на сегодняшний день являются одними из первоочередных средств для лечения различных симптомов холестаза. Накопление желчных кислот в печени в периоды затрудненной кишечной секреции (холестаз) может вызвать смерть клеток в гепатоцитах за счет подобного детергенту действия желчной кислоты, причем урсодеоксихолевая/тауроурсодеоксихолевая кислоты могут оказывать защитный эффект. Подобное детергенту действие связано с гидрофобностью желчной кислоты и жирорастворяющим действием, в то время как урсодеоксихолевая/тауроурсодеоксихолевая кислоты обладают высокой гидрофильностью и, что неожиданно, аналогичной токсичностью.⁹⁾ Защитный механизм может осуществляться посредством конкурентного антагонизма вредоносному воздействию солей желчных кислот на гепатоциты. Таким образом, с приемом тауроурсодеоксихолевой кислоты повышается относительное количество гидрофильных солей желчных кислот (урсодеоксихолевая, тауроурсодеоксихолевая кислоты) по сравнению с вредоносными солями, оказывая общее защитное действие. Повышение уровня урсодеоксихолевой кислоты, наблюдаемое при приеме, - это слабеющая дозозависимая реакция на 500 мг, 1000 мг и 1500 г, на повышающая желчное содержание тауроурсодеоксихолевой кислоты с 2.9% (у людей с первичным биллиарным циррозом) до 34.4+/-4.5%, 32.8+/-2.8% и 41.6+/-3% соответственно. Наиболее эффективная доза тауроурсодеоксихолевой кислоты для благоприятного разложения солей желчных кислот, основанная на графических данных анализов сыворотки и желчи, может равняться 15-20 мг/кг массы тела. Для кратковременного лечения осложнений, связанных с желчными кислотами и холестаза, тауроурсодеоксихолевая кислота является достаточно сильнодействующим и надежным средством. Применяется в клинических условиях для лечения холестаза.

Желчные камни (состоящие из холестерина) могут быть подвергнуты лечению в литолитической манере желчными кислотами,¹⁰⁾ растворяющими их до размера, при котором они могут быть выведены. Процесс растворения желчных камней, состоящих из холестерина, в некоторых случаях называется холелитолитическим («литолитический» - это более общее понятие, которое чаще используется по отношению к камням в почках). Холестериновые желчные камни составляют приблизительно 75% всех гепатических желчных камней (в странах Запада) и представляют собой единственную форму желчных камней, которые могут быть растворены желчными кислотами.¹¹⁾ Желчные камни могут становиться непрозрачными, что свидетельствует об их неспособности растворяться (и, таким образом, о невозможности литолитического лечения); непрозрачность связана с отложением кальция в холестериньном желчном камне, что делает его устойчивым к холелитолитическому воздействию желчных кислот. Непрозрачные желчные камни либо черные (около 20% от общего числа, состоят из фосфата и/или карбоната кальция с нерастворимым билирубиновым пигментом и холестерином), либо коричневые (около 5% от общего числа, состоят из билирубината кальция, пальмитата кальция, стеарата и холестерина).¹²⁾ Желчные камни могут образовываться в печени из холестерина, при этом прием желчных кислот может растворить камни до такого уровня, когда они могут быть выведены с мочой (это не безболезненно, однако не требует хирургического вмешательства); это растворение влияет не на все желчные камни, так как камни, содержащие кальций, устойчивы к желчным кислотам. Терапия состоит из еженощного приема дозы желчных кислот (урсодеоксихолевой или тауроурсодеоксихолевой) вкупе с низкохолестериновой диетой, что содействует выведению холестерина из организма.¹³⁾ Следует отметить, что пероральный прием желчных кислот не является первоочередным средством, и что обычно минимальное число людей с желчными камнями реагируют на урсодеоксихолевую или тауроурсодеоксихолевую кислоту (10% или меньше); стандартная практика свидетельствует о том, что такое лечение подходит людям, которым противопоказано хирургическое вмешательство, с мелкими (5 мм или меньшего диаметра) желчными камнями без содержания кальция, богатыми холестерином. Что касается скорости развития нарушения (образование непрозрачности в процессе лечения желчными кислотами), не существует значительных различий между тауроурсодеоксихолевой, урсодеоксихолевой или другими желчными кислотами, известными как хенодезоксихолевые кислоты.¹⁴⁾ Лечение желчных камней тауроурсодеоксихолевой кислотой применяется в клинических условиях, но не является первоочередным способом лечения и требует соответствия конкретным условиям (мелкие желчные камни, не содержащие кальций и состоящие в основном из холестерина). При сравнении тауроурсодеоксихолевой кислоты с другими желчными кислотами, значительных различий в эффективности выявлено не было.

Пероральный прием тауроурсодеоксихолевой кислоты у крыс обнаружил защитное действие против токсинов, вызывающих болезнь Хантингтона,¹⁵⁾ позднее на крысах было продемонстрировано нейропротективное действие на модели болезни Хантингтона без указанных токсинов; снижает нейронную смерть и облегчает симптомы. Данный защитный эффект может распространяться на допаминергические нейроны и болезнь Паркинсона,¹⁶⁾ но практических исследований перорального применения не существует.

Исследования in vitro свидетельствуют, что инкубация тауроурсодеоксихолевой кислоты с бета-амилоидным пигментом, нерастворимым белком, причастным к болезни Альцгеймера, способна предотвращать вызываемую бета-амилоидом смерть клеток у крыс в клетках нейронов и астроцитов, клетках нейробластомы, первичных кортикальных нейронах, а также в клетках PC12.¹⁷⁾ Митохондриальная проницаемость, связанная с токсичностью, вызванной бета-амилоидом, понижается при приеме тауроурсодеоксихолевой кислоты, ингибируются неблагоприятные изменения митохондрии в результате вызванной бета-амилоидом токсичности. Тем не менее, тауроурсодеоксихолевая кислота не имеет отношения к фактическому снижению уровня бета-амилоида. Это свидетельствует о защитном воздействии на клетки независимо от присутствия бета-амилоида.

Тауроурсодеоксихолевая кислота обладает защитным действием против инсульта и острого неврологического повреждения¹⁸⁾ В большинстве случаев, тауроурсодеоксихолевая кислота проявляет выраженное защитное действие на клетки, и это распространяется в равной степени на головной мозг. Перорально принятая тауроурсодеоксихолевая кислота способна достигать нервных тканей, но актуальность приема тауроурсодеоксихолевой кислоты человеком все еще не очевидна.

Тауроурсодеоксихолевая кислота продемонстрировала способность восстанавливать гомеостаз глюкозы в клеточных культурах, а также у диабетических мышей, а также повышать чувствительность к инсулину в печени, мышцах и жировой ткани. Стресс эндоплазматического ретикулума связан и с ожирением, и с диабетом, предположительно, через повышение стресса, вызванного адаптивной реакцией несвернутых белков, и ингибирование инсулиновой передачи данных посредством активации пути c-Jun-N-терминальной киназы за счет IRE-1.¹⁹⁾ Вызывает ли стресс эндоплазматического ретикулума болезнь в мышечной ткани сам по себе, не известно и может быть сомнительным. Исследование приема мышами тауроурсодеоксихолевой кислоты в дозе 0.5 мг/кг массы тела показывает, что значение имеют деиодиназные ферменты гормона щитовидной железы, в особенности D2. Прием этой дозы крысами продемонстрировал нормализацию толерантность к глюкозе, но этот эффект не наблюдался у мышей без фермента D2 или мРНК (мыши Dio2−/−).

Исследование in vitro взаимодействия тауроурсодеоксихолевой кислоты с бета-клетками обнаружило, что тауроурсодеоксихолевая кислота не смогла нормализовать инсулиновую резистентность, когда глюкоза была инкубирована с клетками при 6.5 ммоль/л, но восстановила функцию при более высоких уровнях гликемии (13 и 22 ммоль/л), не влияя на содержание инсулина в клетках.²⁰⁾ Гипергликемия вызывала понижение выработки мРНК препроинсулина (предшественника инсулина), и это понижение предотвращалось тауроурсодеоксихолевой кислотой. 13 ммоль/л – это клеточная концентрация гипергликемии, что физиологически значимо. Данное действие происходит на фоне снижения стресса эндоплазматического ретикулума.

Тауроурсодеоксихолевая кислота в дозе 1750 мг ежедневно у страдающих ожирением людей, не имеющих ни неалкогольной жировой болезни печени, ни диабета типа II, на протяжении 4 недель, была способна понижать инсулиновую резистентность в скелетных мышцах, что определяется повышенным фосфорилированием протеинкиназы B и IRS-1 в ответ на стандартную тестовую пищу. Никакого влияния на вызываемую инсулином активацию c-Jun-N-терминальной киназы в миоцитах не наблюдалось. По предварительным данным, тауроурсодеоксихолевая кислота способна защищать клетки от дисфункции, связанной с гипергликемией, и может уменьшать воздействие инсулиновой резистентности до ее появления (бета-клетки), а также действовать терапевтически с силой действия некоторых диабетических лекарственных препаратов (по отношению к печени и скелетным мышцам).

Циркулирующие желчные кислоты (обнаруженные не в печени, а в крови) связаны с энергопотреблением у людей. При этом коэффициенты корреляции составляют 0.648 для здоровых людей и 0.833 для людей с циррозом, хотя другое небольшое исследование (n=24) не обнаружило корреляции.²¹⁾ Тауроурсодеоксихолевая кислота продемонстрировала in vitro повышение содержания белка и уровня мРНК фермента деиодиназы D2 в клетках, экспрессирующих этот белок в нормальных условиях; данный белок преобразует сравнительно низкоактивный гормон щитовидной железы T4 в T3, при этом инкубация с тауроурсодеоксихолевой кислотой способна удвоить содержание белка фермента и повысить уровень T3 в концентрации 100-800 микромоль, достигая трехкратного повышения при максимальном уровне. Несмотря на замедленную реакцию на максимальную концентрацию и априорное доказательство, что деиодиназы были отрегулированы после транскрипции, авторы отмечают, что повышение в деиодиназе мРНК (Dio2) делает маловероятным то, что действие происходит благодаря стабилизации белка. При приеме мышами в дозе 0.5мг/кг массы тела тауроурсодеоксихолевая кислота была не способна повысить потерю жира на протяжении 7 дней, но вызвала изменения дыхательного коэффициента на 5% в сторону использования жирных кислот в качестве питательной среды. Уровень T3 и T4 в сыворотке остался неизменным, свидетельствуя о местном использовании T3 или о механизме, независимом от гормонов щитовидной железы. Другой отчет отмечает небольшое, но статистически значимое снижение массы тела у мышей спустя 15-30 дней, но не указывает использовавшуюся дозу тауроурсодеоксихолевой кислоты. Вероятно, что данное действие происходит посредством повышения активности рецептора D2, при этом оно было продемонстрировано при приеме 0.5% холевой кислоты с пищей, что вызвало аналогичный эффект, такой как повышение скорости обмена веществ наряду со снижением дыхательного коэффициента (свидетельствует о большем % энергии из жирных кислот).²²⁾ Данный механизм может быть важен для людей в связи с тем, что мышечные клетки содержат такой же рецептор D2, и холевая кислота повышает миоциты мРНК человека в этом рецепторе (TGR5), при этом аналогичная тенденция была выявлена при тестировании остальных желчных кислот.

Было выявлено, что связанное с ожирением подавление содержания адипонектина может быть связано со стрессом эндоплазматического ретикулума, при этом одно из исследований на крысах обнаружило, что тауроурсодеоксихолевая кислота при вызванном рационом ожирении способна повышать уровень циркуляции адипонектина за счет белка DsbA-L.

После приема 1750 мг тауроурсодеоксихолевой кислоты в течение 4 недель у людей, страдающих ожирением, но в остальном здоровых, не наблюдалось никакого влияния тела жир или вес тела. Была нормализована инсулиновая чувствительность в скелетных мышцах и печени, но не в жировой (телесный жир) ткани этих людей. Это отличается от предыдущих исследований на крысах и может быть связано с тем, что доза в исследованиях на крысах была выше. Предположительно обладает механизмом усиления действия гормонов щитовидной железы и повышения потери жира, но доза может быть слишком высокой, чтобы быть применимой на практике.

Алкоголь, или питьевой этанол, может наносить вред печени. Тауроурсодеоксихолевая кислота, а также не соединенная с таурином урсодеоксихолевая кислота, может ослаблять снижение биоэнергетики в клетках печени после инкубации с ацетальдегидом (метаболит алкоголя, который наносит повреждение), а также значительно снижать смерть клеток, вызванную этанолом, при концентрации тауроурсодеоксихолевой кислоты в 0.1 микромоль и урсодеоксихолевой кислоты в 0.01 микромоль.²³⁾ Концентрация обеих кислот в 0.5 микромоль оказывает одинаковый механистический защитный эффект, но незначительно слабее, при этом дозозависимый эффект не наблюдается при более высоких концентрациях (>0.1 микромоль), что ведет к смерти клеток. Тауроурсодеоксихолевая кислота служит сохранению функции мембраны, в то время как урсодеоксихолевая кислота более сильна в сохранении митохондриальной функции. Особенно важно, что данные полезные эффекты наблюдались при коинкубации или приеме обеих кислот одновременно. При приеме перед этанольным инсультом, они усилили повреждение клеток печени. Данное действие может происходить за счет изменений липидной мембраны клеток под воздействием тауроурсодеоксихолевой/урсодеоксихолевой кислот.²⁴⁾ Может ослаблять негативное воздействие алкоголя на печень, но должна приниматься после употребления алкоголя, так может нанести повреждение, если будет принята до.

Применение 500 мг тауроурсодеоксихолевой кислоты ежедневно в течение года (людьми после трансплантации печени) не связано с какими-либо побочными эффектами, при этом у здоровых людей дозы в 1750 мг хорошо переносились на протяжении до 4 недель. У людей с первичным биллиарным циррозом, прием 750 мг ежедневно в течение 2 месяцев не связан с какими-либо побочными эффектами, при этом эти же люди способны переносить 1500 мг ежедневно в течение 6 месяцев без побочных эффектов.

Исследования обнаружили, что инфузия тауроурсодеоксихолевой кислоты при скорости вливания в 4-32 микромоль/кг/мин не связана с какими-либо патологическими гистологическими нарушениями печени.

:Tags

Читать еще: Валацикловир , Викодин , Психоз , Цефпрозил , Элеутерококк (Элеутерококк колючий) ,