Исследователи разрабатывают инновационный класс CAR-T-клеток с ранее недоступными мишенями

Совершив прорыв в лечении агрессивных форм рака, исследователи из Детской больницы Филадельфии разработали новый метод лечения, который нацелен на белки внутри раковых клеток, необходимых для роста и выживания опухоли, но которые ранее были недоступны. Используя возможности больших наборов данных и передовые вычислительные подходы, исследователи смогли идентифицировать пептиды, которые представлены на поверхности опухолевых клеток и могут быть нацелены на «пептидно-ориентированные» химерные антигенные рецепторы (PC-CAR), новый класс сконструированных Т-клеток, стимулирующих иммунную реакцию, которая уничтожает опухоли.

Открытие, которое было описано в журнале Nature, открывает возможности для лечения более широкого спектра рака с помощью иммунотерапии, а также применения терапии для большей части населения.

«Это исследование является весьма перспективным, так как оно открывает возможность нацеливания на очень специфические молекулы опухоли, расширяя как типы рака, которые можно лечить с помощью иммунотерапии, так и число пациентов, которые могут получить лечениие», - сказал Марк Ярмаркович, доктор философии, исследователь лаборатории Мариса в Детской больнице Филадельфии и ведущий автор статьи. «Используя многоплановый подход, мы смогли идентифицировать пептиды, специфичные для опухолей нейробластомы, но этот метод можно использовать при любом раке, что позволяет применять более индивидуальный подход к лечению».

Развитие противораковой иммунотерапии на основе CAR-Т-клеток ознаменовало прорыв в лечении лейкемии, но этот подход еще не достиг значительных успехов в борьбе с солидными опухолями, по крайней мере частично из-за отсутствия опухолеспецифических мишеней. При этих формах рака большинство белков, ответственных за рост и выживание опухоли, находится в ядрах опухолевых клеток, а не на поверхности, где они обычно доступны для CAR-Т-клеток. Вместо этого фрагменты этих белков могут быть представлены на поверхности опухолевых клеток посредством внедрения пептидов в главный комплекс гистосовместимости. Раковые клетки также могут включать в себя внутриклеточные белки, и если это мутантные пептиды, они могут распознаваться как чужеродные. Однако все детские раковые заболевания и многие злокачественные новообразования взрослых имеют мало мутаций и скорее обусловлены другими факторами, такими как нарушение регуляции путей развития.

Несмотря на препятствия, исследователи выдвинули гипотезу, что некоторые из пептидов, представленных на поверхности опухолевых клеток нейробластомы, происходят из белков, которые необходимы для роста и выживания опухоли и могут быть нацелены на синтетические CAR. Эти PC-CAR позволят осуществлять прямое нацеливание и уничтожение опухолевых клеток. Задача заключалась в том, чтобы дифференцировать опухолеспецифические пептиды от других аналогичных пептидов или пептидов, которые существуют в нормальных тканях, чтобы избежать перекрестной реактивности и летальной токсичности.

Для этого исследователи удалили молекулы MHC с клеток нейробластомы и определили, какие пептиды присутствовали и в каком количестве. Они использовали большой набор геномных данных, созданный лабораторией Мариса, чтобы определить, какие пептиды являются уникальными для нейробластомы и не экспрессируются нормальными тканями. Они отдали приоритет пептидам, которые были получены из генов, необходимых для опухоли, и обладали характеристиками, необходимыми для взаимодействия с иммунной системой. Чтобы отсеять любые потенциальные антигены, которые могут иметь перекрестную реактивность с нормальной тканью, исследователи отфильтровали оставшиеся опухолевые пептиды по базе данных пептидов MHC, удалив любой пептид с родительским геном, представленным в нормальной ткани.

Используя этот многопрофильный подход, исследователи определили немутантный пептид нейробластомы, который происходит из PHOX2B, гена зависимости нейробластомы и регулятора транскрипции, который ранее был идентифицирован и охарактеризован в CHOP. Следующим серьезным препятствием была разработка PC-CAR, который специфически распознавал только пептид, который составляет 2-3% комплекса пептид-MHC. В сотрудничестве с компанией Myrio Therapeutics, занимающейся разработкой антител, исследователи разработали PC-CAR, нацеленный на этот пептид, и показали, что эти PC-CAR распознают опухолеспецифический пептид на разных типах HLA, что означает, что лечение может применяться к пациентам с различными генетическими линиями.

Сделав еще один шаг в исследовании, команда проверила PC-CAR на мышах и обнаружила, что лечение привело к полному и целенаправленному устранению опухолей нейробластомы.

«Мы рады проделанной работе, теперь мы можем бороться с факторами рака, которые в прошлом считались неизлечимыми. Мы думаем, что PC-CAR может значительно расширить пул иммунотерапевтов и число подходящих пациентов», - сказал Джон М. Марис. «Благодаря гранту Acceleration, который мы получили в рамках сотрудничества по клеточной и генной терапии, мы представим наш PHOX2B PC-CAR для клинических испытаний в конце 2022 или в начале 2023 года».

\