LGD-4033

В результате все возрастающих опасений по поводу возможного неблагоприятного воздействия тестостерона на простату и других проблем, связанных с использованием тестостерона или стероидов, ученые занялись разработкой селективных модуляторов андрогенных рецепторов, селективно активирующих андрогенную сигнализацию в тканях. LGD-4033, новый нестероидный препарат, перорально применяемый селективный модулятор андрогенных рецепторов, связывает андрогенные рецепторы с высокой афинностью и селективностью. Тестостерон вызывает увеличение мышечной массы и силы, однако опасения относительно его возможного неблагоприятного воздействия на простату значительно ограничивают его использование в качестве анаболического препарата. Именно поэтому ученые занялись разработкой селективных модуляторов андрогенных рецепторов (SARMs), нового класса лигандов андрогенных рецепторов, которые избирательно действуют в тканях. В последнее десятилетие был достигнут существенный прогресс в разработке нестероидных SARMs для лечения атрофии мышц и функциональных ограничений, связанных с острыми и хроническими заболеваниями и старением. LGD-4033 – это новый нестероидный препарат, применяемый перорально SARM, связывающийся с рецепторами андрогенов с высокой аффинностью (Ki ~ 1 нм) и селективностью. У животных LGD-4033 продемонстрировал анаболическую активность в мышцах, анти- резорбтивную и анаболическую активность в костях и устойчивую селективность в мышцах по сравнению с предстательной железой. LGD-4033 показал себя безопасным и хорошо переносимым препаратом во всем диапазоне доз. Частота нежелательных последствий была одинаковой в группах плацебо и всех группах, принимающих различные дозы препарата. Наиболее распространенными побочными эффектами были головная боль, боль, связанная с биопсией мышц, и сухость во рту. Эти эффекты не показывают дозозависимого отношения. Не наблюдалось связанных с препаратом тяжелых или серьезных побочных эффектов. При всех дозах не наблюдалось никаких клинически значимых изменений активности ферментов печени, гематокрита, простатоспецифического антигена или ЭКГ. LGD-4033 имеет длительный период полувыведения (24-36 часов). Наблюдается дозопропорциональное увеличение концентраций LGD-4033 в первый и 21 дни приема. На 21 день концентрации LGD-4033 в сыворотке почти в три раза выше, чем на 1 день, что говорит о накопительном действии препарата при постоянном приеме.

Наблюдается дозозависимое подавление уровней общего тестостерона и полового гормона при приеме LGD-4033. Подавление свободного тестостерона отмечалось только при более высоких дозах. Уровень подавления общего тестостерона был выше, чем уровень подавления свободного тестостерона. Уровни лютеинизирующего гормона в сыворотке не претерпевали каких-либо значимых изменений по сравнению с исходными уровнями, при этом при высоких дозах наблюдалось подавление уровней фолликулостимулирующего гормона. После прекращения приема LGD-4033, уровни гормонов возвращались к исходным уже через месяц, без необходимости проведения послецикловой терапии. LGD -4033 показал себя как безопасный и хорошо переносимый препарат в диапазоне доз, оцененных в течение 3-недельного периода. Даже за такой короткий срок соединение проявляет заметную андрогенную активность, о чем свидетельствует увеличение безжировой массы тела и значительное подавление тестостерона, глобулина, связывающего половые гормоны, и уровней холестерина ЛПВП. Несмотря на очевидную андрогенную активность, сывороточные уровни простатоспецифического антигена существенно не менялись. Исследование также продемонстрировало другие привлекательные фармакокинетические свойства препарата, в том числе длительный период полураспада в кровотоке, дозопропорциональное системное воздействие и прочную связь между дозой и результатами. Увеличение нежировой массы тела наблюдается и при приеме других SARM, хотя в последнем испытании продолжительность лечения была значительно увеличена (12 недель). В исследовании можно выделить множество черт, характеризующих его в положительном ключе: выделение субъектов при помощи рандомизации, скрытая рандомизация, слепое исследование, и независимая оценка безопасности данных от Независимого комитета по мониторингу данных и безопасности субъектов исследования. В силу того, что в исследовании изучалось воздействие постепенного увеличения доз, при его проведении ученые столкнулись с некоторыми ограничениями. Дозы исследуемого препарата необходимо было вводить последовательно именно в порядке возрастания, а не в случайном порядке. Размер выборки, хотя и значительно больший, чем в большинстве фаз I исследований с восходящей дозой, не был основан на соображениях величины эффекта, поскольку основной целью изучения было установление безопасности и переносимости, а не эффективности, препарата. Кроме того, 3 -недельное исследование не было проведено с целью продемонстрировать максимальное воздействие препарата на массу скелетных мышц и мышечную силу. В свете этих ограничений особенно удивительно, что уже за столь короткий срок наблюдались столь существенные дозозависимые результаты в увеличении нежировой массы тела, что указывает на существенную андрогенно-анаболическую активность этого SARM в скелетных мышцах. Некоторые особенности фармакокинетики этого SARM заслуживают особого внимания. Его длительный период полувыведения делает возможным его применение один раз в день или даже реже. Ежедневное введение препарата связано с дозопропорциональным увеличением системного воздействия, что приводит к предсказуемому накопительному воздействию препарата при многократном приеме. Наблюдается четкая зависимость между дозой и концентрациями препарата в плазме. Что характерно для всех перорально применяемых андрогенов, пероральное введение LGD-4033 связано со значительным подавлением холестерина ЛПВП при дозе препарата в 1,0 мг. Также наблюдалось снижение уровня триглицеридов, при этом уровень холестерина ЛПНП оставался прежним. До сих пор не известен ни механизм, ни клиническое значение подавления ЛПВП при пероральном приеме андрогенов. В ходе эпидемиологических исследований была проведена связь воздействия холестерина ЛПВП с риском развития ишемической болезни сердца, однако фармакологически индуцированные изменения холестерина ЛПВП не обязательно должны быть связаны с изменениями риска сердечно-сосудистых заболеваний. У животных степень антиатерогенного воздействия холестерина ЛПВП определяется скорее механизмом катионных модификаций ЛПВП, чем изменениями в ЛПВП. Таким образом, атеропротекторный эффект вызывается увеличением холестерина ЛПВП из-за перепроизводства apoA1 (а не за счет ингибирования катаболизма ЛПВП). Воздействие пероральных андрогенов на снижение ЛПВП было связано с положительной регуляцией фагоцитарного рецептора В1 и печеночной липазы, которые участвуют в катаболизме ЛПВП. Ни гиперэкспрессия фагоцитарного рецептора В1, ни печеночная липаза не были связаны с ускорением атерогенеза, хотя повышенная экспрессия каждого связана со снижением уровня холестерина ЛПВП. Таким образом, остается неясным клиническое значение снижения ЛПВП, связанное с пероральным приемом андрогенов. Для изучения последствий воздействия долгосрочного применения SARM на риск развития сердечно-сосудистых заболеваний требуется проведение долгосрочных исследований. Между тем, начальные испытания, скорее всего, будут проводиться на пациентах с острыми или подострыми показаниями, такими, как раковая кахексия и функциональные ограничения, связанные с острыми заболеваниями или переломами шейки бедра, в случаях, когда краткосрочные изменения уровней холестерина ЛПВП не имеют клинического значения. Считается, что экзогенные андрогены снижают уровни эндогенного тестостерона. Тем не менее, в доклинических моделях было показано, что LGD -4033 вызывает увеличение минеральной плотности костной ткани, формирование околохрящевой ткани и увеличение изгибательной силы бедренной кости. Также было показано, что другие SARMs поддерживают половое функционирование у грызунов с удаленным яичком. LGD-4033 показал свою безопасность и хорошую переносимость у молодых здоровых мужчин во всех дозах, после ежедневного перорального применения в течение трех недель. Не сообщалось о клинически значимых дозозависимых побочных эффектах. Не сообщалось о клинически значимых изменениях в функционировании печени, ПСА (прострат-специфическом антигене), гематокрите или ЭКГ. Наблюдалась положительная дозозависимая тенденция в увеличении мышечной массы. Наблюдалась положительная дозозависимая тенденция при выполнении функциональных упражнений и в измерениях силы, согласующихся с анаболической активностью. Вскоре начнется вторая фаза развития LGD-4033. В исследованиях планируется оценить воздействие LGD-4033 на пациентов при пероральном приеме сроком дольше 12 недель, при таких состояниях, как атрофия мышц, связанная с раком, острой реабилитацией (например, при переломах бедра) и острыми заболеваниями. Кахексия – это синдром атрофии, определяющийся прогрессирующей потерей веса, анорексией и атрофией мышц. Кахексия является важным фактором, влияющим на плохую производительность и высокую смертность пациентов со сложными заболеваниями, такими как рак, ХОБЛ (хроническая обструктивная болезнь легких), тяжелые ожоги, СПИД и последняя стадия почечной недостаточности. Кахексия существенно ухудшает качество жизни и снижает ответ на лечение. Примерно 25% всех смертей от рака можно отнести к кахексии.

:Tags

Читать еще: Антисептические средства , Гокшура чурна (Gokshura) , Ньюпро (Ротиготин) , Проноран (Пирибедил) , Псевдоконитин ,