Алкалоиды

Алкалоиды представляют собой группу встречающихся в природе химических соединений, содержащих в основном азотистые основания. Эта группа также включает в себя некоторые родственные соединения с нейтральными и даже слабо кислотными свойствами. Некоторые синтетические соединения аналогичной структуры также называют алкалоидами. ¹⁾ Помимо углерода, водорода и азота, алкалоиды могут также содержать кислород, серу, и реже, другие элементы, такие, как хлор, бром и фосфор.

Алкалоиды производит большое разнообразие организмов, включая бактерии, грибы, растений и животных. Они могут быть очищены из неочищенных экстрактов этих организмов путем кислотно-щелочной экстракции. Алкалоиды имеют широкий спектр фармакологической активности, включая противомалярийную (например, хинин), антиастматическую (например, эфедрин), противоопухолевую (наприме, гомогаррингтонин), холиномиметическую (например, галантамин), вазодилатационную (например, винкамин), антиаритмическую (например, квинидин), обезболивающую (например, морфин), антибактериальную (например, хелеритрин), и антигипергликемическую активность (например, пиперин). Многие из них нашли применение в традиционной или современной медицине или в качестве отправной точки для обнаружения новых лекарственных веществ. Другие алкалоиды обладают психотропными (например, псилоцин) и стимулирующими свойствами (например, кокаин, кофеин, никотин, теобромин), и используются в энтеогенных ритуалах или в качестве рекреационных наркотиков. Алкалоиды могут быть слишком токсичными (например, атропин, тубокурарин). ²⁾ Несмотря на то, что алкалоиды воздействуют на разнообразие метаболических систем в организме человека и других животных, все из них имеют горький вкус. Граница между алкалоидами и другими азотсодержащими природными соединениями не ясно очерчена. Соединения, такие как аминокислотные пептиды, белки, нуклеотиды, нуклеиновые кислоты, амины и антибиотики, обычно не называют алкалоидами. Природные соединения, содержащие азот в экзоциклической позиции (мескалин, серотонин, дофамин и т.д.), как правило, классифицируются как амины, а не как алкалоиды. Некоторые авторы, однако, считают алкалоиды частным случаем аминов. ³⁾

Содержащие алкалоиды растения используются людьми с древних времен в лечебных и рекреационных целях. Например, лекарственные растения были известны в Месопотамии, по меньшей мере, около 2000 г. до н. э. ⁴⁾ В «Одиссее» Гомера говорится о даре, данной Елене египетской царицей, о веществе, дарующем забвение. Считается, что этот дар был опиум-содержащим лекарственным средством. ⁵⁾ В китайской книге о комнатных растениях, написанной в 1-3 веках до нашей эры, упоминается о медицинском применении эфедры и опийного мака. Кроме того, листья коки используются южноамериканскими индейцами с древних времен. Экстракты из растений, содержащих токсичные алкалоиды, такие как аконитин и тубокурарин, использовались с древних времен для отравления стрел. Исследования алкалоидов начались в 19 веке. В 1804 году немецкий химик Фридрих Сертюрнер изолировал из опия «снотворное составляющее» (лат: principium somniferum), которое он назвал «morphium» в честь Морфея, греческого бога сновидений; на немецком и некоторых других центрально-европейских языках, это вещество называют так до сих пор. Термин «морфин», используемый в английском и французском языках, был дан французским физиком Жозефом Луи Гей-Люссаком. Значительный вклад в химию алкалоидов в первые годы её развития внесли французские исследователи Пьер Жозеф Пеллетье и Жозеф Бьенеме Каванту, обнаружившие хинин (1820 г.) и стрихнин (1818 г.). Несколько других алкалоидов были обнаружены примерно в это же время, в их числе ксантин (1817), атропин (1819), кофеин (1820 г.), кониин (1827), никотин (1828), колхицин (1833), спартеин (1851) и кокаин (1860 г.). ⁶⁾ Первый полный синтез алкалоида был совершен в 1886 году немецким химиком Альбертом Ладенбургом. Он произвел кониин путем взаимодействия 2-метилпиридина с ацетальдегидом и восстановлением полученного 2-пропенил пиридина с натрием. Развитие химии алкалоидов было ускорено с появлением спектроскопических и хроматографических методов в 20-м веке, так что к 2008 году было выявлено более 12000 алкалоидов.

По сравнению с большинством других классов природных соединений, алкалоиды характеризуются большим структурным разнообразием. Не существует единой классификации алкалоидов. Первые методы классификации исторически объединяли алкалоиды с общим природным источником, например, определенным видом растений. Эта классификация была оправдана отсутствием знаний о химическом строении алкалоидов и теперь считается устаревшей. Более поздние классификации основаны на сходстве углеродного скелета (например, индольные, изоквинолиновые и пиридиновые алкалоиды) или биохимического предшественника (орнитин, лизин, тирозин, триптофан и др.). Однако, такая классификация требует компромиссы в пограничных делах; например, никотин содержит фрагмент пиридина из никотинамида и пирролидина из орнитина, и, следовательно, может быть отнесен к обоим классам. Алкалоиды часто делят на следующие основные группы: ⁷⁾

1. «Настоящие алкалоиды», которые содержат азот в гетероцикле и происходят из аминокислот. Характерными примерами являются атропин, никотин и морфин. Эта группа также включает в себя некоторые алкалоиды, которые, помимо гетероцикла азота, содержат терпен (например, эвонин) или пептидные фрагменты (например, эрготамин). Эта группа также включает в себя пиперидиновые алкалоиды кониин и коницеин, хотя они не происходят из аминокислот.
2. «Протоалкалоиды», которые содержат азот, и также происходят из аминокислот. Примеры включают мескалин, адреналин и эфедрин.
3. Полиаминные алкалоиды – производные путресцина, спермидин и спермин.
4. Пептидные и циклопептидные алкалоиды.
5. Псевдоалкалоиды – алкалоид-подобные соединения, которые не происходят из аминокислот. Эта группа включает алкалоиды терпенового типа и стероидные алкалоиды, а также пуриновые алкалоиды, такие как кофеин, теобромин, теофиллин и теакрин. Некоторые авторы относят к псевдоалкалоидам такие соединения, как эфедрин и катинон. Вещества, произошедшие из аминокислоты фенилаланина, но атом азота которых происходит не из аминокислоты, а через переаминирование, также включены в эту группу. ⁸⁾

Некоторые алкалоиды не имеют характеристику углеродного скелета своей группы. Так, галантамин и гомоапорфины не содержат изоксинолиновый фрагмент, но, вообще говоря, относятся к изохинолиновым алкалоидам.

• Banisteriopsis caapi
• Ilex guayusa (гуаюса)
• Ilex vomitoria (падуб чайный)
• N, N-диметилдопамин (DMDA)
• N-метилтирамин (4-гидрокси-N-метилфенэтиламин)
• N-метилфенэтиламин (NMPEA)
• Vachellia Rigidula
• Ареколин
• Атропин
• Батрахотоксин
• Берберин
• Галантамин (Реминил)
• Гармала обыкновенная
• Гармалин
• Гармин
• Гиперзин (Гуперзин) А
• Деоксиэпинефрин
• Достинекс (Dostinex)/ Каберголин
• Ибогаин
• Йохимбин (йохимбина гидрохлорид)
• Кавинтон (Винпоцетин)
• Кандицин
• Кофеин
• Леонурин
• Мате
• Мескалин - действие и побочные эффекты
• Меткатинон
• Никотин
• Пальматин
• Папаверин
• Параксантин
• Пиперин
• Плаун
• Псевдоконитин
• Свайнсонин
• Синефрин
• Скополамин
• Соланидин
• Спорынья
• Теакрин
• Теобромин
• Тонгкат Али (эврикома длиннолистная)
• Тригонеллин
• Халостачин
• Хинин
• Циклогидрин
• Эфедрин (эфедрина гидрохлорид)
• Эшшольция калифорнийская

Название «алкалоиды» было введено в 1819 году немецким химиком Карлом Фридрихом Вильгельмом Мейсснером, и происходит оно от позднего латинского корня alkali – щелочь (который, в свою очередь, происходит от арабского al-qalwī - «пепел растения») и греческого суффикса οειδής – как. Тем не менее, этот термин пришел в широкое употребление только после опубликования обзорной статьи Оскара Якобсена в химическом словаре Альберта Ладенбурга в 1880-е годы. ⁹⁾ Не существует уникального метода наименования алкалоидов. Многие отдельные названия образуются путем добавления суффикса «ин» к названию вида или рода. Например, атропин выделен из растения белладонны, стрихнин получают из семян рвотного ореха (чилибуха). Если несколько алкалоидов извлекаются из одного растения, то их названия часто содержат суффиксы «идин», «анин», «алин», «инин» и т.д. Кроме того, существует, по меньшей мере, 86 алкалоидов, чьи названия содержат корень «вин», потому что они выделяются из растений из рода барвинок, таких как катарантус розовый ¹⁰⁾; они называются алкалоидами барвинка.

Большинство алкалоидов содержат кислород в своей молекулярной структуре; такие соединения, как правило, бесцветные кристаллы в комнатных условиях. Бескислородные алкалоиды, такие как никотин или кониин, как правило, летучие, бесцветные, маслянистые жидкости. ¹¹⁾ Некоторые алкалоиды окрашены, как берберин (желтый) и сангвинарин (оранжевый). Большинство алкалоидов являются слабыми основаниями, а некоторые, такие как теобромин и теофиллин, являются амфотерными. Многие алкалоиды плохо растворяются в воде, но легко растворяются в органических растворителях, таких как диэтиловый эфир, хлороформ или 1,2-дихлорэтан. Кофеин, кокаин, кодеин и никотин слегка растворимы в воде (с растворимостью ≥1 г / л), в то время как другие, включая морфин и йохимбин, очень незначительно водорастворимы (0,1-1 г / л). Алкалоиды и кислоты образуют соли различной силы. Эти соли, как правило, свободно растворимы в воде и этаноле и плохо растворимы в большинстве органических растворителей. Исключения составляют скополамин гидробромид, который растворяется в органических растворителях, а также водорастворимый сульфат хинина. Большинство алкалоидов имеют горький вкус или ядовиты при попадании в организм. Растения начали производить алкалоиды, по-видимому, в ответ на поедание их травоядными животными; тем не менее, некоторые животные развили способность детоксифицировать алкалоиды. Некоторые алкалоиды могут вызывать дефекты развития у потомства животных, которые их потребляют, но не могут детоксифицировать алкалоиды. Одним из примеров является алкалоид циклопамин, производимый в листьях вьюнка полевого. В течение 1950-х годов, до 25% ягнят, рожденных от овец, которые паслись на полях с вьюнком, имели серьезные деформации морды. Наблюдались деформированные челюсти и даже циклопия. После десятилетий исследований, в 1980-х годах, было идентифицировано соединение, отвечающее за эти уродства, алкалоид 11-деоксижервин, позже переименованный в циклопамин. ¹²⁾

Алкалоиды создаются в различных живых организмах, особенно высших растений – примерно от 10 до 25% растений содержат алкалоиды. ¹³⁾ Таким образом, в прошлом термин «алкалоид» был связан с растениями. Содержание алкалоидов в растениях, как правило, составляет несколько процентов и является неоднородным в тканях растений. В зависимости от типа растений, максимальная концентрация наблюдается в листьях (черная белена), плодах или семенах (рвотный орех), корне (раувольфия змеиная) или коре (хинин). Кроме того, в различных тканях одних и тех же растений могут содержаться различные алкалоиды. Помимо растений, алкалоиды содержатся в некоторых видах грибов, таких как псилоцибин в грибах из рода Psilocybe, и у животных, например, буфотенин в коже некоторых жаб. Многие морские организмы также содержат алкалоиды. Некоторые амины, такие как адреналин и серотонин, которые играют важную роль в организмах высших животных, похожи на алкалоиды по своей структуре и биосинтезу, и иногда их также называют алкалоидами.

Из-за структурного разнообразия алкалоидов, не существует единого метода выделения их из природного сырья. В большинстве методов используются свойства большинства алкалоидов растворяться в органических растворителях, но не в воде, и противоположная тенденция у их солей. Большинство растений содержат несколько алкалоидов. Смесь этих алкалоидов экстрагируют, а затем разделяют на отдельные алкалоиды. ¹⁴⁾ Растения тщательно измельчают до экстракции. Большинство алкалоидов присутствуют в растениях в виде солей органических кислот. Экстрагируемые алкалоиды могут остаться в виде соли или превратиться в основания. Щелочная экстракция достигается за счет обработки сырья с щелочными растворами и экстрагирования основания алкалоида с использованием органических растворителей, таких, как 1,2-дихлорэтан, хлороформ, диэтиловый эфир или бензол. Затем примеси растворяют слабыми кислотами; это преобразует основания алкалоидов в соли, которые смываются водой. При необходимости, водный раствор солей алкалоидов снова подщелачивают и обрабатывают органическим растворителем. Процесс повторяется до тех пор, пока не будет достигнута желаемая чистота. В ходе кислотной экстракции, растительное сырье обрабатывается слабым кислотным раствором (например, уксусной кислоты в воде, этаноле или метаноле). Затем добавляется основание для преобразования алкалоидов в форму основания, которые извлекаются при помощи органического растворителя (если проводить экстракцию с алкоголем, он сначала удаляется, а остаток растворяется в воде). Раствор затем очищают. Алкалоиды отделяются от их смеси с использованием их различной растворимости в определенных растворителях и различной реакционной способностью с определенными реагентами или же путем перегонки. ¹⁵⁾

Биологическими предшественниками большинства алкалоидов являются аминокислоты, такие как орнитин, лизин, фенилаланин, тирозин, триптофан, гистидин, аспарагиновая кислота и антраниловая кислота. ¹⁶⁾ Никотиновая кислота может быть синтезирована из триптофана или аспарагиновой кислоты. Пути биосинтеза алкалоидов слишком многочисленны и их сложно классифицировать. Тем не менее, существует несколько типичных реакций, участвующих в биосинтезе различных классов алкалоидов, включая синтез Шиффа и реакции Манниха.

Основания Шиффа могут быть получены с помощью реакции аминов с кетонами или альдегидами. Эти реакции являются обычным способом получения C = N связей. ¹⁷⁾ В биосинтезе алкалоидов, такие реакции могут иметь место в пределах молекулы, например, как в синтезе пиперидина.

Неотъемлемым компонентом реакции Манниха, помимо амина и карбонильного соединения, является карбанион, который играет роль нуклеофила в нуклеофильном присоединении к иону, образованному в результате реакции амина и карбонила. Реакция Манниха может протекать как межмолекулярно, так и внутримолекулярно.

Помимо описанных выше мономерных алкалоидов, существуют также димерные и даже тримерные и тетрамерные алкалоиды, которые образуются при конденсации двух, трех и четырех мономерных алкалоидов. Димерные алкалоиды обычно образуются из мономеров одного и того же типа через следующие механизмы: ¹⁸⁾

• реакции Манниха, в результате чего, например, образуется воакамин
• реакция Михаэля (виллалстонин)
• конденсация альдегидов с аминами (токсиферин)
• окислительное присоединение фенолов (даурицин, тубокурарин)
• лактонизация (карпаин).

Роль алкалоидов для живых организмов, которые их производят, до сих пор не ясна. Первоначально предполагалось, что алкалоиды являются конечными продуктами метаболизма азота в растениях, как мочевина у млекопитающих. Позже было показано, что концентрация алкалоида изменяется с течением времени, и эта гипотеза была опровергнута. Большинство известных функций алкалоидов связаны с защитой. Например, апорфиновый алкалоид лириоденин, производимый растением лириодендрон тюльпанный из паразитических грибов. Кроме того, наличие алкалоидов в растении предотвращает его поедание насекомыми и хордовыми животными. Тем не менее, некоторые животные адаптируются к алкалоидам и даже могут использовать их в своем собственном метаболизме. Такие связанные с алкалоидами вещества, как серотонин, допамин и гистамин, являются важными медиаторами у животных. Алкалоиды также могут регулировать рост растений. Другим примером организма, который использует алкалоиды для защиты, является бабочка медведица красивая (Utetheisa ornatrix). Благодаря пирролизидиновым алкалоидам, личинки и взрослые бабочки неприятны для многих их естественных врагов, таких как божьи коровки, зеленые златоглазки, насекомоядные полужесткокрылые клопы и насекомоядные летучие мыши. ¹⁹⁾

Медицинское использование растений, содержащих алкалоиды, имеет длинную историю, и, таким образом, когда первые алкалоиды были выделены в 19 веке, они сразу же нашли применение в клинической практике. Многие алкалоиды до сих пор используются в медицине, как правило, в форме солей, включая следующие:

• Аймалин – антиаритмический алкалоид
• Атропин, скополамин, гиосциамин – антихолинергические средства
• Кофеин – стимулятор, антагонист аденозинового рецептора
• Кодеин – лекарство от кашля, обезболивающее
• Колхицин – средство от подагры
• Эметин – антипротозойный препарат
• Алкалоиды спорыньи – симпатомиметические, сосудорасширяющие, антигипертензивные средства
• Морфий – анальгетик
• Никотин – стимулятор, агонист никотинового ацетилхолинового рецептора
• Физостигмин – ингибитор ацетилхолинэстеразы
• Хинидин – антиаритмическое средство
• Хинин – жаропонижающие, противомалярийное средство
• Резерпин – гипотензивное вещество
• Тубокурарин – мышечный релаксант
• Винбластин, винкристин – противоопухолевые средства
• Винкамин – сосудорасширяющее, антигипертензивное средство
• Йохимбин – стимулирующее, возбуждающее средство

Многие синтетические и полусинтетические препараты являются структурными модификациями алкалоидов, которые были разработаны, чтобы улучшить или изменить основной эффект препарата и уменьшить нежелательные побочные эффекты. Например, налоксон, антагонист опиоидных рецепторов, является производным тебаина, который присутствует в опиуме. ²⁰⁾

До разработки широкого спектра относительно малотоксичных синтетических пестицидов, некоторые алкалоиды, такие как соли никотина и анабазина, использовались в качестве инсектицидов. Их использование было ограничено их высокой токсичностью для человека. ²¹⁾

Препараты растений, содержащих алкалоиды и их экстракты, а позже – чистые алкалоиды, уже давно начали использоваться в качестве психотропных веществ. Кокаин, кофеин и катинон являются стимуляторами центральной нервной системы. Мескалин и многие индольные алкалоиды (например, псилоцибин, диметилтриптамин и ибогаин) имеют галлюциногенный эффект. ²²⁾ Морфин и кодеин – это сильные наркотические обезболивающие. Существуют алкалоиды, которые не имеют сильных психоактивных свойств сами по себе, но являются предшественниками для полусинтетических психоактивных веществ. Например, эфедрин и псевдоэфедрин используются для производства меткатинона и метамфетамина. ²³⁾ Тебаин используется в синтезе многих обезболивающих, таких как оксикодон.

Читать еще: Алимта (Пеметрексед) , Габапентин , Калий (хлорид калия) , Окрелизумаб , Эвольвулус (Эвольвулус алзиновидный) ,