Ципрамил (Циталопрам)

Молекула Циталопрама

Циталопрам (фирменные наименования: Celexa, Cipramil) – это антидепрессант класса селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС). Препарат утвержден FDA США для лечения депрессии, а также применяется не по прямому назначению для лечения других заболеваний.

Фармакологическая группа: антидепрессанты; селективные ингибиторы обратного захвата серотонина
Систематическое (IUPAC) название: (RS) -1 - [3 - (диметиламино) пропил] -1 - (4-фторфенил) -1,3-дигидроизобензофуран-5-карбонитрил
Правовой статус: доступен только по рецепту
Применение: пероральное
Биодоступность: 80%, пиковая – через 4 часа
Метаболизм: печеночный (CYP3A4 и CYP2C19)
Период полураспада: 35 часов
Выведение: в основном в виде неметаболизированного Циталопрама, частично как DCT и DDCT в следовых количествах в моче
Формула: C₂₀H₂₁FN₂O
Мол. масса: 324,392 г / моль

Циталопрам зарегистрирован в качестве средства для лечения симптомов депрессии.

Прекращение приема препарата необходимо осуществлять с постепенным снижением дозы и постоянным мониторингом симптомов отмены. Не рекомендуется прием доз выше 40 мг / день. Начальная однократная доза препарата – 20 мг / сут перорально утром или вечером; При необходимости дозу увеличивают на 20 мг с интервалами не менее одной недели. Максимальное увеличение должно составлять не более 40 мг / сут. Для того, чтобы определить реакцию больного с депрессией на Циталопрам, может быть проведено тестирование гена GRIK4.

Существует спор по поводу публикаций клинических испытаний СИОЗС, проведенных фармацевтическими компаниями. Мета-анализ, в котором сравнивались как опубликованные, так и неопубликованные исследования Ципрамила, показал, что преимущества СИОЗС над плацебо являются незначительными во всех случаях, кроме тяжелой депрессии.

Циталопрам часто используется не по прямому назначению для лечения тревоги, панического расстройства, ПМС, дисморфического расстройства и ОКР (обсессивно-компульсивного расстройства). Циталопрам значительно уменьшает симптомы диабетической нейропатии и преждевременной эякуляции. Существует также доказательства того, что Циталопрам может быть эффективен при лечении патологических симптомов после инсульта. Хотя в профилактике мигрени Циталопрам сам по себе менее эффективен, чем амитриптилин, в тяжелых случаях комбинированная терапия может быть более эффективной. Циталопрам и другие СИОЗС могут применяться для лечения приливов. Многоцентровое рандомизированное контролируемое исследование 2009 года не обнаружило преимуществ и выявило некоторые побочные эффекты Циталопрама у детей-аутистов, что вызывает сомнения по поводу эффективности СИОЗС для лечения повторяющегося поведения у детей с аутизмом. Некоторые исследования показывают, что Циталопрам взаимодействует с каннабиноидными белковыми соединениями в мозге крысы, и это может быть потенциальной причиной некоторых антидепрессивных эффектов препарата.

Циталопрам обычно принимается в одной дозе, утром или вечером, вне зависимости от приема пищи. Прием пищи не увеличивает поглощения Циталопрама, однако может помочь предотвратить тошноту. Тошнота часто возникает тогда, когда 5НТ3 рецепторы активно поглощают свободный серотонин, так как этот рецептор присутствует в пищеварительном тракте. 5НТ3 рецепторы стимулируют рвоту. Этот побочный эффект со временем исчезает. Циталопрам считается безопасным и хорошо переносимым в терапевтическом диапазоне доз препаратом. Отличаясь от некоторых других препаратов своего класса, Циталопрам обладает линейной фармакокинетикой и минимальным потенциалом лекарственных взаимодействий, что делает его лучшим выбором для пожилых людей или пациентов с сопутствующими состояниями.

Сексуальная дисфункция – это частый побочный эффект СИОЗС. В частности, общие побочные эффекты включают трудности в возбуждении, отсутствие интереса к сексу и аноргазмию (проблемы с достижением оргазма). Также возможны генитальная анестезия, потеря или снижение реакции на сексуальные стимулы и ангедония эякуляции. Хотя обычно эти сексуальные побочные эффекты являются обратимыми, у некоторых людей они могут становиться постоянными после полного прекращения приема препарата. Этот эффект называется «пост-СИОЗС сексуальная дисфункция». Циталопрам теоретически может вызывать побочные эффекты за счет увеличения концентраций серотонина в других частях тела (например, в кишечнике). Другие побочные эффекты Ципрамила, такие как апатия и эмоциональное выравнивание, могут быть вызваны снижением выброса дофамина, что связано с повышенным уровнем серотонина. Циталопрам также является мягким антигистаминным препаратом, что может влиять на некоторые из его седативных свойств. Общие побочные эффекты Циталопрама включают сонливость, бессонницу, тошноту, изменения веса, яркие сновидения, частое мочеиспускание, снижение полового влечения, аноргазмию, сухость во рту, повышенное потоотделение, дрожь, диарею, чрезмерную зевоту и усталость. Менее распространенные побочные эффекты включают бруксизм, рвоту, нарушения сердечного ритма, артериального давления, расширение зрачков, беспокойство, перепады настроения, головную боль и головокружения. Редкие побочные эффекты включают конвульсии, галлюцинации и тяжелые аллергические реакции. При седации препарат можно принимать перед сном, а не с утра. Ципрамил и другие СИОЗС могут вызывать смешанное состояние, особенно у пациентов с недиагностированным биполярным расстройством. Циталопрам не следует принимать вместе со зверобоем, триптофаном или 5-HTP, так как эти лекарственные взаимодействия могут приводить к развитию серотонинового синдрома. В зверобое содержатся соединения, снижающие эффективность печеночных ферментов цитохрома P450. Кроме того, некоторые ученые говорят о том, что такие соединения, в том числе гиперицин, гиперфорин и флавоноиды, могут оказывать на нервную систему схожие с СИОЗС эффекты, хотя эти заявления все еще остаются предметом дискуссий. В одном из исследований было показано, что при лечении депрессии умеренной степени экстракт зверобоя действует подобно Циталопраму, с меньшим количеством побочных эффектов. Триптофан и 5-HTP являются предшественниками серотонина и могут вызывать повышение уровня серотонина. Совместное применение Ципрамила с такими СИОЗС, как Циталопрам, может привести к опасному увеличению уровней серотонина. Это явление также может наблюдаться при совместном приеме СИОЗС с веществами, высвобождающими серотонин (serotonin releasing agents, SRA), такими, как МDМА. Вполне вероятно, что СИОЗС могут снижать эффекты, связанные с SRA, в связи с тем, что СИОЗС останавливают обратный захват серотонина, блокируя SERT. Это позволяет меньшему количеству серотонина проникать в и выходить из транспортеров, уменьшая, таким образом, вероятность развития нейротоксических эффектов. Тем не менее, эти эффекты все еще оспариваются, поскольку фармакодинамическое взаимодействие Циталопрама и МDМА еще не полностью определено. В США федеральные регуляторные органы здравоохранения предупреждают врачей о риске назначения Ципрамина в высоких дозах из-за возможности серьезных осложнений для сердца. FDA выступило с заявлением, что в дозах выше 40 мг препарат может оказывать влияние на электрическую активность сердца и даже вызывать внезапную смерть. Кроме того, доза в 20 мг в день является максимальной дозой, рекомендованной FDA для пациентов с нарушением функционирования печени в возрасте старше 60 лет с медленным метаболизмом CYP 2C19, или для пациентов, одновременно принимающих Циметидин (торговая марка Tagamet), поскольку эти факторы приводят к повышению уровней Циталопрама в крови, увеличивая риск увеличения интервала QT и развития полиморфной желудочковой тахикардии. СИОЗС, в том числе Ципрамил, могут увеличивать риск кровотечений, особенно в сочетании с аспирином, НПВС (нестероидными противовоспалительными средствами), варфарином или другими антикоагулянтами. Ципрамил противопоказан для людей, принимающих ингибиторы МАО из-за возможного развития серотонинового синдрома. При совместном приеме с Prilosec, может уменьшаться вывод Циталопрама из организма, что может приводить к повышению уровней Циталопрама в крови. Прилосек ингибирует фермент CYP450 2С19, один из двух основных ферментов, ответственных за метаболизм Циталопрама. Для борьбы с этим эффектом может потребоваться корректировка дозы. Синдром отмены СИОЗС наблюдается при прекращении лечения. Для уменьшения возникновения и тяжести симптомов отмены рекомендуется постепенное прекращение приема Циталопрама. Некоторые врачи при прекращении лечения Циталопрамом предпочитают переключать пациента на прием Прозака (Флуоксетина), поскольку Прозак имеет гораздо более длительный период полувыведения (т.е. остается в организме дольше по сравнению с Циталопрамом). Это может помочь избежать многих тяжелых симптомов отмены, связанных с прекращением приема Циталопрама. Пациент может либо применять одну дозу Прозака в 20 мг, либо начинать прием при введении низкой дозы Прозака и постепенно ее уменьшая. Любой из этих препаратов может применяться в жидкой форме для медленного и постепенного снижения дозировки. Кроме того, пациенты, желающие прекратить прием Циталопрама, должны посетить рецептурную аптеку, где их рецепты должны быть переоформлены на уменьшенную дозировку. По данным FDA, Ципрамил «может вызывать патологические изменения в электрической активности сердца» и фатальные изменения в ритме сердца. Чем выше доза, тем больше риск для сердца.

В Соединенных Штатах на упаковке Циталопрама и прочих антидепрессантов имеется предупреждение в черной рамке о том, что прием препарата может увеличивать риск суицидальных мыслей и поведения у лиц моложе 24 лет.

FDA США информирует медицинских работников и пациентов о том, что антидепрессант Celexa (Циталопрам гидробромид; также продающийся в форме дженерика) не стоит применять в дозах выше 40 мг в день, так как препарат может вызывать чрезвычайно редкие, но потенциально опасные патологические изменения в электрической активности сердца. Ранее на упаковке Циталопрама указывалось, что некоторым пациентам могут потребоваться прием препарата в дозах 60 мг в сутки. В список пациентов с риском развития удлинения интервала QT включены лица с сопутствующими заболеваниями сердца и пациенты, предрасположенные к низкому уровню калия и [[магний|магния]] в крови. FDA заявило, что пациенты, принимающие более 40 мг Celexa в день, должны немедленно связаться с врачом.

При передозировке препарат может вызывать рвоту, седацию, нарушения сердечного ритма, головокружение, потливость, тошноту, тремор, и редко – амнезию, спутанность сознания, кому или судороги. Имеются данные о 105 случаях смерти от передозировки, иногда и при совместном применении с другими препаратами, а также в случаях отдельного применения Циталопрама. Для подтверждения диагноза отравления у госпитализированных пациентов или оказания помощи в ходе судмедэкспертизы могут квантоваться уровни Циталопрама и N-дезметилциталопрама в крови или плазме. Концентрации Циталопрама в крови или плазме, как правило, составляют 50-400 мкг/л у лиц, получавших препарат терапевтически, 1000-3000 мкг/л у пациентов, выживших при острой передозировке, и 3-30 мг/л у лиц, которым не удалось выжить.

Циталопрам имеет один стереоцентр, к которому присоединяются группы 4-фторфенила и N, N-диметил-3-аминопропила. В результате этой хиральности, молекула существует в (двух) энантиомерных формах (зеркальных отображениях друг друга). Они называются S-(+)-Циталопрам и R-(-)-Циталопрам. S-(+)-Циталопрам R-(-)-Циталопрам S-(+)-Циталопрам R-(-)-Циталопрам (S) - (+)-Циталопрам (R) - (-)-Циталопрам Циталопрам продается в виде рацемической смеси, состоящей из 50% (R) - (-)-Циталопрама и 50% (S) - (+)-Циталопрама. Только энантиомер (S) - (+)обладает необходимым антидепрессивным эффектом. Lundbeck в настоящее время продает (S) - (+) энантиомер, генерик с названием Эсциталопрам. В то время как Циталопрам поставляется в виде гидробромида, Эсциталопрам продается в виде соли щавелевой кислоты (гидрооксалат). В обоих случаях форма солей амина преаращает эти обычно липофильные соединения в водорастворимые.

Метаболиты Циталомпрама дезметилциталопрам и дидезметилциталопрам являются значительно менее активными и не играют большой роли в общей активности Циталопрама.

Циталопрам изначально был разработан в 1989 году фармацевтической компанией Lundbeck. Срок действия патента на препарат истек в 2003 году, что позволило другим компаниям на законном основании производить дженерики препарата. Lundbeck недавно выпустил и приобрел новый патент на обновленную формулу препарата под названием Эсциталопрам, который является S-энантиомером рацемического Циталопрама. В США данный препарат производит и продает компания Forest Labs.

Циталопрам продается под торговыми марками Celexa (США и Канада, Forest Laboratories, Inc), Citalopram (США, Великобритания, Дания, Испания, Швейцария), Citta, Denyl (Бразилия), Cipramil (Австралия, Бразилия, Бельгия, Финляндия, Германия, Нидерланды, Ирландия, Израиль, Норвегия, Швеция, Великобритания, Новая Зеландия, Южная Африка, Россия), Elopram (Италия), Clitoram (Великобритания), Citol (Россия), Vodelax (Турция), Citrol, Seropram , Талам (Европа и Австралия), Citabax, Citaxin (Польша), Citalec (Словакия, Чехия), Recital (Израиль, Thrima Inc. для Unipharm Ltd.), Zetalo (Индия), Celapram, Ciazil (Австралия, Новая Зеландия) , Zentius, Cimal (Южная Америка, Roemmers и Recalcine), Ciprapine (Ирландия), Cilift, Cilate (Южная Африка), Citox (Мексика), Temperax (Чили, Перу, Аргентина), Talohexal (Австралия), Citopam (Австралия) , Акарин (Дания, Nycomed), Cipram (Турция, Дания, H. Lundbeck A / S), Dalsan (Восточная Европа), Pram (Россия), Pramcit (Пакистан), Cipralex (Греция), Humorup (Аргентина), Humorap (Перу), Humorap (Боливия), Oropram (Исландия, Актавис), Opra (Россия), и Zylotex (Португалия), Citalo (Египет), Citalex (Иран), Sepram (Финляндия).

19 июня 2013 года Европейская Комиссия наложила штраф в размере € 93800000 на датскую фармацевтическую компанию Lundbeck, а также штраф в общей сложности в размере € 52200000 на несколько фармацевтических компаний, производящих дженерики. Это было сделано в ответ на соглашение, подписанное Lundbeck, с компаниями, с целью задержать продажи дженерика Циталопрама после истечения срока патента на Lundbeck, что позволило бы снизить конкуренцию, нарушив европейское антимонопольное законодательство.

Ципрамил (Циталопрам) применяется при депрессиях различной этиологии и структуры (у взрослых); панических расстройствах с/без агорафобии; обсессивно-компульсивных расстройствах (ОКР). Отпускается по рецепту.

:Tags

Читать еще: N-ацетилсеротонин , Астрагал перепончатый , Гиностемма пятилистная , Коэнзим Q10 , Рапамицин (Сиролимус) ,