Флумазенил

Флумазенил (также известный как Флумазепил, кодовое наименование Ro 15-1788) является антагонистом ГАМК-рецептора, отпускается в основном в инъекционной форме, и на сегодняшний день является единственным антагонистом рецепторов ГАМК на рынке. Впервые препарат был представлен на рынок в 1987 году компанией Hoffmann-La Roche под торговой маркой Anexate, но одобрение от FDA было получено только 20 декабря 1991 года. В 2008 году истекла патетная защита Флумазенила, и в настоящее время на рынке доступны генерики этого препарата. Ежедневное введение флумазенила в виде подъязычных пластинок и кремов было положительно протестировано в Университете Эмори. До настоящего времени препарат использовался в редких случаях передозировки бензодиазепиновыми препаратами, однако в связи с недавними исследованиями об успешном лечении идиопатической гиперсомнии с использованием этого препарата, по оценкам, спрос на этот препарат резко увеличится. Исследователи недавно предположили, что идиопатической гиперсомний страдают больше 1 человека из 800, то есть примерно 400 тысяч только в США.

Молекула Флумазенила

Фармакологическая группа: конкурентные антагонисты бензодиазепинов
Систематическое (ИЮПАК) наименование: этил 8-фтор-5-метил-6-оксо-5 ,6-дигидро-4Н-бензо [е] имидазо [1,5-а ] [1,4] диазепин- 3-карбоновая кислота
Торговые наименования: Anexate, Lanexat, Mazicon, Romazicon
Правовой статус: отпускается только по рецепту
Применение: внутривенно
Метаболизм: печень
Период полураспада: 7-15 мин (начальный)
20-30 мин (в мозгу)
40-80 мин (конечный)
Выделение: моча 90-95%
Фекалии 5-10 %
Синонимы: этил 8-фтор- 5,6-дигидро- 5-метил- 6-оксо- 4Н-имидазо [1,5-а ] [1,4] бензодиазепин- 3-карбоновая кислота
Формула: C₁₅H₁₄FN₃O₃
Мол. масса: 303,288 г / моль

Флумазенил применяется у пациентов, испытывающих чрезмерную сонливость после приема бензодиазепинов. Препарат применяется в качестве антидота при лечении передозировки бензодиазепинами. Он обращает эффекты бензодиазепинов посредством конкурентного ингибирования на участке связывания бензодиазепинов на рецепторе ГАМК. При использовании препарата в условиях интенсивной терапии может возникнуть множество осложнений, которые следует принимать во внимание. Короткий период полураспада Флумазенила требует применения нескольких доз и проведения тщательного мониторинга пациента, чтобы предотвратить рецидивов симптомов передозировки. Препарат также иногда используется для обращения эффектов бензодиазепинов после операции, аналогично применению налоксонов для обращения действия опиатов и опиоидов после операции. Пациент при этом должен находиться под тщательным наблюдением анестезиолога из-за возможных побочных эффектов и серьезных рисков, связанных с применением флумазенила и прекращением использования аппарата жизнеобеспечения и мониторингового оборудования до прекращения приема бензодиазепинов. Было установлено, что препарат эффективен при передозировке небензодиазепиновых усилителей сна, а именно, золпидема, зопиклона и залеплона. Недавно было обнаружено, что препарат эффективен в снижении чрезмерной дневной сонливости, одновременно повышая бдительность при первичных гиперсомниях, таких как идиопатическая гиперсомния. Кроме того, препарат используется при печеночной энцефалопатии, хотя результаты испытаний были смешанными. Начало действия препарата довольно быстрое и его эффекты, как правило, проявляются в течение одной-двух минут. Пиковый эффект проявляется в течение 6-10 минут. Рекомендуемая доза для взрослых составляет 200 мкг каждые 1-2 минуты, до проявления эффекта, максимум до 3 мг в час. Флумазенил доступен в виде прозрачного бесцветного раствора для внутривенного введения, содержащего 500 мкг в 5 мл. Многие бензодиазепины (включая мидазолам) имеют более длительный период полураспада, чем флумазенил. Поэтому может потребоваться повторное введение флумазенила, чтобы предотвратить рецидив симптомов передозировки при прекращении действия начальной дозы флумазенила. Препарат метаболизируется в печени до неактивных соединений, которые выделяются с мочой. Пациенты, у которых развилась физическая зависимость от бензодиазепинов, могут испытывать симптомы отмены бензодиазепинов, в том числе судороги. В таком случае необходимо как можно быстрее ввести флумазенил.

Меченный радиоактивным изотопом углерод-11 флумазенил может быть использован в качестве радиолиганда в нейровизуализации с позитронно-эмиссионной томографией для визуализации распределения ГАМК-рецепторов в головном мозге человека.

В Италии золотым стандартом для лечения зависимости от приема высоких доз бензодиазепинов является 8-10 дневное применение флумазенила в виде инфузии в низких дозах. В одном из центром лечения наркомании в Италии флумазенил использовался для лечения более 300 пациентов с зависимостью от приема высоких доз бензодиазепинов (до 70 раз выше обычно назначаемых доз), причем пациентами клиники чаще всего были врачи. Больные эпилепсией, которые приобрели толерантность к противосудорожным эффектам бензодиазепина клоназепама, сообщают об исчезновении судорог в течение нескольких дней после применения 1,5 мг флумазенила. Кроме того, пациенты с зависимостью от высоких доз бензодиазепинов (средняя дозировка эквивалентна 333 мг диазепама) смогли стабилизировать дозу до низкой дозы клоназепама после 7-8 дней применения флумазенила. Флумазенил был протестирован против плацебо у лиц с зависимостью, в результате чего типичные эффекты бензодиазепинов были обращены при почти полном отсутствии симптомов отмены. В рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании бензодиазепинозависимых пациентов было показано, что прием Флумазенила связан со значительно меньшим развитием симптомов отмены, чем прием физиологического раствора. Кроме того, в течение последующего периода наблюдения частота рецидивов было гораздо меньшей. Несколько исследований показали усиление связывания участка бензодиазепинов после долговременного применения флумазенила, при котором участки стали более многочисленными и расщепление/ деактивация ГАМК-А были обращены. После длительного применения бензодиазепинов, ГАМК-А рецепторы деактвировались и расщеплялись. Также после длительного применения флумазенила наблюдался рост и расщепление новых рецепторов. Считается, что это может быть обусловлено увеличением синтеза белков-рецепторов. Было установлено, что Флумазенил является более эффективным, чем плацебо, в уменьшении чувства враждебности и агрессии у пациентов, не принимающих бензодиазепины в течение 4-266 недель. Это позволяет предположить, что флумазенил может играть важную роль в лечении затяжных симптомов отмены бензодиазепинов.

Флумазенил, производное мидазобензодиазепина, противодействует действию бензодиазепинов на центральную нервную систему. Флумазенил конкурентно ингибирует активность на участке распознавания бензодиазепинов на рецепторном комплексе ГАМК / бензодиазепинов. Поскольку организм не вырабатывает эндогенных бензодиазепинов, флумазенил обеспечивает поведенческие эффекты при введении одновременно с агонистом бензодиазепиновых рецепторов или обратным агонистом. Флумазенил является слабым частичным агонистом в некоторых животных моделях активности, но имеет мало или вообще не имеет агонистической активности в организме человека. Флумазенил не противодействует всем воздействиям лекарств, влияющих на ГАМКергических нейроны, на центральную нервную систему (включая этанол, барбитураты, или общие анестетики) и не обращает действие опиоидов. У животных, предварительно обработанных высокими дозами бензодиазепинов в течение нескольких недель, быстрое введение флумазенила вызывало симптомы отмены бензодиазепинов, в том числе судороги. Аналогичный эффект наблюдался у взрослых людей.

При внутривенном введении флумазенила наблюдается противодействие седативному эффекту, психомоторные расстройства и угнетение дыхания. Продолжительность и степень обращения седативного действия бензодиазепинов связаны с дозой и концентрацией флумазенила в плазме.

Флумазенил продается по всему миру под большим разнообразием торговых марок, таких как Anexate, Lanexat, Mazicon, Romazicon. В Индии препарат выпускается компанией Roche Bangladesh Pharmaceuticals и USAN Pharmaceuticals.

:Tags

Читать еще: Гиалуроновая кислота , Метиленедиоксибензилпиперазин , Пуэрария Мирифика , Тренболон ацетат , Филграстим ,