Фторурацил

Антиметаболит, фторированное производное пиримидина. В результате внутриклеточного преобразования фторурацила образуются биологически активные метаболиты: дезоксирибонуклеотидфосфат (5-dUMP) и фторуридина трифосфат (ФУТФ). 5- dUMP блокирует тимидилатсинтетазу, и, тем самым, образование тимидиловой кислоты, строительного материала для ДНК. ФУТФ встраивается в РНК и блокирует урациловую фосфатазу, в результате чего образуется структурно несовершенная РНК. Нарушая синтез ДНК и РНК, приводит к нарушению роста, повреждению и гибели клеток. Действует в основном в S-фазе клеточного цикла. Максимальная эффективность действия препарата наблюдается в быстропролиферирующих тканях (костный мозг, кожа и слизистые оболочки). После внутривенного введения проникает во многие ткани, особенно в костный мозг, слизистую оболочку кишечника и опухолевую ткань. Проникает через гематоэнцефалический барьер и плаценту. Фторурацил метаболизируется главным образом в печени, в первую очередь до двуокиси углерода и мочевины. Исходное соединение и большинство метаболитов выводятся с мочой. t1/2 составляет 8-20 мин. и зависит от дозы. Почечная недостаточность приводит к снижению клиренса препарата. При нанесении на кожу фторурацил всасывается на 5-6%, начинает действовать через 2-3 дня применения. При нанесении фторурацила на пораженные участки кожи, на них, как правило, появляется эритема, затем наступает заживление (вырастает новый слой эпидермиса).

Монотерапия и комбинированная терапия рака молочной железы, толстой кишки, прямой кишки, желудка и поджелудочной железы. Паллиативная терапия злокачественных опухолей желудка и поджелудочной железы, не поддающихся хирургическому лечению или облучению. Кроме того, применяется в качестве дополнительной терапии при хирургическом лечении солидных опухолей: аденокарциномы толстой кишки, прямой кишки и молочной железы. Менее эффективен при лечении опухолей яичников, шейки матки, печени и мочевого пузыря. Также применяется при лечении рака пищевода, опухолей головы и шеи, рака почки (показания, зарегистрированные в Польше). В форме мази: светочувствительный и старческий кератоз, базально-клеточная карцинома кожи - одиночные или множественные опухоли в труднодоступных местах (если это возможно, рекомендуется хирургическое лечение), болезнь Боуэна, предраковые заболевания кожи.

Повышенная чувствительность к фторурацилу. Миелосуппрессия: лейкопения (<3000/мкл), тромбоцитопения (<100 000/мкл), анемия. Кровотечение, воспаление и изъязвление слизистой оболочки полости рта и желудочно-кишечного тракта, тяжелая диарея, тяжелая инфекция, тяжелая печеночная и/или почечная недостаточность, уровень билирубина в сыворотке > 85 мкмоль / л. После правильного применения препарата, как правило, развивается лейкопения, поэтому рекомендуется ежедневно проверять количество тромбоцитов и лейкоцитов в крови. Если общее количество лейкоцитов составляет <2000 / мкл, а особенно в случае развития гранулоцитопении, рекомендуется изолировать больного и назначить лечение с целью предотвращения развития системной инфекции. Необходимо проявлять крайнюю осторожность и прекратить лечение в случае появления первых признаков воспаления или изъязвления слизистой оболочки полости рта, диареи, язвы ЖКТ и желудочно-кишечных кровотечений, любых кровотечений и симптомов кардиотоксичности. Следует c особой осторожностью применять у пациентов, перенесших облучение области таза, принимавших алкилирующее препараты, после удаления надпочечников или гипофиза, после обширных хирургических вмешательств, которые имели место в течение последних 30 дней. С осторожностью следует применять у пациентов с признаками повреждения ЦНС или периферической нервной системы. Не исключено, что дефицит дигидропиримидиндегидрогеназы может усиливать токсичность фторурацила. Не рекомендуется применять 5-фторурацил у детей.

Параллельное применение кальция фолината может усиливать побочные эффекты 5-фторурацила и приводить к развитию тяжелой диареи; однако, в некоторых случаях препарат применяется в комбинации с кальция фолинатом; в этом случае следует соблюдать особую осторожность. При параллельном применении других цитостатиков (интерферона α, циклофосфамида, винкристина, метотрексата, цисплатина, доксорубицина) может повышаться эффективность и токсичность 5-фторурацила. При параллельном применении других препаратов, ингибирующих активность костного мозга (например, лучевая терапия) необходимо снизить дозу препарата. 5-фторурацил, может усиливать кардиотоксичность антрациклинов. Не следует параллельно применять аминофеназон, фенилбутазон и сульфаниламиды. Одновременно применяемый аллопуринол снижает токсичность фторурацила, но однако, в то же время, он приводит к снижению его эффективности. Хлордиазэпоксид, дисульфирам, гризеофульвин и изониазид могут повышать эффективность 5-фторурацила. Имеются данные, касающиеся развития гемолитико-уремического синдрома после длительного применения 5-фторурацила. У пациентов, получавших фторурацил, результаты тестов на билирубин и 5-гидроксииндолуксусную кислоту могут быть завышенными или ложными. В связи с действием на иммунную систему, фторурацил ослабляет реакцию организма на антигены (например, бактерии и вирусы); не следует применять одновременно с вакцинами, содержащими живые ослабленные микроорганизмы, а также эти вакцины не следует применять на протяжении 3 месяцев - 1 года после прекращения применения фторурацила (в зависимости от типа вакцины).

Миелотоксичность: лейкопения (надир 7-14 день, редко до 20 дней, возврат к нормальным показателям около 30 дней), тромбоцитопения, а также агранулоцитоз, анемия. Диарея, тошнота, рвота, анорексия, воспаление слизистых оболочек желудочно-кишечного тракта (например, полости рта, пищевода, гортани, прямой кишки), изъязвления и кровотечения из желудка и кишечника. Повреждение печени, очень редко некроз печени. Боль в области грудной клетки, ишемия, аномальные результаты ЭКГ, нарушение функции левого желудочка, редко - инфаркт. Временная алопеция, дерматит, сухость кожи, трещины, эрозии, эритема, сыпь, зуд, фотосенсибилизация, аллергические реакции, изменение цвета участков кожи вокруг вен, повреждение ногтевых пластинок или потеря ногтей. Ладонно-подошвенная эритродизестезия - нетипичное осложнение, возникающее после быстрого введения большой дозы или после длительного применения в виде инфузии. Конъюнктивит, повышенное слезотечение, сужение слезных путей, снижение четкости зрения, светобоязнь, воспаление зрительного нерва. Обратимый мозжечковый синдром вместе с атаксией, эйфорией и дезориентацией, преходящее состояние спутанности сознания, лекарственные экстрапирамидные расстройства, а также дисфункция коры головного мозга. Реакции гиперчувствительности, лихорадка, тромбофлебит, некроз костей носа, носовое кровотечение, усталость и сонливость, гипотония, почечная недостаточность, нарушение сперматогенеза и овуляции. В течение 5-7 дней после прекращения приема фторурацила, как правило, постепенно повторно развивается ладонно-подошвенная эритродизестезия. Для того чтобы предотвратить ее развитие, одновременно с фторурацилом необходимо принимать внутрь пиридоксин в дозе 100-150 мг в сутки. В форме мази: воспалительные или аллергические заболевания кожи (эритема и отек здоровой кожи), жжение, зуд, болезненность кожи, выделения на коже, кожная сыпь, потемнение кожи, шелушение эпидермиса, слезотечение. Солнечный свет или ультрафиолетовое излучение могут усиливать раздражение кожи. Поздние реакции повышенной чувствительности, бессонница, раздражительность, воспаление ротовой полости, неприятный привкус во рту, выпадение волос, кожная сыпь, напоминающая пузырчатку, крапивница, абсцессы, телеангиэктазии, раздражение конъюнктивы, роговицы и слизистой оболочки носа, простой герпес, эозинофилия, тромбоцитопения, появление токсичных гранул гранулоцитов. Передозировка: психотические реакции и сонливость. Хроническая передозировка: миелотоксичность вплоть до развития агранулоцитоза и критической тромбоцитопении, кровотечения, язвы желудочно-кишечного тракта, диарея, выпадение волос. Специфический антидот отсутствует. Следует применять концентрат гранулоцитов или тромбоцитов в виде внутривенной инфузии, форсированный диурез для корректировки объема крови и концентрации электролитов.

Категория D. Не следует применять во время беременности. Женщины, перед началом применения, во время применения и в течение 6 месяцев после прекращения применения фторурацила, должны использовать эффективные методы контрацепции. Рекомендуется применять негормональную контрацепцию. Во время применения фторурацила нельзя кормить грудью. При планировании беременности после прекращения применения фторурацила рекомендуется обратиться к специалисту - генетику.

Дозу следует подбирать в зависимости от состояния пациента, типа опухоли и схемы лечения. Общая суточная доза не должна превышать 1000 мг. Внутривенно инъекционно, внутривенно и внутриартериально струйно. Рак толстого кишечника. Начальная доза может вводиться в виде инфузии или внутривенной инъекции, как правило, лучше применять инфузию в связи с более низкой токсичностью. Доза при введении препарата в виде инфузии, длящейся 4 часа, составляет 15 мг/ кг м.т. в сутки (600 мг/м2 п.т. в сутки, не более 1 г). Такая же доза вводится в последующие дни до момента появления симптомов токсичности или достижения кумулятивной дозы 12-15 г. Препарат можно также вводить в виде непрерывной инфузии, длящейся 24 ч. При внутривенной инъекции доза 12 мг/кг м.т. в сутки (480 мг/м2 п.т. в сутки) вводится ежедневно в течение 3 дней. Если не развиваются симптомы токсичности, вводят по 6 мг/кг м.т. (240 мг/м2 п.т.) на 5-й, 7-й и 9-й день. Поддерживающее лечение: 5-10 мг/кг м.т. (200-400 мг/м2 п.т.) в виде внутривенной инъекции 1 раз в неделю. Поддерживающая терапия начинается после исчезновения токсических побочных эффектов препарата. Рак молочной железы. В зависимости от схемы лечения: 10-15 мг/кг м.т. (400-600 мг/м2 п.т.) внутривенно на 1-й и 8-й день в 28-дневных циклах или 8,25 мг/кг м.т. (350 мг/м2 п.т.) в виде непрерывной внутривенной инфузии, длящейся 24 часа; 5-7,5 мг/кг м.т. (200-300 мг/м2 п.т.) в виде непрерывной внутриартериальной инфузии, длящейся 24 часа. В виде внутриартериальной инфузии препарат можно применять для лечения, как первичной опухоли, так и метастазов. Рекомендуется снизить дозу у ослабленных пациентов, у больных, перенесших сложную хирургическую операцию в течение последних 30 дней, с миелосупрессией, с печеночной или почечной недостаточностью. У пациентов пожилого возраста необходимо проявлять крайнюю осторожность и рассмотреть вопрос снижения дозы. У лиц с нарушением функции костного мозга (количество лейкоцитов <4000/мкл, тромбоцитов <100 000/мкл), с печеночной или почечной недостаточностью либо с прогрессирующей значительной потерей веса дозу следует уменьшить до 1/2-1/3 стандартной дозы. В случае ожирения, увеличения веса в результате отеков, асцита и в других случаях задержки воды в организме дозу следует определять на основании полагающейся массы и площади поверхности тела. В виде мази. Взрослые. Старческий и солнечный кератоз - 2 раза в день, до стадии эрозии, когда лечение необходимо прекратить (как правило, в течение 2-4 недель). Полное заживление обычно наступает через 1-2 месяца. Базальный рак кожи - 2 раза в день. Лечение должно продолжаться не менее 3-6 недель, хотя в некоторых случаях может возникнуть необходимость в продлении курса лечения до 10-12 недель. У пациентов пожилого возраста нет необходимости в корректировке дозы.

Применение фторурацила связано с низким риском развития рвоты; рекомендуется профилактическое применение дексаметазона. Препарат может вызывать снижение умственных и физических способностей, способности управления транспортными средствами и обслуживания механического оборудования. Общая площадь участков кожи, на которые наносится фторурацил в виде мази, не должна превышать 500 см2. Лечение более обширных участков кожи необходимо производить постепенно. Во время лечения и в течение 1-2 месяцев после его прекращения могут развиваться реакции, связанные с чрезмерной чувствительностью к свету. В этот период следует избегать длительного пребывания на солнце, а также использовать одежду для защиты от солнца и солнцезащитный крем. Препарат должен применяться под наблюдением клинического онколога, имеющего опыт использования противоопухолевых препаратов.

Читать еще: Гликлазид , Ланреотид , = L-Тирозин , Хлорхинальдол ,