Эпигенетические регуляторы и новые стратегии лечения рака

Десять лет назад секвенирование генома выявило большой сюрприз: около 50 процентов рака человека связаны с мутациями в так называемых эпигенетических регуляторах, которые контролируют активность генов. В новом исследовании клеточной химической биологии группа ученых разработала новую лекарственную молекулу, которая может противодействовать эффектам мутировавших эпигенетических регуляторов, которые, как известно, вызывают определенные типы рака, включая лимфому.

В здоровых клетках эпигенетические регуляторы играют важную роль: включают и выключают активность сотен генов в точно согласованной последовательности, которая направляет нормальное развитие человека.

Один из этих эпигенетических регуляторов, EZH2, контролирует временную инактивацию специфических генов для созревания иммунных клеток. Однако мутировавший EZH2 может вызывать стойкую репрессию этих генов, препятствуя нормальному развитию иммунных клеток и в конечном итоге приводя к их трансформации в злокачественные опухоли.

Хорошая новость заключается в том, что в отличие от многих других типов мутаций, вызывающие рак мутации в эпигенетических регуляторах потенциально обратимы терапевтическими препаратами. Имея это в виду группа исследователей решили разработать лекарственную молекулу, чтобы обратить вспять репрессию генов, вызывающих рак воздействуя на главную мишень - эпигенетические регуляторы.

Ученые начали с рассмотрения механизма, с помощью которого EZH2 контролирует репрессию генов. EZH2 действует как «писатель», который отмечает, какие гены будут подавлены. Второй эпигенетический регулятор, называемый CBX8, служит «считывателем», который интерпретирует эти репрессивные метки и задействует дополнительный регуляторный механизм, который фактически выключает гены.

По сравнению с «пишущим» EZH2, «считыватель» CBX8, кажется, столь же важен для пролиферации раковых клеток, но более незаменим для функции здоровых клеток. Другими словами, инновационные лекарства, нацеленные на «читателя», будут иметь меньше токсических побочных эффектов на здоровые клетки по всему телу пациента.

Чтобы целенаправленно воздействовать на CBX8, исследователи впервые сконструировали стволовые клетки мыши, в которых они могли легко проводить скрининг большого количество молекул, чтобы проверить их взаимодействие с CBX8. Эти стволовые клетки были генетически модифицированы особым образом - наблюдать репрессию и активацию эпигенетических регуляторов можно было за счет видимого зеленого флуоресцентного белока (GFP) (белок, который в ультрафиолете светится ярко зеленым). Если стволовые клетки показали активацию контрольного зеленого свечения, ученые знали, что тестируемая молекула успешно помешала CBX8 прочитать репрессивные метки.

В следствии этих экспериментов с CBX8 было разработано несколько лекарственных молекул, которые нацелены на этот конкретный эпигенетический регулятор. Во внимание было принято всё: и сложная структура белка CBX, и также способ, которым он связывается с ДНК и считывает репрессивные метки. В итоге ученым удалось синтезировать очень мощную и селективную молекулу, которая хорошо работала в сконструированных клетках мыши и они перешли к испытаниям на раковых клетках человека.

«Когда мы подвергли лимфому человека и клетки рака прямой кишки нашей недавно синтезированной молекуле, подобной лекарству в лаборатории, злокачественные клетки перестали размножаться и начали вести себя больше как здоровые клетки», - сказал соавтор исследования Оливер Белл, доцент кафедры биохимии и молекулярной медицины при Университете Южной Калифорнии.

«Наша молекула, нацеленная на CBX8, обладает самым мощным эффектом, который мы видели до сих пор, с точки зрения блокировки функции эпигенетического «считывателя»», - добавил соавтор-корреспондент Стивен В. Фрай. «Это открывает путь к изучению родственных методов лечения рака, а также к расширению нашего понимания эпигенетической регуляции нормального развития человека».

\