RAD140

Когда речь идёт о веществах, имеющих потенциальные анаболические эффекты, эффективных для ускорения роста мышц, и не имеющих побочных эффектов анаболических стероидов и прогормонов, на ум приходят селективные модуляторы андрогенных рецепторов (SARMS), которые уже приобрели популярность среди бодибилдеров. Одним из веществ, взбудораживших спортивную общественность в последнее время, является RAD 140, SARM, который и будет рассмотрен в данной статье.

По данным фармацевтической компании Radius, мощный, перорально биоактивный и нестероидный SARM RAD 140 создан для того, чтобы активировать гормональные рецепторы в тканях организма таким же образом, как если бы они получали эффективные дозы тестостерона. Таким образом, вещество имеет все положительные черты прогормонов и анаболиков, без их нежелательных побочных эффектов. Более того, клинические исследования также показали, что RAD 140 имеет и другие преимущества, о которых будет написано ниже.

Помимо действия, похожего на эффекты анаболических стероидов и прогормонов, RAD 140 обеспечивает следующие преимущества:

• Увеличение скорости, выносливости и силы во время высокоинтенсивных тренировок
• Ускоренный набор мышечной массы

Основываясь на медицинском тестировании RAD 140, можно сказать, что вещество демонстрирует более выраженный анаболический эффект по сравнению с тестостероном. Исследователи указали, что, помимо более эффективного «укрепляющего» воздействия, RAD 140 помогает уменьшить андрогенные побочные эффекты, вызванные тестостероном, на простату. Таким образом, RAD 140 является более безопасным и эффективным веществом по сравнению с традиционными прогормонами и анаболическими стероидами, имеющимися на рынке.

Эксперты всё ещё не имеют окончательного решения по поводу идеальной дозировки RAD 140 для максимально эффективного использования его преимуществ, в частности, для увеличения мышечной массы тела. Научные исследования, проводимые в настоящее время, помогут определить, какое количество (0.3, 3 или 30 миллиграммов) RAD 140 в день поможет достичь наилучших результатов. Возможные побочные эффекты RAD140 Исследователи указывают, что до сих пор неизвестно о возможных побочных эффектах RAD 140.

RAD140 является высокоэффективным перорально применяемым селективным модулятором андрогенных рецепторов/САРМ (SARM –Selective Androgen Receptor Modulator), изучаемым в настоящее время благодаря его анаболическим и нейропротекторным эффектам. Он входит в класс лигандов андрогенных рецепторов, которые являются ткане-селективными, и разработаны с целью лечения потери мышечной массы, связанной с раком, кратковременными или хроническими заболеваниями и потерей мышц, связанной со старением. Недавние исследования RAD140 демонстрируют высокую селективность по отношению к тканям мышц и менее выраженные андрогенные побочные эффекты, по сравнению с другими SARMs. RAD140 также изучается относительно его нейропротекторного действия; нейронное действие эндогенных андрогенов важно для здоровья нейронов и сопротивляемости нейродегенеративным заболеваниям. Вещество является столь же эффективным, как и тестостерон, в уменьшении клеточной смерти, вызванной апоптозом. В журнале Medicinal Chemistry Letters представлены данные исследований на животных Приведённый ниже график показывает эффект 10 мг RAD140 перорально на кг массы тела в день на простату, семенные пузырьки [SV] и мышцы [LABC] кастрированных крыс. [Человеческий эквивалент: 120-150 мг/день] Также можно наблюдать эффект ежедневных инъекций 1 мг тестостерона [TP] на кг массы тела. [Человеческий эквивалент: 100 мг/неделя]. Эксперимент длился 11 дней. RAD140 имеет более выраженный анаболический эффект по сравнению с тестостероном, и менее выраженные андрогенные побочные эффекты. При сравнении RAD140 и тестостерона, исследователи обнаружили, что RAD140 усиливал анаболическое действие тестостерона, снижая при этом побочное воздействие тестостерона на простату. Это может означать, что RAD140 может делать приём тестостерона более безопасным и эффективным. Исследователи также проводили эксперименты на обезьянах, которым давали перорально 0.01, 0.1 или 1 мг RAD140 на кг массы тела ежедневно на протяжении четырех недель. Человеческий эквивалент этих доз составит 0.3, 3 и 30 мг RAD140 в день. Даже приём наименьшей дозы вызывал (хоть и не большое) увеличение мышечной массы тела. «RAD140 демонстрирует превосходную фармакокинетику и является эффективным анаболиком у приматов», - заявляют исследователи. - «Мы полагаем, что общий доклинический профиль RAD140 является очень хорошим. Соединение прошло тестирование на доклиническую токсичность у крыс и обезьян. В настоящее время мы готовим RAD140 для участия в I фазе клинических испытаний с участием пациентов, страдающих от серьёзной потери мышечной массы в результате истощения, связанного с раком».

Андрогенный рецептор (АР) – это член суперсемейства стероидных гормональных ядерных рецепторов, включающего рецепторы эстрогена, прогестина, глюкокортикоида и минералокортикоида.¹⁾ Связывание прототипного, эндогенного андрогена тестостерона (1) и важного активного метаболита дигидротестостерона (2) с АР вызывает ряд удивительно разнообразных биологических реакций, отличающихся в зависимости от пола, возраста и гормонального статуса человека. Активность АР является важной для нормального полового развития и функционирования человека, однако, помимо этой важной роли, активация АР также оказывает важное влияние на различные органы и системы организма, такие как кости, печень, мышцы и центральная нервная система.²⁾ Терапевтический потенциал андрогенной сигнализации признан в медицинском химическом сообществе, и на протяжении некоторого времени химики занимались поиском соединений, способных селективно стимулировать рост мышц и костей, минимизируя при этом пролиферативное и/или гипертрофическое воздействие на ткани половых органов, таких как простата у мужчин и клитор у женщин.³⁾ Такие соединения получили название «селективные модуляторы андрогенных рецепторов», или SARMs. В этом отношении, логическим эталоном для сравнения считается прототипный и эндогенный андроген, тестостерон. Соединением 3 является GTx SARM S-22 и соединением 4 – BMS SARM 562929, относительно обоих соединений в литературе указывается, что они являются перорально активными и селективными по отношению к мышечной ткани (не простате) по сравнению с тестостероном в различных доклинических моделях. Возможность получения соединений, имеющих ткане-селективную активность, отличающихся от эндогенного эталона тестостерона, может возникать из того факта, что типичная активация АР рецептора, которая возникает в результате связывания молекулы, обладающей аффинностью по отношению к AR, со связывающим доменом AR лиганда, сопровождается довольно значительной и скоординированной серией взаимодействий, которые могут включать изменения в топологии рецептора, диссоциацию белков теплового шока, димеризацию рецептора, фосфориллирование рецептора, быстрые сигнальные события, транслокацию в ядро (AR), связывание со многими различными корегулирующими белками с формированием транскрипционного комплекса, что приводит к активированию или подавлению синтеза РНК из AR-модулируемых генов, и, в конечном итоге, к деградации рецептора.⁴⁾ Поскольку топология каждого комплекса рецептор-лиганд является уникальной для этой лигандной структуры, можно увидеть, что взаимодействие любого конкретного комплекса лиганд-рецептор с корелугирующими белками, скорее всего, является уникальным также и по отношению к этому лиганду. Более того, из-за того, что уровень экспрессии AR, группировка и уровень экспрессии корегулирующих белков, и паттерны посттранскрипционных регулирующих событий различаются в каждом типе андрогенной целевой клетки, и топография AR регулирующих участков в геноме отличается в каждом гене, эта потрясающая «хореография» событий и взаимодействий обеспечивает богатое окружение, внутри которого можно наблюдать SARMs, имеющие желательный профиль ткане-селективной фармакологии, например, высокую анаболическую, но низкую андрогенную, активность. Дальнейшее усложнение нашего понимания происхождения селективности SARM представляет собой “био-расширение” первичного эндогенного андрогена тестостерона. Интересно отметить, что эндогенно производимый и очень важный андроген тестостерон служит в качестве “анти-SARM” или “обратного SARM” из-за того, что его андрогенная активность увеличивается при преобразовании в более мощный 5α-дигидротестостерон при помощи фермента 5α-редуктазы в некоторых тканях, включая ткани черепа и простаты (и исключая ткани мышц и кости). В результате этого, андрогены, которые не проходят биорасширения в простате, демонстрируют улучшенную селективность по отношению к мышцам по сравнению с простатой, при сравнении с контрольной группой, которой давали тестостерон или интактными животными, первичным эндогенным андрогеном у которых является тестостерон.⁵⁾ В общих словах, метаболические различия между эндогенными андрогенами, такими как тестостерон или дигидротестостерон, и SARMs, могут также опосредовать некоторые различия в селективности. Одна из работ в области SARM привела к синтезу и оценке большого числа образцов-кандидатов. Несмотря на относительную простоту получения соединений, обладающих высокой аффинностью к АР, достаточно сложно найти соединение с хорошей пероральной эффективностью и высокой переносимостью in vivo. После анализа множества потенциальных соединений относительно пероральной и in vivo активности, мы обнаружили высокоаффинное соединение 5. Соединение 5 продемонстрировало пероральную активность у крыс. Однако, при проведении фармакокинетического анализа на крысах, мы могли обнаружить только низкие уровни 5 после перорального приёма (F < 5%). Дальнейший анализ показал, что 5 эффективно преобразовывался в 6 in vivo, предположительно, при участии цитохромов P450 в печени крыс.10 Соединение 6 имело подобную 5 in vivo активность, поэтому, предположительно, 6 в большой степени отвечает за активность соединения 5. In vitro скрининг человеческих микросом показал быстрый метаболизм соединения 5, указывая, таким образом, на то, что эта трансформация демонстрирует потенциальную человеческую метаболическую способность и побуждает нас к созданию соединений, в которой 4′-позиция фенила блокируется от гидроксиляции, вызванной P450.12 Мы изучили несколько аналогов, содержащих 4′-блокирующую группу, и выделили соединение 7 (RAD140) в качестве основного кандидата. Стабильность RAD140 была достаточно высокой (t1/2 > 2 ч) при инкубации в микросомы крысы, обезьяны и человека, кроме того, соединение демонстрировало хорошую биодоступность у крыс (F = 27−63%) и обезьян (65−75%). RAD140 демонстрирует превосходную аффинность по отношению к андрогенному рецептору (Ki = 7 нм vs 29 нм у тестостерона и 10 нм у ДГТ), а также хорошую селективность по сравнению с другими ядерными рецепторами стероидных гормонов, при этом ближайшим нецелевым рецептором был рецептор прогестерона (IC50 = 750 нм vs 0.2 нм для прогестерона).⁶⁾In vitro, функциональная андрогенная агонистическая активность была подтверждена в дифференциальном анализе C2C12 остеобластов, в котором была показана EC50 0.1 нм (ДГТ = 0.05 nM). RAD140 был изучен в ряде исследований in vivo для определения его пероральной эффективности по ряду параметров, связанных с андрогенной активностью в доклинических моделях. Например, RAD140 давали молодым кастрированным и интактным самцам крыс с целью определения его воздействия при различных эндогенных андрогенных сигнальных условий. Молодые кастрированные крысы продемонстрировали очень высокую чувствительность in vivo по отношению к андрогенной активности, поскольку такие животные являются относительно «андрогенно-наивными»; таким образом, любая сигнальная активность от экзогенно применяемого андрогена накладывается на существенно «пустое» окружение. RAD140 стимулирует мышцу, поднимающую задний проход уже при дозе 0.03 мг/кг. Поскольку мы узнали, что RAD140 не стимулирует простату или семенные пузырьки в той же степени, что TP при дозе 1 мг/кг (при этом не имеет значения доза RAD140), мы решили выяснить, сможет ли RAD140 антагонизировать эффект TP на простату и семенные пузырьки крыс и, в то же время, определить, какое воздействие окажет совместное применение RAD140 и TP на мышцу, поднимающую задний проход. Оказалось, что высокая доза RAD140 (10 мг/кг перорально) антагонизировала эффект 1 мг/кг TP на семенные пузырьки, но усиливала воздействие TP на мышцу, поднимающую задний проход. Мы смогли установить эффективную дозу для антагонизма RAD140 – 0.3−1 мг/кг (перорально) для 1 мг/кг TP (подкожно). В простате, RAD140 также действовал в качестве антагониста TP, однако результат не достигал статистической значимости. Таким образом, у молодых кастрированных крыс, RAD140 является эффективным и полным андрогенным агонистом на мышце, поднимающей задний проход, но более слабым и частичным агонистом на семенных пузырьках и, возможно, простате. Целью большинства доклинических, in vivo моделей является предсказание того, как будет действовать вещество на целевую группу. Решая вопрос о том, насколько сильное стимулирующее воздействие оказывает андроген на любую конкретную ткань в доклинической модели, следует помнить, что естественный уровень андрогенной сигнализации может оказать влияние на результат. Кастрированные крысы имеют ограничения, поскольку чрезвычайно низкие уровни эндогенных андрогенов у этой модели представляют собой условную (нереальную) ситуацию, не отражающую целевую аудиторию (взрослых мужчин).⁷⁾ В частности, у взрослых мужчин будут наблюдаться более высокие уровни андрогенов, чем у кастратов, однако, возможно, они будут меньше нормы. Чтобы лучше понять, как препарат подействует именно на эту группу, мы решили рассмотреть молодых интактных самцов крыс, поскольку у них обычно наблюдаются немного сниженные уровни эндогенного тестостерона. Таким образом, у них сохраняется чувствительность простаты к андрогенам, и в то же время они имеют базовую стимуляцию, более схожую с целевой аудиторией, нежели с кастрированными животными. Как показано на рисунке, RAD140 увеличивает вес мышцы, поднимающей задний проход, по сравнению с интактной контрольной группой, уже при наименьшей тестируемой дозе 0.1 мг/кг. Интересно отметить, что RAD140 не стимулировал простату больше, чем у интактных контрольных животных до применения наивысшей тестируемой дозы, 30 мг/кг. При дозе 0.3 мг/кг, RAD140 продемонстрировал мышечную эффективность, сравнимую с 0.5 мг/кг TP, однако 30 мг/кг RAD140 была сравнима по эффективности воздействия на простату с 0.5 мг/кг TP. Из этого исследования ясно видно, что у молодых интактных крыс, RAD140 имеет очень широкий диапазон селективности по сравнению как с крысами, которым давали TP, так и с контрольной группой. Наконец, нам было интересно вычислить эффект RAD140 на молодых самцов макак-крабоедов для установления эффективных доз у более релевантных доклинических видов. Мы провели относительно простое, нетерминальное исследование, которое позволило нам установить анаболические, липидные и других параметры. Для установления анаболической активности, мы для начала измерили общею массу тела, которая, как мы знали, будет чувствительным маркером анаболического андрогенного действия на молодых приматов. Результаты 28 дней применения RAD140 в дозе 0.01, 0.1 и 1 мг/кг показаны ниже. Из-за небольшого размера групп (n = 3 в каждой группе, которые делились в зависимости от дозы), мы использовали базовые изменения в весе у животных в течение недель до эксперимента для определения базового показателя в качестве контрольного. Поскольку средняя масса тела в каждой группе из трёх обезьян почти полностью совпадала (день −1), при этом абсолютный диапазон массы тела в группах составил лишь 4.26−4.⁸⁾ кг, мы определили абсолютную массу тела. В этом исследовании, средняя прибавка веса, составляющая более 10% за 28 приёма вещества наблюдалась при дозе 0.1 мг/кг, при этом похожий эффект наблюдался в группе, принимавшей 1.0 мг/кг. За два дня до начала применения соединения и за 1 день до приема последней дозы было проведено сканирование животных при помощи двухэнергетической рентгеновской абсорбции (“DEXA”) (во 2 и 29 день) для того, чтобы определить эффекты RAD140 на мышечную ткань и жир; результаты показаны на рисунке ниже. Как можно видеть, не наблюдается значительного воздействия на абсолютную жировую массу, при этом в мышцах наблюдается количественное изменение, увеличивающееся с дозой. Несмотря на то, что больший процент увеличения массы был связан с увеличением нежировой массы, ни одно из увеличений веса ткани не было статистически значимым (p > 0.05), что может быть связано с малым размером групп (n = 3) и относительно значительными стандартными отклонениями. Клиническая химия продемонстрировала ожидаемое снижение уровня липидов (ЛПНП, ЛПВП, триглицеридов). Несмотря на значительное увеличение массы тела в течение достаточно короткого промежутка времени, не наблюдалось увеличения уровней печёночного фермента трансаминазы у всех животных при любой дозе более, чем в 2 раза по сравнению с базовыми уровнями.⁹⁾ Учитывая хорошо установленное соотношение между пероральным использованием андрогенов и индикаторами печёночного стресса, мы были удовлетворены тем, что доза, в 10 раз превышающая полную эффективную дозу, вызывала минимальное увеличение уровня печёночных ферментов. В общем можно сказать, что RAD140 имеет все преимущества SARM. Он является потенциально селективным, поскольку стимулирует увеличение мышечного веса при более низкой дозе, чем доза, необходимая для стимулирования увеличения веса простаты. Более того, соединение является эффективно-селективным, поскольку оно оказывает полный анаболический эффект на мышцы, но менее полную эффективность на простату и семенные пузырьки и, в действительности, может частично антагонизировать стимуляцию семенных пузырьков, вызванную тестостероном. RAD140 имеет превосходную фармакокинетику и оказывает потенциальное анаболическое воздействие на приматов. Мы полагаем, что RAD140 имеет хороший общий доклинический профиль, и что соединение прошло тестирование на доклиническую токсичность у крыс и обезьян. В настоящее время мы готовим RAD140 для участия в фазе I клинических испытаний на пациентах, страдающих от серьёзной потери веса в результате кахексии при раке.

Снижение уровня тестостерона у мужчин в ходе естественного старения увеличивает риск дисфункции и заболеваний андроген-чувствительных тканей, в том числе мозга. Применение тестостероновой терапии потенциально может увеличить риск развития рака простаты и/или ускорить его развитие. Чтобы преодолеть такой побочный эффект, было разработано новое поколение соединений под названием «селективные модуляторы андрогенных рецепторов» (SARMs). Эти соединения не оказывают значительного андрогенного воздействия на простату, но проявляют агонистическое действие на определенные андроген-чувствительные ткани. Эффективность SARMs в мозгу не установлена. В одном исследовании было изучено воздействие SARM RAD140 на культивируемые нейроны крыс и на мозг самцов крыс, а также нейропротекторный потенциал соединения. В культивируемых нейронах гиппокампа, RAD140 проявлял эффективность, сопоставимую с тестостероном, в снижении риска клеточной смерти, вызванной апоптозом. Механистически, нейропротекторное действие RAD140 зависит от сигнализации MAPK (митоген-активируемой протеинкиназы), что было показано путем увеличения фосфориллирования ERK (регулируемой внеклеточными сигналами киназы) и ингибированием защиты ингибитора киназы U0126 при помощи MAPK. Важно отметить, что RAD140 также проявляет нейропротекторное действие in vivo с использованием крысиной модели с поврежденным каинатом. В экспериментах со взрослыми самцами мышей с удалёнными половыми железами, RAD140 проявлял периферическое тканеспецифическое андрогенное действие, со щадящим воздействием на простату, нейронную эффективность, продемонстрированную активацией эффектов андрогенной генной регуляции, а также нейропротекцию нейронов гиппокампа от клеточной смерти, вызванной систематическим применением эксайтотоксина каината. Эти новые данные демонстрируют изначальную доклиническую эффективность SARM относительно нейропротекторного действия, важного при болезни Альцгеймера и нейродегенеративных заболеваниях.

Учитывая положительные результаты клинических испытаний, без сомнения можно заявить, что RAD 140 является одним из наиболее многообещающих селективных модуляторов андрогенных рецепторов, производимых в наше время.

:Tags

Читать еще: Бета-каротин , Золотой корень (шлемник байкальский) , Ибогаин , Метриболон (метилтринолон) , Мукуна Жгучая ,