Циннаризин (Стугерон)

Циннаризин (торговые наименования Стугерон, Stunarone, R5) является препаратом, производным от пиперазина, который характеризуется как антигистамин и блокатор кальциевых каналов. Известно также, что препарат способствует усилению мозгового кровотока, и поэтому используется для лечения церебральной апоплексии, посттравматических церебральных симптомов, и церебрального атеросклероза. Тем не менее, препарат чаще всего назначают при тошноте и рвоте, вызванных укачиванием или другими причинами, такими как химиотерапия, головокружение, или болезнь Меньера. Циннаризин был впервые синтезирован компанией Janssen Pharmaceutica в 1955 году. Непатентованное наименование препарата происходит от латинского названия рода трав – «cinna» (цинна), в то время как «riza» означает «корни», поскольку вещество было первоначально извлечено из корней цинны. Циннаризин не доступен в Соединенных Штатах или Канаде. Он производится и продается в Бангладеше под торговой маркой Suzaraon от компании Rephco Pharmaceuticals Limited.

Молекула Стугерона

Фармакологическая группа: Блокаторы кальциевых каналов
Фармакологическое действие: Селективный блокатор медленных кальциевых каналов, снижает поступление в клетки ионов кальция и уменьшает их содержание в депо плазмолеммы, снижает тонус гладкой мускулатуры артериол, усиливает вазодилатирующее действие углекислого газа. Непосредственно влияя на гладкую мускулатуру сосудов, уменьшает их реакцию на биогенные вещества (адреналин, норадреналин, дофамин, ангиотензин, вазопрессин). Обладает сосудорасширяющим эффектом (особенно в отношении сосудов головного мозга), не оказывая существенного влияния на АД. Проявляет умеренную антигистаминную активность, уменьшает возбудимость вестибулярного аппарата, понижает тонус симпатической нервной системы. Эффективен как при начальной, так и при хронической недостаточности мозгового кровообращения (в том числе у больных в резидуальной стадии ишемического инсульта). У пациентов с нарушением периферического кровообращения улучшает кровоснабжение органов и тканей (в т.ч. миокарда). Повышает эластичность мембран эритроцитов, их способность к деформации, снижает вязкость крови. Увеличивает устойчивость мышц к гипоксии.
Воздействие на рецепторы: Антагонист ионов кальциевых каналов Т- типа кальциевых каналов; Антигистаминные H1 рецепторы; Антисеротонергические рецепторы 5 - HT2; Антидопаминергические D2 рецепторы.
Систематическое (ИЮПАК) название: (E) -1 - (дифенилметил) -4 - (3 -фенилпроп- 2-енил) пиперазин
Торговые наименования: Стугерон, Stunarone
Период полураспада: 3-4 часа
Формула: C₂₆H₂₈N₂
Мол. масса: 368,514 г/моль

Циннаризин чаще всего принимают внутрь, в виде таблеток, при этом частота приема и количество доз зависит от причины приема препарата. Попав в организм, вещество довольно быстро поглощается и достигает пиковой концентрации в плазме через 1-3 часа после введения. Cmax, максимальный уровень препарата в исследуемой области (обычно в плазме крови), составляет 275+/- 36 нг/мл, а tmax (количество времени, когда лекарственное средство присутствует в крови в максимальном количестве), составляло 3,0+/- 0,5 часов. AUC∞, (площадь под кривой, экстраполированная до бесконечности), которая может использоваться для оценки биологической доступности, составляет 4437+/-948 (нг•час/мл). Период полувыведения препарата составляет от 3.4-60 часов, в зависимости от возраста пациента. Средний конечный период полувыведения у молодых добровольцев при ведении 75 мг циннаризина составляет 23,6 +/- 3,2 часа. Исследование, в котором циннаризин вводили здоровым добровольцам в дозе 75 мг два раза в день в течение двенадцати дней, показало, что циннаризин может накапливаться в организме, при этом стационарный фактор накопления составлял 2,79 +/- 0,23. Тем не менее, AUCT для этого периода времени (Т = 12 дней) существенно не отличался от AUC∞, который измерялся после однократного приема препарата. Являясь очень слабым основанием, а также липофильным соединением с низкой растворимостью в воде, Циннаризин может пересекать гематоэнцефалический барьер при простой диффузии. Именно из-за этого Циннаризин способен оказывать воздействие на поток крови в головном мозге. При пероральном применении Циннаризин имеет, как правило, низкую и изменчивую биодоступность, из-за высокой степени деградации. Однако было обнаружено, что при внутривенном введении в виде липидной эмульсии, наблюдались лучшие показатели фармакокинетики и распределения в тканях. Липидная эмульсия имеет повышенные AUC и пониженный клиренс, по сравнению с формой раствора. Плазменная фармакокинетика Циннаризина, применяемого внутривенно, следует трехфазной модели, начиная с быстрой фазы распределения, с последующим более медленной фазой распределения, и заканчивая очень медленной ликвидацией. Vss (установившийся объем распределения) у липидной эмульсии в 2 ниже (6,871 +/- 1,432 л/кг), чем у раствора Циннаризина (14,018 +/- 5,598 л/кг). Кроме того, было установлено, что Циннаризина в значительно меньших количествах попадает в легкие и головной мозг в виде липидной эмульсии. Это уменьшает вероятность побочных токсических эффектов в центральной нервной системе.

Циннаризин классифицируется как селективный антагонист кальциевых ионных каналов Т-типа, потому что его связывание блокирует каналы и сохраняет их инертность. Циннаризин имеет значение Ki (ингибирующей константы), равное 22 нм. Известно также, что Циннаризин может оказывать антигистаминные, антисеротонинергические и андидопаминергические эффекты, связываясь с H1-гистаминовыи рецепторами, и дофаминергическими (D2) рецепторами. IC50 (половина максимальной ингибирующей концентрации) Циннаризина для торможения сокращения мягких мышц, равна 60 мМ. Кроме того, было показано, что этот препарат преимущественно связывается с целевыми кальциевыми каналами, когда они находятся в открытом положении, в отличие от закрытой конформации. Ранее предполагалось, что Циннаризин способствует лечению тошноты и укачивания путем ингибирования токов кальция в напряженных закрытых каналах в вестибулярных волосковых клетках типа II во внутреннем ухе. Тем не менее, более поздние данные подтверждают идею, что при фармакологически соответствующих уровнях (0,3-0,5 мкм), Циннаризин уменьшает вестибулярные головокружения не блокированием кальциевых каналов, а скорее путем ингибирования токов калия (К+), которые активируются повышением гидростатического давления на волосковых клетках. Циннаризин действительно блокирует токи кальция в вестибулярных волосковых клетках, однако это наблюдается только при более высоких концентрациях препарата (3nbsp; мкм). Ингибирование этих токов уменьшает головокружения и тошноту, индуцированную движением, ослабляя чрезмерную реактивность вестибулярных волосковых клеток, которые посылают информацию о балансе и движении к мозгу.

Циннаризин преимущественно используется для лечения тошноты и рвоты, связанной с укачиванием, головокружением, болезнью Меньера или Синдромом Когана. На самом деле, Циннаризин – это лишь один из немногих избранных препаратов, которые показали положительные результаты в хроническом лечении головокружения и шума в ушах, связанных с болезнью Меньера. Однако, в связи с тем, что препарат вызывает сонливость, он, как правило, имеет ограниченное применение среди пилотов и членов экипажей, которым необходимо сохранять активность в течение длительных периодов времени. В клиническом исследовании (N=181) было показано, что Циннаризин на 65,8% уменьшает риск умеренного головокружения и на 89,8% - сильного головокружения. Циннаризин действует, препятствуя передаче сигнала между вестибулярным аппаратом внутреннего уха и рвотным центром гипоталамуса, ограничивая активность вестибулярных волосковых клеток, которые посылают сигналы о движении. Снижается диспаритет в обработке сигналов между рецепторами движения во внутреннем ухе и визуальными чувствами, вследствие чего снижаются трудности при движении или стоянии. Рвота при движении может возникать благодаря физиологическому компенсаторному механизму в мозгу, с целью удержать человека от перемещения, чтобы он мог приспособиться к восприятию сигнала, однако настоящая эволюционная причина этой болезни на данный момент неизвестна. В некоторых источниках утверждается, что организм реагирует рвотой, потому что полагает, что был отравлен ядом (например, алкоголем), а то, что человек видит, не соответствует тому, что он чувствует. При назначении для лечения проблем с равновесием и головокружением, Циннаризин, как правило, принимают два или три раза в день, в зависимости от количества каждой дозы. При использовании для лечения укачивания, таблетку принимают не менее чем за два часа до поездки, а затем - каждые четыре часа во время путешествия. Однако недавнее исследование 2012 года, в ходе которого сравнивалось воздействие Циннаризина и трансдермального Скополамина для лечения морской болезни, приводит к выводу о том, что Скополамин является значительно более эффективным препаратом со значительно меньшим количеством побочных эффектов, чем Циннаризин. Это привело к выводу, что трансдермальный Скополамин, вероятно, является лучшим вариантом для лечения укачивания у членов экипажа флота и других морских путешественников. Помимо использования для лечения головокружения, Циннаризин может быть также рассматривается как ноотропный препарат из-за его вазорелаксирующих свойств (из-за блокировки кальциевых каналов), в основном в мозге. Циннаризин также используется в качестве успокоительного средства. Циннаризин ингибирует поток кальция в эритроцитах, повышая эластичность клеточной стенки, увеличивая тем самым их гибкость и делая кровь менее вязкой. Это способствует более эффективной переноске крови через суженные сосуды для переноски кислорода к поврежденной ткани. Циннаризин также эффективен в сочетании с другими ноотропами, в первую очередь Пирацетамом, в этой комбинации каждый препарат усиливает действие другого, повышая подачу кислорода в мозг. Исследование на животных по сравнению эффективности Циннаризина и Флунаризина (производное Циннаризина, в 2,5-15 раз более сильное) для лечения глобальной преходящей ишемии головного мозга, показало, что Циннаризин улучшает функциональные аномалии при ишемии, но не помогает при повреждении нейронов. Флунаризин, с другой стороны, обеспечивает большую нейронную защиту, но менее эффективен при лечении последующих изменений в поведении. Кроме того, Циннаризин может применяться аквалангистами без повышения риска кислородной токсичности центральной нервной системы, которая может привести к развитию судорог и высокому риску в дайвинге с замкнутой кислородной системой. Это также относится к дайверам, которые потенциально могут быть вынуждены проходить гипобарическую декомпрессионную терапию, в которой используется высокое давление кислорода, а также могут подвергаться любому риску кислородного отравления ЦНС, вызванному Циннаризином. Тем не менее, Циннаризин не повышает риска токсичности, и данные также свидетельствуют о том, что Циннаризин может способствовать задержке токсичности O2 в центральной нервной системе. Существует также данные о том, что Циннаризин может применяться в качестве эффективного анти-астматического средства при регулярном приеме. Также было показано, что Циннаризин может применяться в качестве второй линии лечения идиопатического уртикарного васкулита.

Побочные эффекты при приеме Циннаризина варьируются от легких до очень серьезных. Возможные побочные эффекты включают в себя сонливость, потливость, сухость во рту, головную боль, проблемы с кожей, вялость, желудочно-кишечные расстройства, реакции гиперчувствительности, а также проблемы движения/мышечную ригидность, и тремор. Из-за того, что Циннаризин может вызывать сонливость и помутнение зрения, пользователи должны убедиться в нормальности своих реакций прежде, чем заниматься вождением, управлением промышленным оборудованием или какими-либо другими видами работ, которые могут быть опасны, если человек не полностью активен или плохо видит. Известно также, что Циннаризин может вызывать острый и хронический паркинсонизм в связи с его сродством к D2-рецепторами, что предполагает его фактическую полезность для улучшения здоровья нервной системы. Антагонизм Циннаризина по отношении к D2-дофаминовы рецепторам в полосатом теле приводит к появлению симптомов депрессии, тремора, ригидности мышц, поздней дискинезии и акатизии, которые характеризуются как болезнь Паркинсона, вызванная медикаментозным лечением, вторая по значимости причина возникновения болезни Паркинсона. Опыт показывает, что один из метаболитов Циннаризина, С-2, играет активную роль в развитии болезни Паркинсона. Отмечается также, что, по оценкам, 17 из 100 новых случаев болезни Паркинсона связаны с применением Циннаризина или Флунаризина. Люди, находящиеся в особой группе риска – это пожилые пациенты, в частности женщины, и пациенты, которые принимали препарат в течение более длительного периода времени. Существуют также доказательства того, что пациенты с семейной историей болезни Паркинсона, или генетической предрасположенностью к болезни более склонны к развитию индуцированной приемом препаратов формы этого заболевания в результате применения Циннаризина. В дополнение к антагонизму D2-рецепторов, также было показано, что Циннаризин также вызывает снижение пресинаптического дофамина и серотонина, а также к изменениям в везикулярном транспорте дофамина. Terland и соавт. показали, что длительный прием Циннаризина приводит к возникновению настолько высоких концентраций препарата, что они способны вмешиваться в протонный электрохимический градиент, необходимой для упаковки допамина в везикулы. Циннаризин, рКа=7,4, действует как протонофор, предотвращая MgATP-зависимое производство электрохимического градиента, что играет решающее значение в транспортировке и хранении дофамина в пузырьках, и тем самым может снижать уровень допамина в базальных нейронах ганглиев и приводить к развитию симптомов болезни Паркинсона. Кроме того, было зарегистрировано несколько случаев передозировки Циннаризина у детей и взрослых, включая ряд таких симптомов, как сонливость, кома, рвота, гипотония, ступор и судороги. Когнитивные осложнения, скорее всего, могут возникать из-за антигистаминных эффектов Циннаризина, в то время как эффекты движения являются результатом андидопаминергических свойств. В случае передозировки, пациент должен обратиться к врачу для предотвращения потенциальных неврологических осложнений.

После введения Циннаризин полностью метаболизируется в организме и треть его метаболитов выводится в моче и две трети – в кале.

Циннаризин (Стугерон) применяется для лечения симптомов цереброваскулярного происхождения (головокружение, шум в ушах, головная боль сосудистого генеза, раздражительность); вестибулярных нарушений (в т.ч. болезнь Меньера, головокружение, шум в ушах, нистагм, тошнота и рвота лабиринтного происхождения); для профилактики кинетозов («дорожной болезни» - морской и воздушной болезни); мигрени (профилактика приступов); при нарушениях периферического кровообращения («перемежающаяся» хромота, болезнь Рейно, диабетическая ангиопатия, тромбофлебит, трофические нарушения, в т.ч. трофические и варикозные язвы). Отпускается по рецепту.

:Tags

Читать еще: Лаванда (эфирное масло лаванды) , Лагерстремия (индийская сирень) , Можжевельник (можжевельник китайский) , Рибавирин , Тирофибан ,