Тетрадецилтиоуксусная кислота

Формально являясь омега-3 жирной кислотой, тетрадецилтиоуксусная кислота представляет собой неметаболизируемую жирную кислоту, которая не может использоваться для получения энергии и может быть способна сжигать жиры с помощью механизмов, аналогичных конъюгированной линолевой кислоте. В настоящий момент исследования с участием человека отсутствуют, но тетрадецилтиоуксусная кислота, вероятно, обладает эффективностью для потери жира и укрепления здоровья.

Тетрадецилтиоуксусная кислота, иначе называемая TTA, известная как активатор рецептора-альфа, активируемого пролифератором пероксисом. Фактически представляет собой омега-3 жирную кислоту, но имеет серную группу в положении омега-3; за счет этого не может метаболизироваться для получения энергии и, таким образом, не имеет энергетической ценности для человека. Активация рецептора-альфа, активируемого пролифератором пероксисом, может рассматриваться в качестве защиты организма от избыточного количества жиров (аналогично активации рецептора-y, активируемого пролифератором пероксисом). Рецептор-альфа, активируемый пролифератором пероксисом, имеет тенденцию к выведению жиров из крови в мышечные клетки или клетки печени и способствует его сжиганию для получения энергии в данных областях (в то время как рецептор-y создает новые липоциты для накопления в них жиров, что минимизирует их потенциальную токсичность). Выведение жиров из крови вызывает снижение уровня липопротеинов и уменьшение холестерина ЛПНП, а сжигание жиров приводит либо к расщеплению жира, либо к снижению набора жира. TTA может также снижать артериальное давление и обладать антиоксидантным эффектом с помощью четырех механизмов, что делает ее кардиозащитным агентом. Широко используется с препаратом для подавления аппетита олеоилэтаноламидом в виде комбинации для сжигания жиров. Другие названия: TTA.

Относится к:

• Сжигателям жира

Совместима с:

• олеоилэтаноламидом

В настоящее время существует недостаточно подтверждающих данных для человека, но возможная стандартная доза составляет 1 г TTA ежедневно, поделенная на два приема, принимается во время еды.

Тетрадецилтиоуксусная кислота (TTA) представляет собой непищевую жирную кислоту, которая принадлежит к классу омега-3, но также рассматривается как тио- жирная кислота, поскольку имеет серную группу в цепочке жирной кислоты. Не обладает способностью β-окисления и за счет этого не поставляет энергию в организм.

В изолированных клетках печени человека TTA в концентрации 10-30 µМ способна активировать рецепторы α и δ, активируемые пролифератором пероксисом, преимущественно активируются рецепторы α¹⁾, тогда как рецепторы-γ не испытывают значительного влияния при концентрации ниже 75 µМ (даже при этом обладает только 60% эффекта референтного препарата росиглитазона). Активация рецепторов-δ, активируемых пролифератором пероксисом, также отмечалась в мышечных трубочках посредством усиления окисления жирной кислоты с эффективностью, аналогичной стандарту исследования GW501516, увеличивая количество нижележащих мишеней CPT-1 (почти в 2 раза) и CD36/FAT (почти в 3 раза) по сравнению с контрольным значением; активация рецепторов-δ также считается мишенью метаболизма жиров в клетках печени, поскольку удаления рецепторов-α недостаточно для подавления эффективности TTA, тогда как увеличение содержания протеинов рецепторов-δ увеличивает in vitro эффективность TTA в клетках печени. Благодаря пероральному приему TTA человеком, либо значительно²⁾, либо незначительно снижая общий уровень липидов в крови (считается отражением исходных концентраций липидов), предполагается, что вышеописанные механизмы релевантны пищевой добавке с содержанием TTA. Тетрадецилтиоуксусная кислота (TTA), вероятно, является лигандом и активатором рецепторов, активируемых пролифератором пероксисом, особенно подгрупп альфа и дельта. Считается, что при активации эти рецепторы положительно опосредуют окисление жирных кислот в клетках печени и мышечных клетках.

Было отмечено, что тетрадецилтиоуксусная кислота (TTA) снижает выделение липопротеинов, богатых триглицеридами,из клеточной линии кишечника Caco-2 при инкубации вместе с жирными кислотами. В отличие от клеток печени, где снижение выделения триглицеридов обусловлено усилением окисления жирных кислот³⁾, эти два явления, вероятно, не зависят друг от друга в клетках Caco-2. Сама TTA всасывается в клетках Caco-2⁴⁾ и, несмотря на сниженную секрецию липопротеинов, богатых триглицеридами, с TTA по сравнению с олеиновой кислотой они имеют сравнимую скорость инкорпорации; это, вероятно, не представляет собой значительную аккумуляцию липопротеинов, богатых TTA, внутри клеток, считается, это происходит из-за того, что TTA быстрее формирует комплексы с фосфолипидами. Известно, что TTA значительно всасывается из кишечника, поскольку обнаруживается в сыворотке крови после приема, хотя точная биодоступность неизвестна.

После перорального приема тетрадецилтиоуксусная кислота (TTA), вероятно, имеет латентный период примерно 90 минут, когда в крови выявляется минимальное количество TTA или вообще не выявляется с последующим быстрым выявлением в крови. После этого TTA выявляется в крови при средних пиковых значениях (расчетные значения Cмакс) 2,9 мг/л (200 мг), 11,5 мг/л (600 мг) и 11 мг/л (1000 мг) при переменных средних значениях Tмакс 2,5-4,5 часа после перорального введения; все значения имели высокий диапазон индивидуальной вариабельности. TTA может выявляться в крови после приема однократной дозы, но имеет, вероятно, латентный период перед всасыванием и достаточно вариабельные пиковые концентрации и время достижения пиковой концентрации для разных объектов исследования. Хроническая нагрузка в течение семи дней в трех дозировках (200, 600 и 1000 мг) продемонстрировала увеличение уровня TTA в сыворотке крови при использовании последовательных доз, что предполагает эффект нагрузки за счет неполного выведения лекарственного препарата в течение 24 часов. Дозозависимое взаимодействие более выражено через неделю, когда дозировки достигают концентраций в плазме крови 4, 9 и 14 мг/л при 200, 600 и 1000 мг соответственно. При оценке общих липидов в крови TTA увеличивает уровень липидов в крови от не выявляемого значения до 0,44 ± 0,03% после приема в течение месяца пищевой добавки в дозировке 1000 мг, при этом основной метаболит TTA 1n-8 составляет 0,14 ± 0,03% от общего уровня липидов в крови. Длительный прием аналогичен однократному приему, хотя более очевидным является дозозависимый эффект. Максимальная концентрация при однократном приеме 1000 мг не увеличивается в дальнейшем при длительном приеме.

TTA имеет объем распределения в диапазоне от 52,3 до 84,3 л на основании пероральной дозы и индивидуальных отличий организма, которые предполагают связывание с липидной составляющей крови.

В сыворотке крови при длительном приеме 600 или 1000 мг было обнаружено производное TTA дельта-9-десатураза (TTA 1n-8), предполагая, что она метаболизируется с помощью этого энзима в организме человека. Являясь серосодержащей жирной кислотой, TTA не может метаболизироваться посредством процесса β-окисления для использования в качестве источника энергии⁵⁾.

Через одну неделю приема тетрадецилтиоуксусная кислота (TTA) в диапазоне 200-1000 мг все еще обнаруживалась в организме на 14-й день (через неделю после отмены), но не выявлялась через один месяц после начала исследования (через три недели после отмены). Примерно 80% циркулирующей в крови TTA выводится через 1 неделю после отмены, возвращаясь к исходному значению через 3 недели после отмены. Рассчитанная скорость клиренса составила 4,1-5,6 л в час при пероральной дозировке 200, 600 и 1000 мг. Рассчитанный период полувыведения TTA после перорального приема у человека составил от 8,9 до 14 часов. TTA, вероятно, медленно метаболизируется и имеет период полувыведения около 12 часов, указывая, что однократная пероральная доза влияет на организм в течение 24 часов. TTA может выявляться в крови через неделю после отмены пищевой добавки, но не выявляется через три недели.

Известно, что тетрадецилтиоуксусная кислота (TTA) ослабляет стимуляцию выделения липопротеинов, богатых триглицеридами, из других жирных кислот, таких как олеиновая кислота, при совместной инкубации in vitro в клетках кишечника и печени, что предполагает возможное ингибирующее действие на высвобождение циркулирующих жирных кислот из этих двух органов, что может способствовать гиполипидемическому эффекту, наблюдаемому при приеме TTA. Существует вероятное ингибирующее действие полного всасывания жирных кислот, связанное с приемом пищевой добавки с содержанием TTA, хотя это не связано с ингибированием всасывания жирных кислот, но со снижением их высвобождения в кровь посредством стандартных путей метаболизма. Практическое значение данного механизма при пероральном приеме неизвестно.

У крыс, получавших контролируемую диету с содержанием 0,375% TTA в течение 50 недель, наблюдалось изменение уровня жирных кислот в сердечной ткани со снижением уровня насыщенных жиров и арахидоновой кислоты и увеличением рыбьего жира, этот эффект был суммирующим при приеме рыбьего жира (10,4% от рациона)⁶⁾. Может увеличивать содержание кислот рыбьего жира в сердце независимо от приема рыбьего жира.

Фагоцитарные рецепторы A представляют собой рецепторы, которые, как полагается, обладают антивоспалительными (посредством снижения уровня TNF-α) и антиатеросклеротическими свойствами (путем снижения уровня холестерина ЛПНП⁷⁾). В одном исследовании с участием пациентов с ВИЧ, принимающих TTA в течение месяца в дозировке 1000 мг, было обнаружено, что прием пищевой добавки был связан с увеличением количества фагоцитарных рецепторов A без влияния на мРНК рецепторов ЛПНП (в исследованных мононуклеарных клетках периферической крови). Авторы отмечают, что у мышей прием пищевой добавки вызывал увеличение уровня мРНК фагоцитарных рецепторов A в печени через пять дней приема пищевой добавки, хотя также у этих мышей наблюдалось увеличение количества мРНК рецепторов ЛПНП в печени⁸⁾, и за счет обратной зависимости между общим уровнем холестерина и концентрацией TNF-α считается, что фагоцитарные рецепторы A играют значительную роль.

Кроме описанных выше механизмов (снижение уровня жирных кислот в крови и жировой массы) TTA может уменьшать снижение чувствительности к инсулину при потреблении рациона с содержанием жиров и имеет антиоксидантные свойства⁹⁾. Таким образом, TTA может быть потенциальным кардиозащитным средством и иметь большую защиту при ухудшении метаболизма. При ухудшении работы сердца, не связанного с метаболизмом, TTA может подавлять общий сердечный выброс за счет увеличения окисления жирных кислот, вызывающего снижение окисления глюкозы¹⁰⁾.

В исследовании пациентов с ВИЧ, принимающих антивирусную терапию и 1000 мг TTA ежедневно в течение одного месяца, не удалось обнаружить изменений концентрации HbA1c по сравнению с исходным значением.

У пациентов с ВИЧ, принимающих антивирусную терапию и дополнительно 1000 мг TTA, не удалось обнаружить значительного изменения чувствительности к инсулину по сравнению с исходным значением.

При добавлении TTA в рацион, вызывающий ожирение и чувствительность к инсулину, отмечался потенциал в достаточном подавлении набора веса и полное улучшение проявления периферической инсулинорезистентности. Считается, что этот эффект обусловлен увеличением усвоения жиров из крови в тканях, что экспрессирует рецепторы-альфа, активируемые пролифератором пероксисом (главным образом в мышцах и печени, в меньшей степени в почках), и затем окисление жиров¹¹⁾. При супернагрузке TTA (200 мг/кг массы тела) у крыс наблюдалась потеря веса, несмотря на потребление большего количества калорий. Значительного эффекта при приеме 1 г TTA ежедневно в течение 28 дней мужчинами с диабетом и дислипидемическими нарушениями не наблюдалось, тогда как вес оставался стабильным 96,3 ± 15,9 кг, а прием той же дозировки TTA в течение 28 дней ВИЧ-положительными пациентами (с нормальным весом), получавшими контролируемую диету (для снижения уровня липидов в крови и поддержания веса) незначительно снижал вес тела по сравнению с исходным значением.

В одном исследовании по изучению влияния TTA на лиц с ВИЧ, в настоящий момент получающих антивирусную терапию, было обнаружено снижение воспалительных цитокинов TNF-α в крови без влияния на вирусную нагрузку в иммунных клетках. В единственном исследовании с участием пациентов с ВИЧ по изучению действия TTA отмечается безопасность использования, но не удалось обнаружить никаких изменений (положительных или отрицательных) вирусной нагрузки у данных пациентов.

В одном исследовании по оценке безопасности и фармакологии пищевой добавки с содержанием TTA отмечается, что у одного пациента в группе, получающей 1000 мг, наблюдалось увеличение уровня свободного T4 и снижение уровня ТТГ, хотя это не считается клинически релевантным и во всей группе не отмечалось иных заметных изменений функций щитовидной железы.

TTA вызывает митохондриальное β-окисление в клетках печени (у мышей) путем активации рецепторов-α, активируемые пролифератором пероксисом¹²⁾, а в культивируемых клетках, обработанных TTA отмечалось снижения уровня триглицеридов; считается, что это лежит в основе свойств TTA по снижению ожирения и уровня липидов. Кроме активации рецепторов-α, активируемые пролифератором пероксисом, рецепторы-δ, активируемые пролифератором пероксисом, также могут представлять мишени, поскольку они являются стресс-факторами мишеней рапамицина в клетках и регулируемой киназы 1/2. Усиление окисления жирных кислот в печени может лежать в основе свойств TTA снижения ожирения и уровня липидов. При пероральном приеме TTA крысами ¹³⁾ и человеком (в дозировке 1000 мг ежедневно в течение четырех недель) отмечалось увеличение количества олеиновой кислоты (омега-9 жирной кислоты, обнаруженной во многих пищевых продуктах, таких как оливковое масло) в организме по сравнению с другими жирными кислотами, несмотря на отрицательную динамику общего содержания жирных кислот в крови. Считается, что это обусловлено увеличением содержания энзима дельта-9 десатуразы (Δ9D), с помощью которого вырабатывается олеиновая кислота из насыщенных жирных кислот в организме (независимо от возможной активации рецепторов-α, активируемых пролифератором пероксисом, за счет TTA), поскольку считается, что сама TTA первично метаболизируется данным энзимом. Существует возможная связь со способом метаболизирования TTA посредством энзима дельта-9-десатуразы, активность которого может увеличиваться, что, вероятно, приводит к увеличению скорости выработки олеиновой кислоты из других жирных кислот в организме. Окончательным результатом является большее относительное содержание олеиновой кислоты.

Прием TTA может также ослаблять повреждения почек и предотвращать последующее увеличение артериального давления¹⁴⁾. У пациентов, не имеющих иных заболеваний, при приеме TTA в течение недели в дозировке 1000 мг не наблюдалось значительных повреждений почек согласно оценке биомаркеров в крови.

Псориаз представляет собой воспалительное заболевание кожи, которое характеризуется увеличением воспалительного ответа и уровня воспалительных цитокинов (медиаторов воспаления в организме), таких как TNF-α, вызывая воспалительный ответ в коже, характеризуемый покраснением, утолщением и шелушением кожи¹⁵⁾. За счет предварительно отмеченной способности тетрадецилтиоуксусной кислоты (TTA) снижать уровень вышеупомянутых цитокинов после перорального приема, этот эффект был исследован для лечения псориаза. При местном применении крема с содержанием 0,5% тетрадецилтиоуксусной кислоты (TTA) пациентами с псориазом не удалось обнаружить антипсориатического действия в небольшом пилотном исследовании, при этом в других исследованиях при большей пероральной исследуемой дозировке TTA 1000 мг в течение четырех недель отмечалось снижение уровня воспалительных биомаркеров у пациентов с псориазом (молекулы межклеточной адгезии-1, интерлейкин-8, TNF-α), но симптомы псориаза не были оценены напрямую. В то время как TTA может обладать противовоспалительным эффектом, в настоящий момент нет подтверждающих данных для демонстрации способности TTA активного лечения псориаза. Объем подтверждающих данных ограничен.

Прием TTA в течение 28 дней способен значительно снижать уровень витамина E в крови примерно на 2 нМ, что считается обусловленным тесным взаимодействием с витамином E и липидами в сыворотке крови. TTA способна немного снижать общее количество липидов в крови у здоровых лиц и более того у лиц с нарушениями метаболизма (диабет) за счет большего исходного уровня липидов, что подтверждает данную гипотезу. Весьма значительного снижения уровня витамина E в сыворотке крови все равно недостаточно для беспокойства с клинической точки зрения. За счет снижения общего уровня липидов в крови, возможно, что TTA может снижать уровень веществ, которые связываются с липидами для транспортировки по организму. Это было продемонстрировано для витамина E и должно применяться для других жирорастворимых биогенных веществ (коэнзима Q10 и каротеноидов), хотя эффект считается недостаточным для беспокойства с клинической точки зрения.

Уровень двух основных жирных кислот в рыбьем жире, эйкозопентаеновой кислоты и докозагексаеновой кислоты снижался на 10 и 13% соответственно через 28 дней приема 1 г TTA мужчинами с диабетом и гиперлипидемией, что связывается авторами с увеличением пероксисомального окисления жирных кислот в пользу омега-3 полиненасыщенных жирных кислот, которое наблюдалось у крыс¹⁶⁾.

Было проведено исследование токсичности тетрадецилтиоуксусной кислоты (TTA) на основании предположения, что на фоне ее жирорастворимости она может храниться в организме в течение длительного времени и иметь хронический в отличие от острого эффект. При предварительном исследовании с участием человека не было обнаружено нежелательных явлений при дозировке 300-1000 мг в день при ежедневном приеме в течение 7 дней взрослыми мужчинами, не имеющими иных заболеваний, тогда как в другом исследовании не отмечается побочных эффектов при приеме 1000 мг в течение 28 дней мужчинами с диабетом. Неопубликованные (но упоминаемые) преклинические исследования токсичности содержат очевидный вывод об отсутствии или минимальном риске токсичности. В настоящий момент явная токсичность при пероральном приеме в дозировке до 1000 мг ежедневно в течение периода до месяца отсутствует, а также отсутствуют данные о больших дозировках или более продолжительном времени приема для человека.

:Tags

Читать еще: Антидепрессанты , Быстрый сон , Запор , Поликозанол , Форсколин (Колеус форсколии) ,