Амлодипин

Амлодипин, продаваемый под торговой маркой Norvasc и др. – препарат, используемый для лечения высокого кровяного давления и заболевания коронарной артерии. ¹⁾ Хотя амлодипин обычно не рекомендуется при сердечной недостаточности, его можно использовать, если другие лекарства не эффективны для лечения высокого кровяного давления или боли в груди, связанной с сердцем. Препарат принимается перорально и действует не менее суток. Общие побочные эффекты включают отечность, чувство усталости, боли в животе и тошноту. Серьезные побочные эффекты могут включать низкое кровяное давление или сердечные приступы. Неизвестно, безопасно ли использование препарата во время беременности или грудного вскармливания. Следует уменьшить дозу препарата при использовании людьми с проблемами печени, а также у пожилых людей. Амлодипин действует частично за счет увеличения размера артерий. Амлодипин – это блокатор кальциевых каналов длительного действия типа дигидропиридина. Амлодипин был запатентован в 1982 году и одобрен для медицинского применения в 1990 году.

Он включен в Список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения, в котором перечислены наиболее эффективные и безопасные лекарственные средства, необходимые в системе здравоохранения. Препарат доступен в виде дженериков. Оптовые затраты в развивающихся странах составляют от 0,003 до 0,066 долл. США в день для типичной дозы (по состоянию на 2015 г). В Соединенных Штатах месячный запас препарата стоит меньше 25 долларов. В 2016 году это лекарство было на 5-м месте по количеству назначаемых лекарств в Соединенных Штатах с более чем 75 миллионами рецептов. ²⁾

Амлодипин используется для лечения гипертонии и ишемической болезни сердца у людей со стабильной стенокардией (когда боль в груди возникает в основном после физического или эмоционального стресса) или с вазоспастической стенокардией (когда это происходит циклично) и без сердечной недостаточности. Амлодипин может использоваться в качестве монотерапии или в составе комбинированной терапии для лечения гипертонии или ишемической болезни сердца. Амлодипин можно назначать взрослым и детям от 6 до 17 лет. Блокаторы кальциевых каналов, включая амлодипин, могут обеспечить большую защиту от инсульта, чем другие классы препаратов, снижающих артериальное давление. Амлодипин наряду с другими блокаторами кальциевых каналов считается препаратом первой линии при фармакологическом лечении феномена Рейно. ³⁾

Амлодипин можно назначать в виде комбинированной терапии с различными препаратами:

• Амлодипин / аторвастатин, где амлодипин назначается при гипертонии или ИБС, а аторвастатин предотвращает сердечно-сосудистые события или если у человека также высокий уровень холестерина.
• Амлодипин / алискирен или амлодипин / алискирен / гидрохлоротиазид, если амлодипин в одиночку не может снизить артериальное давление. Алискирен является ингибитором ренина, который снижает первичную гипертонию (развившуюся по неизвестной причине) путем связывания с ренином и предотвращения инициации ренин-ангиотензиновой системы (РААС) для повышения кровяного давления. Гидрохлоротиазид является мочегонным средством и уменьшает общий объем крови.
• Амлодипин / беназеприл, если какое-либо лекарство было неэффективно по отдельности, или если амлодипин в одиночку вызвал отек Беназеприл является ингибитором АПФ и блокирует превращение ангиотензина I в ангиотензин II в пути РААС.
• Амлодипин / олмесартан или амлодипин / олмесартан / гидрохлоротиазид, если амлодипина было недостаточно для снижения артериального давления. Олмесартан является антагонистом рецептора ангиотензина II и блокирует часть пути РААС.
• Амлодипин / периндоприл при использовании одного амлодипина вызывает отек. Периндоприл является длительным ингибитором АПФ.
• Амлодипин / телмисартан. Телмисартан является антагонистом рецептора ангиотензина II.
• Амлодипин / валсартан или амлодипин / валсартан / гидрохлоротиазид. Валсартан является антагонистом рецептора ангиотензина II.

Единственным абсолютным противопоказанием к амлодипину является аллергия на амлодипин или любые другие дигидропиридины. Однако, возникают другие ситуации, когда амлодипин обычно не следует использовать. У пациентов с кардиогенным шоком, когда желудочки сердца не способны перекачивать достаточное количество крови, блокаторы кальциевых каналов усугубляют ситуацию, предотвращая приток ионов кальция в сердечные клетки, что необходимо для работы сердца. Хотя использование амлодипина безопасно у пациентов с аортальным стенозом (сужение аорты с левым желудочком), поскольку оно не ингибирует функцию желудочка, препарат все же может вызвать коллапс в случаях тяжелого стеноза. При нестабильной стенокардии (исключая вариантную стенокардию) амлодипин может вызывать рефлекторное повышение сократимости сердца (степень того, как сильно сжимаются желудочки) и частоту сердечных сокращений, что вместе увеличивает потребность в кислороде самого сердца. У пациентов с тяжелой гипотонией может быть обострено низкое кровяное давление, а у пациентов с сердечной недостаточностью – отек легких. Пациенты с нарушением функции печени не могут метаболизировать амлодипин в полном объеме, что приводит к более длительному периоду полувыведения, чем обычно. Безопасность амлодипина при беременности не установлена, хотя известна репродуктивная токсичность в высоких дозах. Неизвестно, попадет ли амлодипин в молоко кормящих матерей. ⁴⁾ Пациентам, страдающим сердечной недостаточностью или недавно перенесшим инфаркт, следует принимать амлодипин с осторожностью.

Некоторые общие дозозависимые побочные эффекты амолодипина включают сосудорасширяющие эффекты, периферические отеки, головокружение, сердцебиение и приливы крови. Периферический отек (накопление жидкости в тканях) встречается с частотой 10,8% в дозе 10 мг (против 0,6% для плацебо) и в три раза чаще встречается у женщин, чем у мужчин. Препарат вызывает большее расширение артериол и прекапиллярных сосудов, чем посткапиллярных сосудов и венул. Увеличение дилатации позволяет получить больше крови, которая не может протолкнуться в относительно суженные посткапиллярные венулы и сосуды; давление заставляет большую часть плазмы перемещаться в межузельное пространство. ⁵⁾ Отека из-за приема амлодипина можно избежать, принимая ингибиторы АПФ или антагонисты рецептора ангионтенсина II. Среди других дозозависимых побочных эффектов, учащенное сердцебиение (4,5% при 10 мг против 0,6% у плацебо) и приливы крови (2,6% против 0%) встречались чаще у женщин; головокружение (3,4% против 1,5%) встречается как у женщин, так и у мужчин. Распространенными, но не дозозависимыми, побочными эффектами являются усталость (4,5% против 2,8% с плацебо), тошнота (2,9% против 1,9%), боль в животе (1,6% против 0,3%) и сонливость (1,4% против 0,6%). Побочные эффекты, возникающие менее чем в 1% случаев, включают: нарушения крови, импотенцию, депрессию, периферическую невропатию, бессонницу, тахикардию, разрастание десны, гепатит и желтуху. Связанное с амлодипином разрастание десны является относительно распространенным побочным эффектом. Плохое здоровье зубов и образование зубного налета являются факторами риска. Амлодипин может увеличивать риск ухудшения стенокардии или острого инфаркта миокарда, особенно у пациентов с тяжелой обструктивной болезнью коронарной артерии, в начале применения или при увеличении дозы. Однако, в зависимости от ситуации, амлодипин ингибирует сужение и восстанавливает кровоток в коронарных артериях благодаря воздействия непосредственно на гладкую мускулатуру сосудов, вызывая снижение периферического сосудистого сопротивления и, как следствие, снижение артериального давления.

Несмотря на то, что это встречается редко, ⁶⁾ токсичность передозировки амлодипина может привести к расширению кровеносных сосудов, сильному снижению кровяного давления и учащенному сердцебиению. Токсичность обычно регулируется с помощью восстановления плазменного объема, отслеживания показателей ЭКГ, показателей жизненно важных функций, функций дыхательной системы, уровней глюкозы, функций почек, уровней электролитов и мочу. Вазопрессоры также назначают, когда низкое кровяное давление не снижается при восстановлении плазменного объема.

Несколько препаратов взаимодействуют с амлодипином и повышают его уровни в организме. Ингибиторы CYP3A по своей природе ингибируют фермент, который метаболизирует амлодипин, CYP3A4, и являются одним из таких классов лекарств. Другие включают блокатор кальциевых каналов дилтиазем, антибиотик кларитромицин и, возможно, некоторые противогрибковые препараты. Амлодипин вызывает повышение уровня нескольких лекарств, в том числе, циклоспорина, симвастатина и такролимуса (увеличение последнего препарата более вероятно у людей с генетическим полиморфизмом CYP3A5*3). При приеме более 20 мг симвастатина, гиполипидемического средства, вместе с амлодипином увеличивается риск миопатии. ⁷⁾ Прием амлодипина с виагрой повышает риск развития гипотонии.

Амлодипин является антагонистом кальциевых каналов длительного действия, который избирательно ингибирует приток ионов кальция через клеточные мембраны. Препарат нацелен на кальциевые каналы L-типа в мышечных клетках и кальциевые каналы N-типа в центральной нервной системе, которые участвуют в ноцицептивной передаче сигналов и восприятии боли. ⁸⁾ Амлодипин оказывает ингибирующее влияние на приток кальция в гладкомышечных клетках, подавляя сокращение. В конечном итоге, амлодипин значительно снижает общее сосудистое сопротивление, не уменьшая сердечный выброс и сердечную сокращаемость, по сравнению с верапамилом, не являющимся дигидропиридином. В свою очередь, после лечения в течение месяца амлодипином, сердечный выброс значительно улучшается. В отличие от верапамила, который эффективен при умеренном эмоциональном возбуждении и снижает сердечную нагрузку без снижения сердечного выброса, амлодипин увеличивает ответ сердечного выброса одновременно с увеличением функциональной сердечной нагрузки.

Амлодипин является ангиоселективным блокатором кальциевых каналов и ингибирует движение ионов кальция в клетки гладких мышц сосудов и клетки сердечной мышцы, что препятствует сокращению клеток сердечной мышцы и клеток гладких мышц сосудов. Амлодипин ингибирует приток ионов кальция через клеточные мембраны, оказывая большее влияние на клетки гладких мышц сосудов. Препарат вызывает расширение сосудов и снижение периферического сосудистого сопротивления, что снижает артериальное давление. Его воздействие на сердечную мышцу также предотвращает чрезмерное сужение коронарных артерий. Негативные инотропные эффекты могут быть обнаружены in vitro, но такие эффекты не наблюдались у интактных животных в терапевтических дозах. Сообщалось, что среди двух стереоизомеров [R (+), S (-)], (-) изомер является более активным, чем (+) изомер. ⁹⁾ Амлодипин не влияет на концентрацию кальция в сыворотке. Препарат специфически подавляет токи каналов Cav1.3 L-типа в гломерулозной зоне надпочечников. Механизмы, с помощью которых амлодипин снимает стенокардию: Стабильная стенокардия: амлодипин уменьшает общее периферическое сопротивление (постнагрузка), против которого работает сердце, и снижает продукт давления, тем самым снижая потребность кислорода в миокарде при любом уровне физической нагрузки. Вариантная стенокардия: амлодипин блокирует спазм коронарных артерий и восстанавливает кровоток в коронарных артериях и артериолах в ответ на кальций, калий, адреналин, серотонин и тромбоксан А2 в экспериментальных моделях на животных и в коронарных сосудах человека in vitro. ¹⁰⁾ Было также установлено, что амлодипин действует как антагонист минералокортикоидного рецептора или как антиминералокортикоид.

Было исследовано влияние Амлодипина на здоровых добровольцев после перорального введения С-меченного препарата. Амлодипин хорошо всасывается при пероральном введении со средней пероральной биодоступностью около 60%; Период полувыведения амлодипина составляет от 30 до 50 ч, а стабильные концентрации в плазме достигаются через 7-8 дней ежедневного приема. В крови препарат имеет высокий уровень связывания с белками плазмы – 97,5%. Его длительный период полураспада и высокая биодоступность в значительной степени связаны с высоким pKa (8,6); амлодипин ионизируется при физиологическом pH и, таким образом, может связывать белки. Препарат медленно метаболизируется в печени с помощью CYP3A4, а его аминогруппа окисляется, а боковая сложноэфирная цепь гидролизуется, что приводит к созданию неактивного метаболита пиридина. ¹¹⁾ Почечное выведение является основным путем экскреции: около 60% введенной дозы выделяется с мочой, в основном, в виде неактивных метаболитов пиридина. Тем не менее, почечная недостаточность не оказывает существенного влияния на выведение амлодипина. 20-25% препарата выводится с калом.

Патентная защита Pfizer на Norvasc продолжалась до 2007 года; общее истечение срока действия патента произошло позже, в 2007 году. Доступен ряд дженериков препарата. В Великобритании таблетки амлодипина от разных поставщиков могут содержать разные соли. Эффективность таблеток выражается в пересчете на основание амлодипина, то есть, без солей. Поэтому таблетки, содержащие разные соли, считаются взаимозаменяемыми. Эффективность и переносимость комбинации фиксированных доз амлодипина и периндоприла, ингибитора ангиотензинпревращающего фермента, недавно были подтверждены в проспективном обсервационном многоцентровом исследовании 1250 пациентов с гипертонической болезнью. Медицинская форма выпускается в виде бесилата, мезилата или малеата. ¹²⁾

Амлодипин чаще всего используется для лечения системной гипертонии у кошек и собак. У кошек амлодипин – препарат первой линии лечения благодаря своей эффективности и небольшому количеству побочных эффектов. Системная гипертензия у кошек обычно является вторичной по отношению к другой патологии, такой как хроническое заболевание почек, и поэтому амлодипин чаще всего вводят кошкам с заболеванием почек. Хотя амлодипин используется у собак с системной гипертонией, у них он не так эффективен. Амлодипин также используется для лечения застойной сердечной недостаточности из-за регургитации митрального клапана у собак. Уменьшая сопротивление прямому потоку в системной циркуляции, препарат приводит к уменьшению потока в левое предсердие. Точно так же, амлодипин может использоваться у собак и кошек с шунтирующими повреждениями слева направо, такими как дефект межжелудочковой перегородки, чтобы уменьшить шунт. Побочные эффекты у кошек редки. У собак основным побочным эффектом является гиперплазия десны. ¹³⁾

:Tags