BDNF

Нейротрофический фактор мозга, также известный как BDNF, представляет собой белок, который у людей кодируется геном BDNF. BDNF является членом семейства факторов роста нейротрофинов, которые связаны с каноническим фактором роста нервов. Нейротрофические факторы обнаруживаются в мозге и на периферии. BDNF был впервые выделен из мозга свиньи в 1989 году Ивом-Аленом Барде и Хансом Туненом. BDNF действует на определенные нейроны центральной нервной системы и периферической нервной системы, помогая поддерживать выживание существующих нейронов и стимулировать рост и дифференциацию новых нейронов и синапсов. В мозгу BDNF активен в гиппокампе, коре и базальном переднем мозге - областях, жизненно важных для обучения, памяти и мышления.

BDNF также экспрессируется в сетчатке, почках, слюне, простате, моторных нейронах и скелетных мышцах. ¹⁾ BDNF сам по себе важен для долговременной памяти. Хотя подавляющее большинство нейронов в головном мозге млекопитающих формируется внутриутробно, части взрослого мозга сохраняют способность выращивать новые нейроны из нервных стволовых клеток в процессе, известном как нейрогенез. Нейротрофины - это белки, которые помогают стимулировать и контролировать нейрогенез, причем BDNF является одним из самых активных нейротрофинов. ²⁾ Мыши, рожденные без способности производить BDNF, страдают дефектами развития мозга и сенсорной нервной системы и обычно умирают вскоре после рождения, что позволяет предположить, что BDNF играет важную роль в нормальном развитии нервной системы. Другие важные нейротрофины, структурно связанные с BDNF, включают NT-3, NT-4 и NGF. BDNF вырабатывается в эндоплазматической сети и секретируется из пузырьков с плотным ядром. Он связывает карбоксипептидазу E (CPE), и было предположено, что нарушение этого связывания вызывает потерю сортировки BDNF в пузырьки с плотным ядром. Фенотип у мышей, нокаутированных по BDNF, может быть плохим, в том числе, с возможной послеродовой летальностью. Другие черты включают потерю сенсорных нейронов, которые влияют на координацию, баланс, слух, вкус и дыхание. У мышей с нокаутом по BDNF также наблюдаются мозжечковые аномалии и увеличение количества симпатических нейронов.³⁾ Было показано, что некоторые виды физических упражнений заметно (в три раза) увеличивают синтез BDNF в мозге человека. Этот феномен частично отвечает за вызванный физическими упражнениями нейрогенез и улучшение когнитивной функции. Ниацин, по-видимому, также усиливает экспрессию BDNF и киназы B рецептора тропомиозина (TrkB).

BDNF связывает, по меньшей мере, два рецептора на поверхности клеток, которые способны реагировать на этот фактор роста, TrkB (произносится как «Трек B») и LNGFR (для рецептора фактора роста нервов с низким сродством, также известного как p75). Вещество также может модулировать активность различных рецепторов нейротрансмиттеров, включая никотиновый рецептор альфа-7. Также было показано, что BDNF взаимодействует с сигнальной цепью рилина. ⁴⁾ Экспрессия рилина клетками Cajal-Retzius снижается во время развития под влиянием BDNF. Последнее также уменьшает экспрессию рилина в культуре нейронов.

Рецептор TrkB кодируется геном NTRK2 и является членом семейства рецепторов тирозинкиназ, которое включает TrkA и TrkC. Аутофосфорилирование TrkB зависит от его лиганд-специфической ассоциации с BDNF, широко экспрессируемым зависимым от активности невротическим фактором, который регулирует пластичность и не регулируется после гипоксического повреждения. Активация пути BDNF-TrkB важна для развития кратковременной памяти и роста нейронов.

Роль другого BDNF-рецептора, р75, менее ясна. Хотя рецептор TrkB взаимодействует с BDNF специфичным для лигандов образом, все нейротрофины могут взаимодействовать с рецептором p75. Активация рецептора p75 приводит к активации рецептора NFkB. Таким образом, именно нейротрофическая передача сигналов может запускать апоптоз, а не пути выживания в клетках, экспрессирующих рецептор р75 в отсутствие рецепторов Trk. Недавние исследования показали, что усеченная изоформа рецептора TrkB (t-TrkB) может действовать как доминантный негатив по отношению к рецептору нейротрофина p75, ингибируя активность p75 и предотвращая опосредованную BDNF гибель клеток. ⁵⁾

Белок BDNF кодируется геном, который также называется BDNF и обнаружен у человека в хромосоме 11. Структурно транскрипция BDNF контролируется 8 различными промоторами, каждый из которых ведет к различным транскриптам, содержащим один из 8 нетранслируемых 5'-экзонов (с I по VIII), сращенных с 3'-кодирующим экзоном. Активность промотора IV, приводящая к трансляции мРНК, содержащей экзон IV, сильно стимулируется кальцием и находится, в основном, под контролем регуляторного компонента Cre, что предполагает роль транскрипционного фактора CREB и источника зависимых от активности эффектов BDNF. ⁶⁾ Существует множество механизмов, благодаря которым нейрональная активность может увеличить специфическую экспрессию BDNF экзона IV. Опосредованное стимулом нейронное возбуждение может привести к активации рецептора NMDA, вызывая приток кальция. Посредством белкового сигнального каскада, требующего Erk, CaM KII / IV, PI3K и PLC, активация рецептора NMDA может запускать транскрипцию экзона IV BDNF. Экспрессия экзона IV BDNF также, по-видимому, может дополнительно стимулировать его собственную экспрессию посредством активации TrkB. BDNF высвобождается из постсинаптической мембраны зависимым от активности образом, позволяя ему воздействовать на местные рецепторы TrkB и опосредовать эффекты, которые могут приводить к сигнальным каскадам, в которые также вовлечены Erk и CaM KII / IV. Оба этих пути, вероятно, включают кальций-опосредованное фосфорилирование CREB по Ser133, что позволяет ему взаимодействовать с регуляторным доменом Cre BDNF и активировать транскрипцию. Однако, передача сигналов NMDA-опосредованного рецептора, вероятно, необходима для запуска повышенной регуляции экспрессии экзона IV BDNF, поскольку обычно взаимодействие CREB с CRE и последующая трансляция транскрипта BDNF блокируется основным белком фактора транскрипции спираль-петля-спираль 2 (BHLHB2). Активация рецептора NMDA запускает высвобождение регуляторного ингибитора, что позволяет активировать экзон IV BDNF в ответ на вызванный активностью приток кальция. Активация дофаминового рецептора D5 также способствует экспрессии BDNF в нейронах префронтальной коры. ⁷⁾

BDNF имеет несколько известных однонуклеотидных полиморфизмов (SNP), включая, но не ограничиваясь, rs6265, C270T, rs7103411, rs2030324, rs2203877, rs2049045 и rs7124442. По состоянию на 2008 г., rs6265 является наиболее исследованным SNP гена BDNF ⁸⁾.

Общий SNP в гене BDNF - rs6265. ⁹⁾ Эта точечная мутация в кодирующей последовательности, переход гуанина в аденин в положении 196, приводит к аминокислотному переключению: обмен валина на метионин в кодоне 66, Val66Met, который находится в продомене BDNF. Val66Met уникален для людей. Мутация мешает нормальной трансляции и внутриклеточному переносу мРНК BDNF, так как она дестабилизирует мРНК и делает ее склонной к деградации. Белки, полученные в результате трансляции мРНК, не перерабатываются и не секретируются в обычном режиме, так как аминокислотная замена происходит в той части продомена, где связывается сортилин; и сортилин необходим для нормального обмена. ¹⁰⁾ Мутация Val66Met приводит к уменьшению ткани гиппокампа и отмечается у большого числа людей, страдающих расстройствами обучения и памяти, тревожными расстройствами и нейродегенеративными заболеваниями, такими как болезни Альцгеймера и Паркинсона. Мета-анализ показывает, что вариант BDNF Val66Met не связан с сывороточным BDNF.

Глутаматергическая передача сигналов Глутамат является основным возбуждающим нейротрансмиттером головного мозга, и его высвобождение может вызвать деполяризацию постсинаптических нейронов. AMPA и NMDA-рецепторы являются двумя ионотропными глутаматными рецепторами, участвующими в глутаматергической нейротрансмиссии и необходимыми для обучения и памяти посредством долгосрочного потенцирования. В то время как активация рецептора AMPA приводит к деполяризации посредством притока натрия, активация рецептора NMDA путем быстрого последовательного выстреливания обеспечивает приток кальция в дополнение к натрию. Приток кальция, вызванный рецепторами NMDA, может привести к экспрессии BDNF, а также других генов, которые, как считается, участвуют в LTP, дендритогенезе и синаптической стабилизации.

Активация рецептора NMDA имеет важное значение для создания зависимых от активности молекулярных изменений, участвующих в формировании новых воспоминаний. После воздействия обогащенной среды, одновременно повышаются уровни фосфорилирования BDNF и NR1, вероятно, потому, что BDNF способен фосфорилировать субъединицы NR1, в дополнение к его многим другим эффектам. ¹¹⁾ Одним из основных способов, с помощью которого BDNF может модулировать активность рецептора NMDA, является фосфорилирование и активация одной субъединицы рецептора NMDA, особенно на сайте PKC Ser-897. Механизм, лежащий в основе этой активности, зависит от сигнальных путей как ERK, так и PKC, каждый из которых действует индивидуально, и вся активность фосфорилирования NR1 теряется, если блокируется рецептор TrKB. PI3-киназа и Akt также необходимы для BDNF-индуцированного потенцирования функции рецептора NMDA, и ингибирование любой молекулы полностью элиминированного рецептора acBDNF также может увеличивать активность рецептора NMDA посредством фосфорилирования субъединицы NR2B. Передача сигналов BDNF приводит к аутофосфорилированию внутриклеточного домена рецептора TrkB (ICD-TrkB). После аутофосфорилирования Fyn связывается с pICD-TrkB через его домен гомологии Src 2 (SH2) и фосфорилируется на своем сайте Y416. После активации Fyn может связываться с NR2B через свой домен SH2 и опосредовать фосфорилирование своего сайта Tyr-1472. Подобные исследования показали, что Fyn также способен активировать NR2A, хотя это не было обнаружено в гиппокампе. ¹²⁾ Таким образом, BDNF может усиливать активность рецептора NMDA посредством активации Fyn. Было показано, что это важно для таких процессов, как пространственная память в гиппокампе, демонстрируя терапевтическую и функциональную значимость BDNF-опосредованной активации рецептора NMDA.

В дополнение к промежуточным воздействиям на активацию NMDAR для стимулирования связанных с памятью молекулярных изменений, BDNF также должен инициировать более стабильные эффекты, которые можно поддерживать в его отсутствие и которые не зависят от его экспрессии для долгосрочной поддержки синапсов. ¹³⁾ Ранее было упомянуто, что экспрессия рецептора AMPA необходима в процессах обучения и формирования памяти, поскольку они являются компонентами синапса, которые будут регулярно связываться и поддерживать структуру синапса и функционировать в течение долгого времени после начальной активации каналов NMDA. BDNF способен увеличивать экспрессию мРНК GluR1 и GluR2 благодаря своему взаимодействию с рецептором TrkB и стимулировать синаптическую локализацию GluR1 посредством PKC- и CaMKII-опосредованного фосфорилирования Ser-831. Представляется также, что BDNF способен влиять на активность Gl1 посредством воздействия на активность рецептора NMDA. BDNF значительно усиливал активацию GluR1 посредством фосфорилирования тирозина 830, эффект, который был отменен либо в присутствии специфического антагониста NR2B, либо ингибитора рецептора тирозинкиназы trk. Таким образом, по-видимому, BDNF может усиливать экспрессию и синаптическую локализацию рецепторов AMPA, а также усиливать их активность посредством своих постсинаптических взаимодействий с субъединицей NR2B. Это говорит о том, что BDNF не только способен инициировать образование синапсов благодаря своему воздействию на активность рецептора NMDA, но также может поддерживать регулярную ежедневную передачу сигналов, необходимую для стабильной функции памяти.

Одним из механизмов, посредством которых BDNF, по-видимому, поддерживает повышенные уровни нейронного возбуждения, является предотвращение активности передачи сигналов ГАМК. В то время как глутамат является основным возбуждающим нейротрансмиттером мозга, а фосфорилирование обычно активирует рецепторы, ГАМК является основным ингибирующим нейротрансмиттером мозга, и фосфорилирование рецепторов ГАМКА, как правило, снижает их активность. У мышей этого типа наблюдалось значительное снижение частот потенциала спонтанного действия, что было обусловлено увеличением амплитуды ГАМК-ингибирующих постсинаптических токов (IPSC). Подобные эффекты могут быть получены у мышей, нокаутированных по BDNF, но эти эффекты были отменены при местном применении BDNF. Это говорит о том, что BDNF увеличивает возбуждающую синаптическую передачу сигналов частично через постсинаптическое подавление ГАМКергической передачи сигналов путем активации PKC посредством его ассоциации с TrkB. После активации PKC может уменьшать амплитуду IPSC вплоть до фосфорилирования и ингибирования ГАМКA-рецептора. В поддержку этого предполагаемого механизма, активация PKC приводит к фосфорилированию чувствительного к N-этилмалеимиду фактора (NSF) в серине 460 и треонине 461, повышая его активность АТФазы, которая подавляет экспрессию поверхности рецептора ГАМКA и впоследствии ослабляет ингибирующие токи.

BDNF также усиливает синаптогенез. Синаптогенез зависит от сборки новых синапсов и разборки старых синапсов с помощью β-аддуцина. ¹⁴⁾ Аддуцины - это мембранные скелетные белки, которые покрывают растущие концы актиновых филаментов и способствуют их ассоциации со спектрином, другим цитоскелетным белком, для создания стабильных и интегрированных сетей цитоскелета. Актины играют разные роли в синаптическом функционировании. В пресинаптических нейронах актины участвуют в рекрутировании синаптических пузырьков и восстановлении пузырьков после высвобождения нейротрансмиттеров. В постсинаптических нейронах они могут влиять на формирование и ретракцию дендритного отдела позвоночника, а также на внедрение и удаление рецептора AMPA. На своем С-конце аддуцины обладают миристоилированным аланин-обогащенным субстратом С-киназы (MARCKS), который регулирует их активность. BDNF может снижать активность кэппинга, активируя PKC, который может связываться с аддуцирующим доменом MRCKS, ингибировать активность кэппинга и способствовать синаптогенезу посредством роста и разборки дендритного отдела позвоночника и других активностей.

Локальное взаимодействие BDNF с рецептором TrkB на одном дендритном сегменте способно стимулировать увеличение переноса PSD-95 на другие отдельные дендриты, а также на синапсы локально стимулированных нейронов. PSD-95 локализует актин-ремоделирующие ГТФазы, Rac и Rho, в синапсах посредством связывания своего домена PDZ с калирином, увеличивая количество и размер шипов. Таким образом, BDNF-индуцированный перенос PSD-95 в дендриты стимулирует ремоделирование актина и вызывает рост дендритов в ответ на BDNF.

BDNF играет значительную роль в нейрогенезе. BDNF может стимулировать защитные пути и ингибировать повреждающие пути в NSC и NPC, которые способствуют нейрогенному ответу головного мозга путем повышения выживаемости клеток. Это становится особенно очевидным после подавления активности TrkB. Ингибирование TrkB приводит к 2–3-кратному увеличению предшественников коры, экспрессирующих EGFP-позитивные конденсированные апоптотические ядра, и 2–4-кратному увеличению предшественников коры, которые окрашиваются иммунопозитивно в отношении расщепленной каспазы-3. BDNF также может способствовать пролиферации NSC и NPC посредством активации Akt и инактивации PTEN. ¹⁵⁾ Было проведено много исследований in vivo, демонстрирующих, что BDNF является сильным промотором дифференцировки нейронов. Инфузия BDNF в боковые желудочки удвоила популяцию нейронов новорожденных в обонятельной луковице взрослой крысы, а избыточная экспрессия BDNF может аналогичным образом усиливать нейрогенез SVZ. BDNF также может играть роль в миграции NSC / NPC. Стабилизируя p35 (CDK5R1), в исследованиях электропорации в утробе выявлено, что BDNF способен стимулировать радиальную миграцию коры на ~ 230% у эмбриональных крыс, эффект, который зависел от активности рецептора trkB.

Обогащенная среда дает возможность для физических упражнений и воздействия мультимодальных стимулов. Повышенная зрительная, физическая и когнитивная стимуляция приводит к большей нейрональной активности и синаптической коммуникации, которые могут вызывать структурные или молекулярные изменения, зависящие от активности. ¹⁶⁾ Сенсорные входные сигналы от стимулов окружающей среды первоначально обрабатываются кортексом, а затем передаются в гиппокамп по афферентному пути, предполагая, что обусловленные активностью эффекты обогащения могут иметь далеко идущие последствия в мозге. Экспрессия BDNF значительно усиливается благодаря обогащению окружающей среды и, по-видимому, является основным источником, благодаря которому обогащение окружающей среды усиливает когнитивные процессы. Обогащение окружающей среды усиливает синаптогенез, дендридогенез и нейрогенез, что приводит к повышению производительности при выполнении различных задач обучения и памяти. BDNF опосредует больше путей, участвующих в этих процессах, вызванных обогащением, чем любая другая молекула, и строго регулируется активностью кальция, что делает его невероятно чувствительным к активности нейронов.

Различные исследования показали возможные связи между BDNF и такими состояниями, как депрессия, шизофрения, обсессивно-компульсивное расстройство, болезнь Альцгеймера, болезнь Хантингтона, синдром Ретта и деменции, а также нервной анорексии и нервной булимии. Повышенные уровни BDNF могут вызывать изменение состояния, подобного опиат-зависимому, при экспрессии его в вентральном сегменте у крыс. По состоянию на 2002 г. клинические испытания, в которых BDNF доставлялся в центральную нервную систему (ЦНС) людей с различными нейродегенеративными заболеваниями, потерпели неудачу.

Множество последних данных свидетельствуют о связи между шизофренией и BDNF. ¹⁷⁾ Учитывая, что BDNF является критическим для выживания нейронов центральной нервной системы (ЦНС) и периферической нервной системы (PNS) и синаптогенеза во время и даже после развития, изменения BDNF могут играть роль в патогенезе шизофрении. BDNF был обнаружен во многих областях мозга и играет важную роль, поддерживая формирование воспоминаний. Было показано, что уровни мРНК BDNF снижаются в кортикальных слоях IV и V дорсолатеральной префронтальной коры шизофренических пациентов, область, которая, как известно, связана с рабочей памятью. Поскольку пациенты с шизофренией часто страдают от нарушений в рабочей памяти, и было показано, что уровни мРНК BDNF снижаются в DLPFC у пациентов с шизофренией, весьма вероятно, что BDNF играет некоторую роль в этиологии этого нарушения развития нервной системы ЦНС.

Было показано, что воздействие стресса и гормона стресса кортикостерона снижает экспрессию BDNF у крыс, и, если воздействие является постоянным, это приводит к возможной атрофии гиппокампа. Атрофия гиппокампа и других лимбических структур наблюдалась у людей, страдающих хронической депрессией. Кроме того, у крыс, выведенных для того, чтобы быть гетерозиготными по отношению к BDNF, снижается его экспрессия и наблюдается аналогичная атрофия гиппокампа. Это говорит о том, что существует этиологическая связь между развитием депрессии и BDNF. В поддержку этого, возбуждающий нейротрансмиттер глутамат, произвольные физические упражнения, ограничение калорий, интеллектуальная стимуляция и различные методы лечения депрессии (такие как антидепрессанты и электросудорожная терапия) увеличивают экспрессию BDNF в мозге. В случае некоторых видов лечения, таких как лекарственные препараты и электросудорожная терапия, было показано, что это защищает от этой атрофии или устраняет её. ¹⁸⁾

Посмертный анализ показал снижение уровня BDNF в тканях мозга людей с болезнью Альцгеймера, хотя природа этой связи остается неясной. Исследования показывают, что нейротрофические факторы играют защитную роль против амилоидной бета-токсичности.

Эпилепсия также была связана с полиморфизмом в BDNF. Учитывая жизненно важную роль BDNF в развитии ландшафта головного мозга, существует много возможностей для влияния на развитие невропатологий от BDNF. Известно, что уровни как мРНК BDNF, так и белка BDNF повышаются при эпилепсии. BDNF модулирует возбуждающую и ингибирующую синаптическую передачу путем ингибирования ГАМКA-рецептор-опосредованных постсинаптических токов. Это обеспечивает потенциальный механизм для наблюдаемой активизации.

Уровень BDNF, по-видимому, строго регулируется на протяжении всей жизни как на ранних стадиях развития, так и на более поздних стадиях жизни. Например, BDNF, по-видимому, имеет решающее значение для морфологического развития, такого как ориентация и количество дендритов, а также размер сомы. ¹⁹⁾ Это важно, так как морфология нейронов имеет решающее значение в поведенческих процессах, таких как обучение и развитие двигательных навыков. Исследования показали, что взаимодействие между BDNF и TrkB (рецептором BDNF) очень важно для стимулирования роста дендритов; некоторые отметили, что фосфорилирование TrkB с помощью другой молекулы, cdk5, необходимо для того, чтобы это взаимодействие происходило. Таким образом, взаимодействие BDNF и активное взаимодействие TrkB, по-видимому, необходимо в течение критического периода развития, поскольку оно является регуляторным в морфологии нейронов. Хотя BDNF необходим на стадиях развития, было показано, что уровни BDNF снижаются в тканях при старении. Исследования на людях показали, что объем гиппокампа уменьшается с уменьшением уровня BDNF в плазме. Хотя это не означает, что BDNF обязательно влияет на объем гиппокампа, оно предполагает наличие взаимосвязи, которая может объяснить некоторое снижение когнитивных функций, которое происходит во время старения.

В двух очень широких исследованиях индекса массы тела (ИМТ) по всему геному было обнаружено, что варианты, близкие к гену BDNF, связаны с ожирением. ²⁰⁾ Высокие уровни BDNF и субстанции P были связаны с усилением зуда при экземе. BDNF является регулятором наркомании и психологической зависимости. Животные, хронически подвергающиеся воздействию наркотиков, демонстрируют повышенный уровень BDNF в вентральной сегментарной области (VTA) мозга, и когда BDNF вводят непосредственно в VTA крыс, животные действуют так, как будто они зависимы от опиатов. BDNF является кратковременным промотором, но долгосрочным ингибитором болевой чувствительности, что связано с его действием в качестве индуктора дифференцировки нейронов. Полиморфизм Thr2Ile может быть связан с синдромом врожденной центральной гиповентиляции. BDNF и IL-6 могут быть вовлечены в патогенез когнитивных нарушений после химиотерапии (PCCI, также известный как химический мозг) и усталости. ²¹⁾

:Tags