Цитарабин

Молекула Цитарабина

Препарат из группы антиметаболитов пирамидина. Аналог 2-дезоксицитидина, в котором молекула дезоксирибоза была заменена арабинозой. В клетках при участии дезоксицитидинкиназы и других нуклеотидов быстро превращается в активный метаболит цитарабин 5'-трифосфат (araCTP). Механизм действия цитарабина до конца не выяснен. Он включает главным образом ингибирование синтеза ДНК путём блокирования ДНК-полимеразы. Обладает иммунодепрессивным действием. Воздействует на клетки в S-фазе, ингибирует переход клеток из фазы G1 в S. Цитотоксические эффекты цитарабина могут быть связаны с процессом его встраивания в структуру ДНК и РНК. Цитарабин является цитотоксическим по отношению к ряду пролиферирующих клеток млекопитающих. Плохо всасывается из желудочно-кишечного тракта (менее 20% дозы). Неэффективен при применении перорально. После введения подкожно или внутримышечно tmax составляет 20–60 мин, a cmax значительно ниже, чем после внутривенного введения. После интратекального введения концентрация цитарабина в плазме незначительна. После внутривенного введения в ограниченных количествах проникает в спинномозговую жидкость. На 13,3% связывается с белками плазмы. Основным путём элиминации является метаболизм в печени и других тканях с участием цитидиндезаминазы до неактивного метаболита - уридина арабинозида. Активность цитидиндезаминазы намного ниже в тканях ЦНС и цереброспинальной жидкости. t1/2 на этапе распределения составляет около 10 минут, на этапе элиминации– около 1–3 часов; после интратекального введения - примерно через 3-3,5 ч. Препарат выводится из организма почками в основном в неактивной форме. В течение 24 часов с мочой выводится 70–80% дозы препарата. В опытах на животных было установлено, что цитарабин обладает канцерогенными свойствами; при выборе стратегии долгосрочного лечения следует учитывать риск возникновения подобной реакции в организме человека.

Индукция ремиссии и поддерживающая терапия острого миелолейкоза, острого лимфобластного лейкоза, злокачественной неходжкинской лимфомы (монотерапия или комбинированная терапия). Лечение высокими дозами устойчивой к лечению неходжкинской лимфомы, острого миелоидного лейкоза, острого лимфобластного лейкоза, хронической миелоидной лейкемии. Начальный этап лечения и поддерживающая терапия лейкозных инфильтратов в ЦНС (монотерапия или комбинированная терапия). Лечение воспаления мозговых оболочек в ходе лимфомы путём интратекального введения (препарат в виде суспензии).

Повышенная чувствительность к любому компоненту препарата. Применение препарата приводит к миелосупрессии, тяжесть которой зависит от дозы и схемы лечения. На начальном этапе лечения следует соблюдать особую осторожность больным, у которых ранее возникала медикаментозная супрессия костного мозга. Во время индукции следует ежедневно контролировать количество белых кровяных клеток и тромбоцитов, а после исчезновения бластных клеток из периферической крови часто контролировать морфологию периферической крови с процентным соотношением. В случае сокращения числа тромбоцитов <50 000 или гранулоцитов <1000/мм3 рассмотреть прекращение лечения или модификацию дозы. После окончания лечения количество кровяных клеток периферической крови продолжает снижаться, достигая наиболее низких значений через 12-24 дней по окончании лечения. Препарат не следует назначать пациентам с острыми и / или тяжелыми инфекциями. В случае печёночной недостаточности следует соблюдать особую осторожность и применять низкие дозы препарата. Необходимо периодически контролировать функции почек и печени. В связи с гиперурикемией, вызванной быстрым распадом опухолевых клеток, следует регулярно контролировать концентрацию мочевой кислоты в крови. Пациентам с большим количеством бластических клеток или большой опухолью (лимфомой) необходима профилактика гиперурикемии. Перед началом и во время лечения цитарабином следует применять преднизолон в виде глазных капель в конъюнктивальные мешки обоих глаз. Пациентов с язвенной болезнью или недавно перенесших операцию следует тщательно контролировать на случай возникновения кровотечения; при необходимости ввести концентрат тромбоцитов. Введение препарата в виде быстрой внутривенной инъекции вызывает меньше побочных эффектов со стороны желудка и кишечника, чем введение той же дозы препарата путём медленной внутривенной инфузии. При введении больших доз новорожденным не следует использовать разбавитель, содержащий бензиловый спирт, поскольку существует информация о случаях возникновения респираторного дистресс-синдрома, оканчивающегося летальным исходом; этих же разбавителей не следует использовать во время интратекального введения; в этом случае, в зависимости от препарата, рекомендуется применение без разбавителя или использование 0,9% раствора NaCl без консервантов. Подробная информация – смотреть: зарегистрированные материалы производителя.

Оказывает синергическое влияние на лейкозные клетки человека при параллельном применении антрациклинов, гидроксимочевины, этопозида, тенипозида, метотрексата, 6-меркаптопурина, 6-тиогуанина. Может вызвать значительное снижение абсорбции и снизить концентрацию дигоксина (во время лечения следует контролировать концентрацию дигоксина в плазме). Токсическое воздействие, особенно на костный мозг, может усиливаться при одновременном применении цитарабина с другими цитотоксическими средствами. Цитарабин может снизить эффект гентамицина на Klebsiella pneumoniae. Может вызвать ослабление эффекта флуцитозина. Обладает физической несовместимостью с гепарином, инсулином, 5-фторурацилом, нафциллином, оксациллином, бензилпенициллином и метилпреднизолона натрия сукцинатом. Препарат может снижать эффективность вакцинации, не рекомендуется применение вакцин, содержащих живые культуры бактерий. Препарат в виде суспензии нельзя разбавлять или смешивать с другими лекарствами.

Побочные эффекты в значительной степени зависят от применяемой дозы. Очень часто возникает цитарабиновый синдром, который характеризуется жаром, болью в мышцах, болью в костях, иногда болями в грудной клетке, макулопапулезной сыпью, конъюнктивитом, тошнотой и общим недомоганием; этот синдром может возникнуть спустя 6–12 часов после начала лечения. Часто: у больных, принимающих высокие дозы - токсическое влияние на мозг или мозжечок с нарушением сознания, дизартрия, нистагм, головная боль, головокружение, неврит, обратимый геморрагический конъюнктивит, кератит, воспаление желудочно-кишечного тракта, воспаление слизистой оболочки полости рта, анорексия, дисфагия, боли в животе, тошнота, рвота, диарея, воспаления и изъязвления полости рта и / или анального отверстия, обратимое воздействие на печень с повышением активности печеночных ферментов, обратимое воздействие на кожу (эритема, крапивница, васкулит, выпадение волос), жар, тромбофлебит в месте инъекции, повышение уровня мочевой кислоты в крови. Миелотоксичность: лейкопения (первое снижение числа лейкоцитов имеет наибольшую интенсивность на 7-9 сутки, после кратковременного увеличения их количества наступает очередное снижение, а его надир наступает на 15-24 сутки), гранулоцитопения, анемия и тромбоцитопения (надир наступает на 12–15 сутки), мегалобластоз, кровотечение. Не очень часто: сепсис, инфекция, иммуносупрессия, аллергический отек, анафилактический шок, перикардит, боль в груди, воспаление легких, одышка, боль в горле, интерстициальная пневмония, синдром внезапной дыхательной недостаточности, приводящий к отеку легких, эзофагит, язва пищевода, панкреатит, отек тканей, альвеолярный отек кишечника, некротический энтероколит, перфорация желудочно-кишечного тракта, желудочно-кишечные кровотечения, желтуха, веснушки, воспаление соединительной ткани в месте инъекции, изъязвление кожи, зуд, жжение в руках и ступнях ног, боли в мышцах, боли в суставах, нарушение функции почек, задержка мочи. Очень редко: аритмия, кардиомиопатия, нейтрофильное воспаление потовых желез, острый некроз скелетных мышц. У пациентов, получавших противоопухолевые препараты (в том числе цитарабин), которые заразились ветрянкой, может возникнуть опасное для жизни обострение инфекции. Применение цитарабина может быть также связано с возникновением или обострением других вирусных, бактериальных, грибковых, плесневых инфекций, а также паразитарных инвазий. После применения высоких доз цитарабина иногда возникали тяжелые, иногда смертельные токсические реакции со стороны ЦНС, желудочно-кишечного тракта и легких. К ним относятся: обычно обратимые нарушения функций мозга и мозжечка, в том числе личностные изменения, судороги, сонливость или кома, тяжелые изъязвления слизистой оболочки желудка и кишечника (в том числе трансмуральное воспаление кишечника, которое может привести к перитониту), сепсис, абсцесс печени, отек легких, гипербилирубинемия, повреждение печени, некроз кишечника, некротический колит, нейропатия, перикардит и тампонада сердца, а также токсическое повреждение роговицы и геморрагический конъюнктивит. У взрослых пациентов с острым лейкозом, применяющих схему лечения, включающую высокие дозы цитарабина, даунорубицина и аспарагиназы, могут возникнуть моторно- сенсорные нейропатии; возможно, потребуется изменить схему лечения, чтобы избежать постоянных неврологических изменений. В случае введения высоких доз во внутривенных инъекциях часто возникают тошнота и рвота, которая может продолжаться в течение нескольких часов; эти симптомы, как правило, менее тяжёлые после введения препарата путём внутривенной инфузии. После интратекального введения часто наблюдаются: головная боль, арахноидит, слабость, тошнота, рвота, жар, спутанность сознания, диарея, тромбоцитопения и чувство усталости. Кроме того, имеется информация о случаях возникновения тяжелой токсичности со стороны ЦНС, в том числе постоянных судорог, крайней сонливости, гемиплегии, нарушения зрения и слепоты, глухоты и паралича черепных нервов. Также наблюдаются симптомы периферической нейропатии, включая боль, онемение, парестезии, гипестезии, слабость, недержание кала и мочи. Побочные реакции со стороны ЦНС могут усилиться при использовании в комбинации с метотрексатом, применяемым интратекально, с другими лекарственными средствами нейротоксического действия, с лучевой терапией, а также в случае интратекального введения цитарабина с соблюдением небольших интервалов или в дозах свыше 30 мг/м 2 поверхности тела. В случае передозировки во время инфузии следует немедленно прекратить введение лекарства, применить симптоматическое лечение миелосуппрессии, ввести эритроцитарную массу, и, в случае необходимости, антибиотик. При передозировке во время интратекального введения спинномозговую жидкость следует немедленно заменить на 0,9% раствор NaCl. Нет специфического антидота. Цитарабин можно вывести из организма с помощью гемодиализа.

Kaтегория D. Препарат может оказывать тератогенное и токсическое воздействие на плод, особенно в первом триместре. Беременным женщинам препарат использовать только в случае крайней необходимости, если польза для матери превышает потенциальный риск для плода. Неизвестно, проникает ли препарат в материнское молоко; не применять в период лактации. Во время лечения, а также в течение 6 месяцев по его окончании, как мужчины, так и женщины должны использовать эффективные методы контрацепции.

Препарат может быть использован путём внутривенной инфузии, внутривенной инъекции, подкожно или интратекально; толерантность высоких доз после внутривенной инъекции выше, чем после введения путём внутривенной инфузии. Существует много схем дозировки. Взрослые и дети. При индукции ремиссии обычно 100-200 мг/м 2/день путём внутривенной инъекции или непрерывной инфузии в течение 5-7 дней. Продолжительность лечения зависит от результатов клинико-морфологических исследований. После 7 дней лечения наступает 7-9 - дневный перерыв, вплоть до ремиссии костного мозга. Следующие циклы можно повторять до ремиссии заболевания или возникновения токсических реакций; между циклами следует соблюдать 14- дневный интервал. Согласно другой схеме: 100 мг/м 2/день путём внутривенной инфузии в течение 7 дней или внутривенной инъекции 100 мг/м 2/день каждые 12 часов в течение 7 дней. Подкожно обычно 20–100 мг/м 2/день в зависимости от показаний и схемы лечения. В лечении, поддерживающем ремиссию, обычно 70–200 мг/м 2/день внутривенно или подкожно в течение 5 дней каждые 4 недели или 1 ×/неделю. Лечение высокими дозами. 1–3 г/м2 поверхности тела путём инфузии, длящейся 1–3 часа каждые 12 часов в течение 4–6 дней. При лейкемии интратекально, как правило, 5-75 мг/м 2 каждые 2–7 дней в монотерапии или в сочетании в комбинированной терапией; чаще всего применяется 30 мг/м 2 каждые 4 дня до получения правильного результата исследования спинномозговой жидкости. Неходжкинская лимфома. Взрослые. Дозировка в зависимости от схемы лечения (например, 300 мг/м 2 на 8 сутки комбинированной терапии типа PROMACE-CYTABOM). Дети. В зависимости от схемы лечения, например: В-клеточная лимфома II, III или IV стадии 150 мг/м 2 путём инфузии, длящейся 1 час с интервалом в 12 часов на 4 и 5 сутки комбинированной терапии (протокол BMF); другие типы лимфомы I и II стадии: 75 мг/м 2 в индукционной терапии в днях: 31–34, 38–41, 45–48, 52–55. У пациентов с нарушениями функции печени следует использовать с осторожностью и модифицировать дозировку. Менингит в ходе лимфомы. Взрослые (в том числе пожилые пациенты). Вводить интратекально в течение 1–5 минут (спинномозговая пункция или интравентрикулярно через резервуар Оммайя). Одновременно с цитарабином следует начинать применение дексаметазона внутривенно или перорально 4 мг 2 ×/день в течение 5 дней. Индукционное лечение: 50 мг с интервалом в 14 дней в 1 и в 3 неделе лечения. Консолидированная терапия: 50 мг с интервалом в 14 дней в 5, 7 и 9 неделе, а также дополнительная доза 50 мг в 13 неделе. Поддерживающая терапия: 50 мг с интервалом в 28 дней w 17, 21, 25 и 29 неделе. В случае возникновения симптомов нейротоксичности дозу уменьшить до 25 мг; если симптомы не исчезнут, лечение следует прервать.

За 6 часов перед применением 1 дозы следует начать применение преднизолона в конъюнктивальный мешок для предотвращения конъюнктивита. С использованием цитарабина в дозах > 1 г /м 2 связан умеренный риск возникновения рвоты; рекомендуется профилактическое применение антагонистов серотониновых рецепторов и дексаметазона. В случае приёма небольших доз этот риск снижается - рекомендуется профилактическое применение дексаметазона. Препарат следует применять под наблюдением клинического онколога, имеющего опыт в использовании противоопухолевых препаратов. Побочные эффекты цитарабина ограничивают способность управлять транспортными средствами и обслуживать механическое оборудование.

• Раствор для Инъекций Алексан (20 мг/мл, 50 мг/мл)
• Порошок для приготовления раствора для инъекций Цитозар (100 мг, 500 мг, 1000 мг)

Препараты, содержащие цитарабин, отпускаются по рецепту врача.

:Tags

Читать еще: Дендробиум , Кальций , Мастерон (дростанолон пропионат) , Тригонеллин , Флумазенил ,