Антидепрессанты

Антидепрессанты представляют собой препараты, применяемые для лечения большого депрессивного расстройства и других состояний, включающих дистимию, тревожные расстройства, обсессивно-компульсивное расстройство, расстройства пищевого поведения, хроническую боль, невропатическую боль и, в некоторых случаях, дисменорею, храп, мигрень, синдром дефицита внимания с гиперактивностью (СДВГ), злоупотребление психоактивными веществами и расстройства сна. Они могут использоваться в отдельности или в сочетании с другими лекарственными препаратами, но только по предписанию врача. Наиболее важными классами антидепрессантов являются селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС), селективные ингибиторы обратного захвата серотонина-норэпинефрина (СИОЗСН), трициклические антидепрессанты (TCAs), ингибиторы моноаминоксидазы (ИМАО), тетрациклические антидепрессанты (TeCAs) и норадренергические и специфические серотонинергические антидепрессанты (NaSSAs). Другие препараты, применяемые в целях лечения депрессии, включают бупренорфин, низкие дозы антипсихотических препаратов и зверобой.¹⁾

Что касается депрессии, для оценки степени тяжести часто используется Шкала Гамильтона для оценки депрессии (HAM-D). Максимальный бал по 17-пунктному опроснику HAM-D составляет 52; максимальный балл соответствует наиболее тяжелой депрессии.

Рекомендации Национального института здравоохранения и совершенствования медицинской помощи Великобритании (NICE) 2009 г. свидетельствуют, что антидепрессанты не следует принимать постоянно для первичного лечения легкой депрессии, поскольку соотношение риск-польза достаточно низкое. Рекомендации указывают, что лечение антидепрессантами должно приниматься во внимание для:

• Людей с историей в прошлом умеренной или тяжелой депрессии
• Людей с легкой депрессией, наблюдающейся в течение длительного периода времени
• В качестве лечения второй линии для легкой депрессии, которая устойчива к другим вмешательствам
• В качестве лечения первой линии для умеренной и тяжелой депрессии.

Рекомендации далее отмечают, что лечение антидепрессантами в большинстве случаев следует использовать в сочетании с психологическим вмешательством, что оно должно продолжаться как минимум 6 месяцев для снижения риска рецидива и что СИОЗС обычно переносятся лучше, чем другие антидепрессанты. Рекомендации по лечению Американской психиатрической ассоциации рекомендуют, что первоначальное лечение следует подбирать индивидуально на основе факторов, включающих тяжесть симптомов, сопутствующие нарушения, предыдущий опыт лечения и оценку предпочтений пациента. Дополнительные средства могут включать фармакотерапию, психотерапию, электрошоковую терапию (ECT), транскраниальную магнитную стимуляцию (ТМС) или фототерапию. Антидепрессанты рекомендуются в качестве первичного лечения по желанию для людей с легкой, умеренной или тяжелой глубокой депрессией, при этом должно применяться ко всем пациентам с тяжелой депрессией независимо от того, запланирована ли электрошоковая терапия.²⁾

Противоречащие результаты были получены в исследованиях, анализирующих эффективность антидепрессантов по сравнению с плацебо у людей с остро возникшей легкой и умеренной депрессией. Более надежные доказательства поддерживают полезность антидепрессантов в лечении хронической (дистимия) или тяжелой депрессии. Исследователи Ирвин Кирш и Томас Мур оспорили фармакологическую активность антидепрессантов в облегчении депрессии и утверждают, что факты свидетельствуют в большей степени о роли в качестве активного плацебо. Их исследование состояло из мета-анализа, включавшего данные как опубликованных исследований, так и неопубликованные данные, полученные от FDA посредством запроса согласно Закону о свободном доступе к информации. В целом, антидепрессантные таблетки действуют на 18% лучше, чем плацебо, статистическая значимость отличается, но ни одно из средств не является клинически значимым. В более поздней публикации Кирш делает вывод, что общее действие антидепрессантов нового поколения находится ниже рекомендуемых критериев в отношении клинической значимости.³⁾ Другое исследование, сосредоточенное на пароксетине (Паксил) и имипрамине, обнаружило, что антидепрессантные препараты были всего лишь незначительно эффективнее, чем плацебо, в случаях легкой и умеренной депрессии, но дают «существенное» полезное действие при тяжелой депрессии. В 2014 г. FDA США опубликовало системный обзор всех исследований поддерживающих антидепрессантов, представленных в Управление с 1985 по 2012 г. Авторы делают выводы, что поддерживающее лечение снижает риск рецидива на 52% по сравнению с плацебо и что данное действие в первую очередь связано скорее с рецидивирующей депрессией в группе плацебо, а не с синдромом отмены препарата. Обзор, выполненный Национальным институтом здравоохранения и совершенствования медицинской помощи Великобритании, делает вывод, что существует надежное доказательство относительно того, что СИОЗС обладают большей эффективностью, чем плацебо, в достижении 50% снижения баллов депрессии при умеренной и тяжелой глубокой депрессии и что существуют некоторые свидетельства относительно аналогичного действия при легкой депрессии. Рекомендации в отношении лечения, разработанные совместно с данным обзором, свидетельствуют, что антидепрессанты должны считаться лечением для пациентов с умеренной и тяжелой депрессией, а также с легкой депрессией, которая является постоянной или устойчивой к другим способам лечения. Кокрановское сотрудничество недавно выполнило системный обзор клинических исследований генерической формы амитриптилина. Исследование пришло к заключению, что, несмотря на посредственные свидетельства в отношении систематической ошибки, связанной с предпочтительной публикацией положительных результатов исследования, существуют надежные доказательства, что эффективность амитриптилина превосходит плацебо.⁴⁾ Текущий обзор Кокрановского сотрудничества в отношении зверобоя (в особенности, любых экстрактов, содержащих зверобой пронзеннолистный) пришел к заключению, что зверобой обладает большей эффективностью по сравнению с плацебо в лечении депрессии; он настолько же эффективен, как стандартные антидепрессанты для лечения депрессии; обладает меньшими побочными действиями, чем другие антидепрессанты. Зверобой, как правило, хорошо переносится, при этом профиль побочных действий аналогичен плацебо. В противоположность этому, Национальный центр дополнительной и интеграционной медицины США Национальных институтов здравоохранения предупреждает, что зверобой не является признанным способом лечения депрессии, а также существует множество взаимодействий между препаратами, которые могут снизить эффективность других лекарственных средств, и может возникнуть психоз как редкий побочный эффект. FDA также предупреждает о потенциале зверобоя снижать эффективность других лекарственных препаратов.⁵⁾ Обзор Кокрановского сотрудничества 2013 г. в отношении физической нагрузки при депрессии отмечает, что, основываясь не ограниченных свидетельствах, она более эффективна, чем контрольные процедуры, и сравнима с психологической терапией и антидепрессантными препаратами. Три последующих системных обзора 2014 г., которые включили Кокрановский обзор в свой анализ, сделали выводы с аналогичными открытиями: одно свидетельствует, что физическая нагрузка эффективна в качестве дополнительного лечения с изменением антидепрессантного препарата; два других свидетельствуют, что физическая нагрузка обладает значительным антидепрессивным действием, при этом рекомендуется включение физической активности в качестве дополнительного лечения при легкой и умеренной депрессии и психических заболеваниях в целом. Все четыре системных обзора считают необходимым проведение большего количества исследований с целью определить эффективность или оптимальную интенсивность физической нагрузки, продолжительность и методику.⁶⁾ В одном обзоре был выявлен факт, что нейротрофический фактор головного мозга (BDNF) обусловливает некоторые из нейробиологических эффектов физической нагрузки, и данный обзор выдвинул гипотезу, что усиленная передача сигнала BDNF отвечает за антидепрессивное действие. Исследование, опубликованное в Журнале Американской медицинской ассоциации (JAMA), продемонстрировало, что магнитуда действия плацебо в клинических исследованиях депрессии растет с течением времени, в то время как масштаб действия протестированных препаратов остаётся сравнительно постоянным. Авторы полагают, что одно возможное объяснение растущего действия плацебо в клинических исследованиях заключается во включении большего числа участников с краткосрочной, легкой или спонтанно ремиттирующей депрессией, и, как результат, сниженной стигме, связанной с применением антидепрессантов. Процент положительно ответивших на лечение плацебо в клинических исследованиях дополнительной и альтернативной (CAM) терапии значительно ниже, чем в клинических исследованиях традиционных антидепрессантов. Обзор 2004 г. делает вывод, что исследования антидепрессантов, которые не поддерживают заявления об эффективности, значительно менее вероятно были опубликованы, чем те, которые поддерживают выгодную эффективность.⁷⁾ Аналогичные результаты были получены в отношении исследования публикации клинических исследований применения антидепрессантов у детей.

Крупнейшее и наиболее дорогостоящее исследование, на сегодняшний день проведенное, в отношении эффективности фармакологического лечения депрессии было выполнено Национальным институтом психического здоровья. Исследование получило название исследования «Последовательных альтернативных методов лечения с целью облегчения депрессии» (STAR*D). Результаты кратко приведены здесь. Набор участников происходил, когда они обращались за медицинской помощью в общемедицинские или психиатрические клиники. Для максимизации генерализуемости результатов исследования при наборе участников не использовалась реклама. Участникам было необходимо иметь минимальный балл 14 по шкале Гамильтона для оценки депрессии (HAM-D17), чтобы быть включенными в исследование. В целом, допустимые предельные уровни составляли 7–17 баллов для легкой депрессии, 18–24 балла для умеренной и ≥ 24 для тяжелой. Средний исходный балл участника по HAM-D17 составлял 22. Предуказанным основным конечным показателем данного исследования была ремиссия, как определяется шкалой HAM-D, при этом все пациенты с недостающими баллами расценивались как не ответившие на лечение. По итогам исследования исследователи представили результаты, в основном используя вспомогательный конечный показатель ремиссии согласно шкале QIDS-SR16 Score, которая в некоторой степени выше.

• После первого курса лечения 27,5% из 2876 участников достигли ремиссии по шкале HAM-D в 7 баллов или меньше, а 33% достигли ремиссии согласно шкале QIDS-SR. Доля ответивших на лечение согласно шкале QIDS-SR16 составила 47%. Двадцать шесть процентов вышло из исследования.⁸⁾
• После второго курса лечения от 21 до 30% из оставшихся 1439 участников перешли в стадию ремиссии. Перевод на другие лекарственные препараты может обеспечить ремиссию примерно у 25% пациентов.
• После третьего курса лечения в состояние ремиссии перешло 17,8% из оставшихся 310 участников.
• После четвертого и последнего курса лечения в состояние ремиссии перешло 10,1% из оставшихся 109 участников.
• Рецидив в течение 12 месяцев наблюдался у 33% из тех, кто достиг ремиссии во время первого курса лечения и у от 42% до 50% из достигших ремиссии на более поздних курсах лечения. Рецидив был сильнее у тех, кто откликнулся на лекарственный препарат, но не достиг ремиссии (59–83%), чем у тех, кто достиг ремиссии.⁹⁾

Отсутствуют статистические или значительные клинические различия в процентных долях пациентов, перешедших в состояние ремиссии, долях откликнувшихся на лечение или временных промежутках до наступления ремиссии либо отклика по сравнению с любыми другими лекарственными препаратами в данном исследовании. Они включают бупропион замедленного высвобождения, бупропион, циталопрам, литий, миртазапин, нортриптилин, сертралин, трийодотиронин, транилципромин и венлафаксин пролонгированного действия. Обзор 2008 г. рандомизированных контролируемых исследований пришел к заключению, что симптоматическое улучшение за счет СИОЗС было максимальным в конце первой недели приема, но при этом некоторое улучшение наблюдалось в течение по меньшей мере 6 недель.

Примерно от 30% до 50% субъектов, лечащихся приемом антидепрессантов, не демонстрируют отклика.¹⁰⁾ В клинических исследованиях приблизительно одна треть пациентов достигает полной ремиссии, одна треть демонстрирует отклик на лечение, а одна треть не отвечает на лечение. Частичная ремиссия характеризуется наличием с трудом определяемых остаточных исмптомов. Данные симптомы обычно включают подавленное настроение, психическое беспокойство, нарушение сна, утомляемость и ослабленный интерес или удовольствие. На сегодняшний день не ясно, какие факторы определяют частичную ремиссию. Тем не менее, очевидно, что остаточные симптомы представляют собой сильные прогностические факторы рецидива, при этом доля рецидива в 3–6 раз выше у пациентов с остаточными симптомами, чем у тех, кто демонстрирует полную ремиссию. Кроме того, антидепрессантные препараты обладают тенденцией утрачивать эффективность на протяжении курса лечения. В клинической практике используется несколько стратегий для преодоления данных тенденций и изменчивости. Они включают переход на другой препарат, дополнение и комбинацию.

Практическое руководство Американской психиатрической ассоциации 2000 г. советует, что если за счет антидепрессантов не достигнуто отклика по прошествии от шести до восьми недель лечения, следует перейти на другой антидепрессант того же класса, а затем на другой класс антидепрессантов. Обзор мета-анализов 2006 г. обнаружил широкую вариативность результатов других исследований; среди пациентов, которые не откликнулись на антидепрессант СИОЗС, от 12% до 86% продемонстрировали отклик на новый препарат. Тем не менее, чем больше антидепрессантов субъектом уже опробовано, тем менее вероятно он получит полезный эффект от нового антидепрессанта. Тем не менее, более поздний мета-анализ обнаружил отсутствие различий между переходом на новый препарат и продолжением приема старого препарата; несмотря на то, что 34% устойчивых к лечению пациентов отвечают на лечение при переходе на другой препарат, 40% демонстрируют отклик без данного перехода.¹¹⁾

В отношении частичного отклика руководство Американской психиатрической ассоциации советует дополнение, или добавление препарата, принадлежащего к другому классу. Они включают: добавление лития и тиреоидина, агонисты допамина, половые стероидные гормоны, ингибиторы повторного захвата норэпинефрина, глюкокортикоид-специфичные агенты или новейшие противосудорожные средства. Комбинационная стратегия включает добавление другого антидепрессанта, обычно из другого класса, таким образом, чтобы получить действие за счет других механизмов. Хотя это может использоваться в клинической практике, имеется небольшое количество свидетельств в отношении сравнительной эффективности или побочных эффектов данной стратегии. Другие недавно проведенные тесты включают применение психостимуляторов в качестве дополняющей терапии. Несколько исследований продемонстрировало эффективность объединения с модафинилом у устойчивых к лечению пациентов. Он способствует преодолению связанной с СИОЗС утомляемости.¹²⁾

Терапевтическое действие антидепрессантов обычно не сохраняется с завершением курса приема препаратов, что приводит к высокой доле рецидивов. Недавний мета-анализ 31 контролируемого плацебо исследования антидепрессантов, в основном ограниченный исследованиями, длившимися на протяжении одного года, обнаружил, что 18% пациентов, отвечавших на антидепрессант, снова перенесли рецидив, хотя принимали препарат, по сравнению с 41% из тех, которые осуществили переход с антидепрессанта на плацебо. Постепенная утрата терапевтического полезного действия наблюдается у меньшинства людей в течение курса лечения. Некоторые исследования приводят использование фармакотерапии для лечения острых эпизодов с последующей психотерапией на остаточной фазе.¹³⁾

Антидепрессанты рекомендуются Национальным институтом здравоохранения и совершенствования медицинской помощи Великобритании (NICE) для лечения общего тревожного расстройства (GAD), которое не отвечает на консервативные меры, такие как образование или организованная самопомощь. Общее тревожное расстройство представляет собой распространенное нарушение, основная особенность которого заключается в чрезмерном беспокойстве о множестве различных событий. Ключевые симптомы включают чрезмерную тревогу относительно множества событий и проблем, а также сложность контролировать вызывающие тревогу мысли, которые сохраняются на протяжении по меньшей мере 6 месяцев. Антидепрессанты обеспечивают слабое и умеренное снижение тревожности при GAD, а также превосходят плацебо в лечении GAD.¹⁴⁾ Эффективность различных антидепрессантов одинакова.

СИОЗС представляют собой лечение второй линии при обсессивно-компульсивном расстройстве (ОКР) у взрослых с легким функциональным нарушением и лечение первой линии для пациентов с умеренным и тяжелым нарушением. У детей СИОЗС могут учитываться как терапия второй линии при умеренном и тяжелом нарушении с тщательным контролем психиатрических побочных действий. СИОЗС эффективны в лечении ОКР; пациенты, находящиеся на лечении СИОЗС, примерно в два раза вероятнее отвечают на лечение, чем проходящие лечение плацебо. Эффективность была продемонстрирована как в краткосрочных исследованиях лечения продолжительностью от 6 до 24 недель, так и в приостанавливаемых на время исследованиях продолжительностью от 28 до 52 недель.¹⁵⁾

Антидепрессанты рекомендуются в качестве альтернативного или дополнительного средства на первом этапе программ самопомощи в лечении нервной булимии. СИОЗС (в частности, флуоксетин) предпочитаются среди других антидепрессантов в связи с их переносимостью, иммунностью и значительным облегчением симптомов в краткосрочных исследованиях. Долгосрочная эффективность остается недостаточно охарактеризованной. Бупропион не рекомендуется для лечения расстройств приема пищи в связи с повышенным риском возникновения эпилептического припадка. Аналогичные рекомендации распространяются на компульсивное переедание. СИОЗС обеспечивают кратковременное снижение компульсивного переедания, но не связываются со значительной потерей веса. Клинические исследования дают большей частью отрицательные результаты в отношении применения СИОЗС в лечении нервной анорексии. Руководство относительно лечения от Национального института здравоохранения и совершенствования медицинской помощи Великобритании не рекомендует использование СИОЗС при данном расстройстве. Руководство Американской психиатрической ассоциации отмечает, что СИОЗС не дает преимуществ в отношении набора веса, но что они могут применяться для лечения сопутствующих депрессивного, тревожного или обсессивно-компульсивного расстройств.¹⁶⁾

Мета-анализ 2012 г. делает вывод, что лечение антидепрессантами благоприятно воздействует на боль, связанное с состоянием здоровья качество жизни, депрессию и сон при синдроме фибромиалгии. Трициклические антидепрессанты являются наиболее эффективным классом со средним воздействием на боль и сон и незначительным действием на утомляемость и связанное с состоянием здоровья качество жизни. Доля людей, демонстрирующих 30% облегчение боли за счет трициклических антидепрессантов, составляет 48% по сравнению с 28% за счет плацебо. Что касается СИОЗС и СИОЗСН, доля людей, демонстрирующих 30% облегчение боли, составляла 36% (20% в группах компаратора плацебо) и 42% (32% в группах компаратора плацебо). Часто встречалось приостановление лечения в связи с побочными действиями. Антидепрессанты, включающие амитриптилин, флуоксетин, дулоксетин, милнаципрам, моклобемид и пирлиндол рекомендуются Европейской антиревматической лигой (EULAR) для лечения фибромиалгии, основываясь на «ограниченных свидетельствах».

Мета-анализ 2014 г. от Кокрановского сотрудничества обнаружил, что антидепрессант дулоксетин эффективен в лечении боли в результате диабетической невропатии. Та же группа рассматривала данные относительно амитриптилина в лечении невропатической боли и обнаружило ограниченно полезные данные рандомизированного клинического исследования, но пришла к заключению, что продолжительная история полезного применения в обществе для лечения фибромиалгии и невропатической боли оправдывает его дальнейшее использование.¹⁷⁾

Тяжело переносимые побочные действия – это наиболее распространенная причина приостановления приема антидепрессантов.

Практически любой лекарственный препарат, вовлеченный в регуляцию серотонина, потенциально вызывает серотониновую токсичность (также известную как серотониновый синдром) – избыток серотонина, который может вызывать манию, возбужденность, беспокойство, эмоциональную неустойчивость, бессонницу и спутанность сознания в качестве первичных симптомов. Хотя состояние серьезное, оно в достаточной степени редкое и, как правило, наблюдается только при высоких дозах или одновременном приеме других препаратов. При предпринятии надлежащего медицинского вмешательства (в течение примерно 24 часов) оно редко бывает фатальным.¹⁸⁾ ИМАО обладают выраженным (в некоторых случаях фатальным) взаимодействием с широким диапазоном лекарственных отпускаемых без рецепта препаратов. При приеме с пищей, содержащей достаточно высокие уровни тирамина (например, созревший сыр, консервированное мясо или дрожжевые экстракты), они могут вызывать потенциально летальный гипертонический криз. При приеме низких доз человеку может досаждать только головная боль в связи с повышением кровяного давления. В ответ на данные побочные действия были разработаны различные типы ИМАО: класс препаратов обратимо действующие ингибиторы моноаминоксидазы A (RIMA). Их первичное преимущество заключается в том, что они не требуют от человека соблюдения специального рациона, в то время как являются предположительно настолько же эффективными, как СИОЗС и трициклические антидепрессанты, в лечении депрессивных расстройств.

Использование СИОЗС во время беременности связывается со множеством рисков с различной степенью устойчивости причинного фактора. Поскольку депрессия независимо связана с отрицательными исходами беременности, определение того, какие наблюдаемые связи между применением антидепрессантов и специфическими побочными результатами являются причинными, в некоторых случаях достаточно затруднено. В других случаях приписывание побочных действий воздействию антидепрессантов достаточно ясно. Использование СИОЗС во время беременности связывается с повышенным риском самопроизвольного выкидыша примерно в 1,7 крат, а также с преждевременными родами и низким весом при рождении.¹⁹⁾ Системный обзор риска значительных патологий родов при воздействии антидепрессантов во время беременности обнаружил незначительное повышение (с 3% до 24%) риска значительных врожденных пороков и риска сердечно-сосудистых врожденных пороков, которое не отличается от не подверженной действию антидепрессантов беременности. Исследование приема флуоксетина во время беременности обнаружило повышение на 12% риска значительных врожденных пороков, которое не имеет статистической значимости.²⁰⁾ Другие исследования обнаружили повышенный риск сердечно-сосудистых врожденных пороков среди подверженных депрессии матерей, не подвергающихся лечению СИОЗС, что свидетельствует о возможности ошибки выборочного наблюдения, например, в том, что беспокойные матери могут добиваться более агрессивного обследования своих новорожденных детей. Другое исследование обнаружило отсутствие повышения риска в отношении врожденных сердечно-сосудистых пороков и повышение на 27% риска значительных врожденных пороков при беременности с приемом СИОЗС. FDA советует, что риск, связанный с использованием пароксетина и ИМАО, следует избегать. Новорожденный (младенец в возрасте менее 28 дней) может демонстрировать синдром отмены в результате резкого прекращения действия антидепрессантов после рождения. Антидепрессанты представлены в различных количествах в грудном молоке, но их действие на новорожденного на данный момент времени не известно. Более того, СИОЗС ингибируют синтез окиси азота, которая играет важную роль в поддержании сосудистого тонуса. Несколько исследований указало на повышенный риск преждевременных родов, связанный с использованием СИОЗС, что может быть связано с повышенным риском преэклампсии беременности.²¹⁾

Другая возможная проблема, связанная с антидепрессантами, заключается в возможности возникновения вызванной антидепрессантами мании у пациентов с биполярным расстройством. Многие случаи биполярной депрессии в достаточной степени аналогичны униполярной депрессии. Вследствие этого, пациенту может быть поставлен неверный диагноз униполярная депрессия и выписаны антидепрессанты. Исследования показали, что вызванная антидепрессантами мания может возникнуть у 20–40% биполярных пациентов. Что касается биполярной депрессии, антидепрессанты (наиболее часто СИОЗС) могут ухудшить или запустить симптомы гипомании и мании.

Исследования показали, что использование антидепрессантов взаимосвязано с повышенным риском суицидального поведения и мыслей (суицидальность) у людей в возрасте до 25 лет. Данная проблема была достаточно серьезной, чтобы стать основанием вмешательства правительства посредством предупреждения Управлением по контролю за продуктами питания и лекарственными препаратами США (FDA) о повышенном риске суицидальности во время лечения антидепрессантами. Согласно FDA, повышенный риск суицидальности возникает в первый или первые два месяца лечения.²²⁾ Национальный институт здравоохранения и совершенствования медицинской помощи Великобритании (NICE) устанавливает повышенный риск на «ранних стадиях лечения». Мета-анализ свидетельствует, что связь между применением антидепрессантов и суицидальным поведением или мыслями зависит от возраста. По сравнению с плацебо использование антидепрессантов связывается с усилением суицидального поведении и мыслей среди пациентов в возрасте до 25 лет (коэффициент риска=1,62). Данное повышение суицидальности близко к наблюдаемой у детей и подростков. Защитное действие или возможность слабого защитного действия среди людей в возрасте от 25 до 64 лет отсутствует (коэффициент риска=0,79). Лечение антидепрессантами обладает защитным действием против суицидальности среди людей в возрасте 65 лет и старше (коэффициент риска=0,37).

Также за счет СИОЗС наблюдаются связанные с половой сферой побочные действия, такие как потеря полового влечения, неспособность достигнуть оргазма и эректильная дисфункция. Хотя обычно обратимые, данные половые побочные действия могут, в редких случаях, продолжаться в течение месяцев или лет, пока препарат не будет полностью выведен из организма.²³⁾ В исследовании 1022 амбулаторных больных общая сексуальная дисфункция за счет всех антидепрессантов составляла примерно 59,1%, при этом СИОЗС принадлежало значение от 57 до 73%, миртазапину - 24%, нефазодону - 8%, аминептину - 7% и моклобемиду - 4%. Моклобемид, селективный ингибиторMAO-A с обратимым действием, не вызывает сексуальной дисфункции и фактически может вести к улучшениям во всех возможных аспектах сексуальной функции. Биохимические механизмы выступают в качестве причинных, включая повышение уровня серотонина, частичное воздействие на 5-HT2 и 5-HT3 рецепторы; снижение уровня допамина; снижение уровня норэпинефрина; блокада холинергических и α1адренергических рецепторов; ингибирование синтетазы окиси азота; повышение уровня пролактина. Миртазапин, как сообщается, обладает меньшими связанными с половой жизнью побочными действиями по причине того, что он противодействует 5-HT2 и 5-HT3 рецепторам и может, в некоторых случаях, обращать сексуальную дисфункцию, вызванную СИОЗС посредством сходных механизмов. Бупропион, слабый ингибитор обратного захвата норэпинефрина-допамина и никотиновый антагонист, может быть полезен в лечении пониженного либидо как результата лечения СИОЗС.²⁴⁾

Изменения аппетита или веса часто встречаются среди антидепрессантов, но в достаточной степени зависят от препарата и связаны с тем, на какой нейротрансмиттер он оказывает действие. Миртазапин и пароксетин, к примеру, действуют на набор веса и/или повышают аппетит, в то время как другие (такие как бупропион и венлафаксин) добиваются противоположного действия.²⁵⁾ Антигистаминные свойства определенного TCA- и TeCA-класса антидепрессантов способствуют распространенным побочным действиям в виде повышения аппетита и набора веса, связанных с данным классом лекарственных препаратов.

Симптомы отмены антидепрессанта впервые были сообщены в отношении имипрамина, первого трициклического антидепрессанта (TCA), в поздних 1950-х, а в отношении каждого нового класса антидепрессантов были получены сообщения об аналогичных состояниях, включая ингибиторы моноаминоксидазы (ИМАО), СИОЗС и СИОЗСН. По состоянию на 2001 г., как минимум 21 различный антидепрессант, принадлежащий к основным классам, вызывает синдром отмены. Проблема плохо изучена, а большая часть литературы включает клинические случаи или небольшие клинические исследования; встречаемость трудноопределима и противоречива. Люди с синдромом отмены находились на лечении антидепрессантами по меньшей мере четыре недели и в недавнее время прекратили прием препарата либо резко, либо после постепенного уменьшения дозы. Общие симптомы включают гриппоподобные симптомы (тошнота, рвота, диарея, головные боли, потоотделение), нарушения сна (бессонница, ночные кошмары, постоянная сонливость), сенсорные/двигательные нарушения (нарушение равновесия, треморы, вертиго, головокружение, напоминающие электрошок ощущения), нарушения настроения (дисфория, тревожность, тревожное возбуждение) и когнитивные нарушения (спутанность сознания и перевозбуждение).²⁶⁾ Сообщалось о пятидесяти других симптомах. Множество случаев синдрома отмены продолжались от одной до четырех недель, были сравнительно легкими и исчезали сами по себе; в редких случаях симптомы могли быть тяжелыми или более распространенными. Прием пароксетина и венлафаксина особенно тяжело прекратить, а в отношении пароксетина сообщалось о длительном синдроме отмены, который продолжался свыше 18 месяцев. В связи со вспышкой использования и интереса к СИОЗС в поздних 1980-х и ранних 1990-х, сосредоточенным в основном на Прозаке, интерес к синдрому отмены рос в равной степени. В поздних 1990-х некоторые исследователи полагали, что симптомы, возникающие после прекращения приема антидепрессанта, могут означать, что антидепрессант вызывает привыкание, а некоторые использовали понятие «синдром отмены» в описании симптомов. Вещества, вызывающие привыкание, вызывают психологическую зависимость таким образом, что отмена препарата вызывает страдание. Данные теории были отвергнуты, поскольку привыкание ведет к поведению поиска наркотика, а люди, принимающие антидепрессанты, не демонстрируют подобного поведения. Понятие «синдром отмены» более не используется в отношении антидепрессантов во избежание перепутывания с проблемами, возникающими в результате зависимости. Существуют клинические случаи, в которых антидепрессанты неправильно употреблялись, но они достаточно редкие и в основном ограничиваются антидепрессантами со стимулирующим действием и относятся к людям, которые уже имеют расстройство, связанное со злоупотреблением психоактивными веществами. Сравнение 2012 г. действия прекращения терапии бензодиазепинами и СИОЗС утверждает, что по причине схожести симптомов, нельзя утверждать, что бензодиазепины вызывают привыкание, а СИОЗС нет. В откликах на данный обзор отмечается отсутствие доказательств, что люди, прекратившие прием СИОЗС, демонстрируют поведение поиска наркотика, в то время как люди, прекратившие прием бензодиазепинов демонстрируют такое поведение, и что классы препаратов должны рассматриваться как различные.²⁷⁾

Наиболее ранней и, возможно, наиболее широко признанной научной теорией действия антидепрессантов является гипотеза моноаминов (которая берет начало в 1950-х), которая утверждает, что депрессия связана с нарушением баланса (наиболее часто дефицит) моноаминовых нейротрансмиттеров (а именно серотонина, норэпинефрина и допамина). Она была изначально предложена на основе наблюдения, что определенные гидразиновые противотуберкулезные агенты дают антидепрессивное действие, которое позднее было связано с ингибирующим действием на моноаминоксидазу, фермент, который катализирует распад моноаминовых трансмиттеров. Все продающиеся на сегодняшний день антидепрессанты имеют гипотезу моноаминов в качестве теоретической основы с возможным исключением агомелатина, который действует на двойной мелатонергический-серотонинергический путь. Несмотря на успех гипотез моноаминов, она имеет ряд ограничений: во-первых, все моноаминергические антидепрессанты обладают задержкой действия, длящейся по меньшей мере неделю; во-вторых, существует значительная доля (>40%) страдающих депрессией пациентов, которые в должной мере не откликаются на моноаминергические антидепрессанты.²⁸⁾ Было предложено несколько альтернативных гипотез, включая гипотезу глутамата, неврогенную гипотезу, эпигенетическую, гипотезу гиперсекреции кортизола и воспалительную гипотезу.²⁹⁾

Вспомогательные средства – это собирательный термин, применяемый для описания веществ, которые повышают силу действия, или «усиливают» антидепрессанты. Они действуют посредством различных эффектов, достаточно близких к антидепрессанту, а в некоторых случаях обладают полностью отличающимся механизмом действия. Такой способ лечения может быть использован, когда лечение депрессии не было успешным в прошлом.

Типы вспомогательных средств, в целом, разделяются на следующие категории:

1. Два и более антидепрессанта принимаются совместно

• Из одного класса (воздействуют на один и то же регион головного мозга, часто на более высоком уровне)
• Из разных классов (воздействуют на несколько регионов головного мозга, не охватываемых одновременно каждым препаратом в отдельности)

2. Стимулирующий препарат и антидепрессант (например, амфетамин и флуоксетин)

3. Антипсихотическое средство, в частности атипичные антипсихотические препараты, причины окончательно не определены

Обзорная статья, опубликованная в 2007 г., обнаружила, что психостимуляторы могут быть эффективны при устойчивой к лечению депрессии с сопутствующей антидепрессантной терапией. Более конкретный вывод не может быть сделан в связи со значительной нехваткой исследований, доступных для изучения, а также в некоторой степени противоречивой природой результатов. Хроническое потребление никотина посредством никотиновых пластырей вызывает повышенный отклик на стандартные антидепрессанты. Аналогичным образом, варениклин усиливает субтерапевтические дозы СИОЗС в оказании антидепрессивного действия.³⁰⁾ Атипичные антипсихотические средства, такие как арипипразол (Абилифи), кветиапин (Сероквель), оланзапин и рисперидон, также представляют собой популярные вспомогательные средства и эффективное дополнительное лечение в данном отношении. Литий также может использоваться в качестве вспомогательного вещества при большом депрессивном расстройстве. Трийодотиронин (T3) также успешно использовался в качестве вспомогательного средства при большом депрессивном расстройстве.

Кетамин клинически тестировался в отношении устойчивой к лечению биполярной депрессии, большого депрессивного расстройства, а также в отношении людей с суицидальным кризисом в пунктах первой помощи, и в данном отношении применялся с нарушением инструкции по применению. Препарат принимался посредством однократного внутривенного вливания в дозах, которые меньше использующихся для анестезии, при этом предварительные данные свидетельствуют, что он дает быстрое (в течение 2 часов) и сравнительно длительное (продолжительностью примерно 1–2 недели) значительное облегчение симптомов у некоторых пациентов. Первичные исследования кетамина вызвали научный и клинический интерес в связи с быстродействием и тем, что он действует посредством блокирования NMDA-рецепторов в отношении глутамата, механизм отличается от большинства современных антидепрессантов, которые воздействуют на другие мишени.³¹⁾

Омега-3 жирные кислоты предлагались в качестве лечения депрессии, в отдельности либо в сочетании с другими средствами лечения. Одно небольшое пилотное исследование детской депрессии (возраст 6–12 лет) свидетельствует, что омега 3 жирные кислоты могут обладать терапевтическим полезным действием в лечении детской депрессии. Обзорная статья 2005 г., которая включает двойные слепые исследования, рандомизированные контролируемые исследования и эпидемиологические исследования, связывающие употребление омега-3 жирных кислот и депрессию, обнаружили, что низкое потребление рыбы (основной источник омега-3 жирных кислот) соотносится с повышенной степенью депрессии. Кроме того, исследования типа «случай-контроль» и когортные исследования униполярной и послеродовой депрессии свидетельствуют о низком уровне в крови омега-3 жирных кислот у подверженных депрессии пациентов. Обзор клинических исследований 2008 г. эффективности омега-3 жирных кислот в отношении депрессии дали в некоторой степени противоречивые результаты: «Из изученных исследований 13 продемонстрировали в значительной степени положительную связь между омега-3 и депрессией, в то время как шесть не продемонстрировали связи между вышеупомянутыми.»³²⁾ С учетом предостережения в отношении ограниченных данных, Кокрановский системный обзор 2008 г. обнаружил в одном соответствующем критериям исследовании, что омега-3 жирные кислоты представляют собой эффективную вспомогательную терапию при депрессии, но не маниакальных симптомах при биполярном расстройстве. Автор обнаружил «острую потребность» в более рандомизированных, контролируемых исследованиях.

До 1950-х в качестве антидепрессантов широко применялись опиоиды, амфетамин и метамфетамин. Позднее их использование было ограничено в связи с наркотической природой и побочными действиями. Экстракты из растения зверобой применялись в качестве «нервного тонизирующего средства» для облегчения депрессии.

В 1951 г. Ирвин Селиков и Эдвард Робицек, работая за пределами госпиталя «Sea View» на Стейтен Айлэнд, начали клиническое исследование двух новых противотуберкулезных агентов, разработанных компанией «Хоффман-ЛяРоше», изониазида и ипрониазида. Первоначально лечению подвергались только пациенты с плохим прогнозом; тем не менее, их состояние резко улучшилось. Селиков и Робицек отметили «малозаметную общую стимуляцию … пациенты демонстрировали восстановление бодрости и, более того, это иногда способствовало появлению дисциплинарных проблем». Перспектива лечения туберкулеза в исследованиях госпиталя «Sea View» широко обсуждалась в ведущих мировых изданиях. В 1952 г., изучая стимулирующие побочные действия изониазида, психиатр из Цинциннати Макс Лурье испытал его на своих пациентах. В следующем году он и Гарри Салзер сообщили, что изониазид улучшил депрессию у двух третей их пациентов, и придумали понятие антидепрессант для описания его действия. Подобный случай имел место в Париже, где Жан Дилэй, глава психиатрического отделения в Госпитале Святой Анны, услышал от данном действии от своих коллег в пульмонологии в Госпитале Кочин. В 1952 г. (до Лурье и Салзера), Дилэй с ординатором Жаном-Франсуа Биссоном сообщил о полезном действии изониазида на страдающих депрессией пациентов.³³⁾ Механизм антидепрессивного действия изониазида все же не ясен. Предполагается, что его действие связано с ингибированием диаминоксидазы одновременно со слабым ингибированием моноаминоксидазы A. Селиков и Робицек также проводили эксперименты с другим противотуберкулезным препаратом, ипрониазидом; они выявили значительное психостимулирующее действие, но также более выраженную токсичность. Позднее, Джексон Смит, Гордон Камман, Джордж Крэйн и Франк Эйд описали психиатрические способы применения ипрониазида. Эрнст Зеллер обнаружил, что ипрониазид является сильнодействующим ингибитором моноаминоксидазы. Тем не менее, ипрониазид оставался сравнительно малоизвестным до Натана Клайна, возглавлявшего важные и яркие исследования в госпитале «Rockland State», который популяризировал его в медицинской и популярной прессе как «стимулянт». Роше предпринял значительные маркетинговые мероприятия в отношении ипрониазида. Его продажи росли, пока он не был отменен в 1961 г. в связи с сообщениями о летальной гепатотоксичности.³⁴⁾ Антидепрессивное действие трициклического антидепрессанта, соединения с тремя кольцами, было впервые открыто в 1957 г. Роландом Куном в швейцарском психиатрическом госпитале. Производные антигистамина использовались для лечения послеоперационного шока и позже в качестве нейролептиков. Хотя в 1955г. было выявлено, что резерпин был более эффективен, чем плацебо, в облегчении тревожной депрессии, нейролептики разрабатывались в качестве седативных и антипсихотических средств. В попытке улучшить эффективность хлорпромазина, Кук – в сотрудничестве с фармацевтической компанией «Geigy» – открыл соединение «G 22355», позднее получившее название имипрамин. Имипрамин обладал полезным действием на пациентов с депрессией, которые демонстрировали умственную и двигательную отсталость. Кун описал данное новое соединение как «тимолептик», «охватывающий эмоции» в отличие от нейролептиков, «охватывающих нервы» в 1955–56 гг. Это постепенно стало известным, что привело к получению патента и производству в США в 1951 г. компанией «Häfliger and SchinderA».

Антидепрессанты стали отпускаемыми по рецепту препаратами в 1950-х. Было установлено, что не более чем от 50 до 100 субъектов на миллион страдают типом депрессии, которую могут вылечивать данные новые препараты, и фармацевтические компании не были полны энтузиазма в отношении торговли на данном небольшом рынке. На протяжении 1960-х продажи оставались низкими по сравнению с продажей транквилизаторов, которые предназначались для различных целей.³⁵⁾ Имипрамин оставался общеупотребительным, появилось несколько последователей. Использование ингибиторов моноаминоксидазы (ИМАО) возросло после разработки и введения «обратимых» форм, воздействующих только на подтип MAO-A, делая данный препарат более эффективным в использовании. С 1960-х предполагалось, что механизм действия трициклических антидепрессантов состоял в ингибировании повторного захвата норэпинефрина. Тем не менее, повторный захват норэпинефрина становился связанным со стимулирующим действием. Позже предполагалось, что трициклические антидепрессанты воздействуют на серотонин, как было предложено в 1969 г. Карлссоном и Линдквистом, а также Лапином и Оксенкругом. Исследователи начали процесс рационального дизайна лекарственных средств с целью выделения антигистамин-производных соединений, которые были бы выборочно нацелены на данные системы. Первым таким соединением, которое было запатентовано, стал зимелидин в 1971 г., в то время как первым отпускаемым клинически стал индалпин. Флуоксетин был утвержден для коммерческого использования Управлением по контролю за продуктами питания и лекарственными средствами США (FDA) в 1988 г., став первым лидирующим по продажам СИОЗС. Флуоксетин был разработан в «Eli Lilly and Company» в ранних 1970-х Брайаном Моллой, Клаусом Шмигелем, Дэвидом Вонгом и другими.³⁶⁾ СИОЗС стали известны как «новейшие антидепрессанты» наряду с другими новейшими препаратами, такими как СИОЗСН и ингибиторами повторного захвата норэпинефрина с различным селективным действием. Зверобой впал в немилость во многих странах на протяжении XIX и XX веков, за исключением Германии, где экстракты зверобоя были полностью лицензированы, упакованы и выписывались врачами. Маломасштабные исследования эффективности были проведены в 1970-х и 1980-х, а внимание к ним возросло в 1990-х вследствие мета-анализа. Он остается отпускаемой без рецепта (OTC) добавкой во многих странах. Исследование продолжалось в отношении его активного компонента гиперфорина с целью выяснить в дальнейшем его механизм действия.

В США антидепрессанты были наиболее часто предписываемым лекарственным препаратом в 2013 г. Из расчетных 16 миллионов «долгосрочных» (свыше 24 месяцев) пользователей примерно 70 процентов женщины. В Великобритании цифры по данным 2010 г. свидетельствуют, что количество антидепрессантов, предписанных Национальной службой здравоохранения (NHS), за десятилетие почти удвоилось. Дальнейший анализ, опубликованный в 2014 г., показал, что количество антидепрессантов, отпускаемых по рецепту ежегодно в обществе выросло на 25 миллионов за 14 лет с 1998 по 2012 г., то есть возросло с 15 миллионов до 40. Примерно 50% данного роста произошло за четыре года после банковского кризиса 2008 г., во время которого ежегодное число предписаний возросло с 6,7% до 8,5%. Данные источники также свидетельствуют, что помимо экономического кризиса другие факторы, которые могут оказывать влияние на интенсивность выписывания препаратов, включают: улучшения в отношении диагноза, снижение стигмы связанной с психическим здоровьем, более широкие нормы предписания, характерные особенности врача общей практики, географическое положение и жилищные условия. Другой фактор, который способствует повышению потребления антидепрессантов, заключается в том, что данные препараты в настоящее время применяются при других состояниях, включая социофобию и посттравматический стресс.

• 2012 г., ГлаксоСмитКляйн, 3 миллиарда долларов (США) – Паксил, компания, привлекавшая покупателей за счет не соответствующего инструкции использования у детей и подростков, несмотря на данные, что препарат не был эффективным у данной возрастной группы, – за рекламирование антидепрессанта Веллбутрина для использования в несоответствии с инструкцией, включая потерю веса, химическую зависимость и сексуальную дисфункцию, а также эпилептического препарата Ламиктал.³⁷⁾

При изучении проблемы применения антидепрессантов некоторые ученые подчеркивают потребность исследования использования антидепрессантов и других медицинских средств лечения в межкультурном аспекте в связи с тем, что часто различные культуры предписывают препарат и наблюдают различные проявления, симптомы, значения и связь депрессии и других медицинских состояний среди их населения. Данные межкультурные отклонения, как утверждалось, дают осложнения в отношении субъективной эффективности и использования антидепрессантов и других стратегий в лечении депрессии в данных различных культурах. В Индии антидепрессанты в основном рассматриваются как средство, противодействующее маргинальности, гарантируя человеку способность вернуться в общество за счет их использования, такая точка зрения и связь не наблюдается на Западе.³⁸⁾

Незначительно менее чем 10% перорально принятого флуоксетина выводится из людей неизменным или в виде глюкуронида. Поскольку большинство антидепрессантов действует посредством ингибирования повторного захвата нейротрансмиттеров серотонина, допамина и норэпинефрина, данные препараты могут взаимодействовать с естественным уровнем нейротрансмиттеров в других организмах, подверженных косвенному влиянию. Антидепрессанты флуоксетин и сертралин были обнаружены в водных организмах, обитающих в преимущественно в сточных водах. Наличие антидепрессантов на поверхности воды и в водных организмах вызвало беспокойство в отношении экотоксилогического действия на водные организмы в связи с проявлением воздействия флуоксетина. Рыбы, обитающие в коралловых рифах, демонстрируют агрессивное поведение за счет серотонина.³⁹⁾ Воздействие флуоксетина повышает серотонинергическую активность у рыб, впоследствии снижая агрессивное поведение. Искусственное повышение уровня серотонина в ракообразных может временно изменять социальный ранг и превращать подчиненных особей в агрессивных и территориально доминирующих самцов. Перинатальное воздействие флуоксетина в значимых концентрациях в окружающей среде ведет к значительным изменениям обработки памяти у 1-месячных каракатиц. Данное нарушение может причинять вред каракатицам и снижать их выживаемость.

• 5-гидрокситриптофан (5-HTP)
• Lepidium meyenii (Мака Перуанская)
• N-ацетилсеротонин
• NSI-189
• S-аденозилметионин
• Амоксапин
• Анафранил (Кломипрамин)
• Бринтеликс (Вортиоксетин)
• Бромантан (Ладастен)
• Буспирон
• Вальдоксан (Агомелатин)
• Вьюнок (Вьюнок многостебельчатый)
• Гиперицин
• Гиперфорин
• Дезвенлафаксин
• Зверобой
• Золофт (Сертралин)
• Икариин
• Иксел (Милнаципран)
• Инозитол
• Истод тонколистый
• Йохимбин (йохимбина гидрохлорид)
• Каннабидиол
• Катуаба
• Кемпферол
• Кетамин
• Клиническая депрессия (Большое депрессивное расстройство)
• Клитория тройчатая (Clitoria Ternatea)
• Коэнзим Q10
• Кутра (Кендырь)
• Литий (лекарственное средство)
• Лотос
• Магний
• Магнолия лекарственная
• Мапротилин (Людиомил)
• Миансерин
• Нейростероиды
• Ньюпро (Ротиготин)
• Паксил (Рексетин)
• Пачули
• Пиперин
• Проноран (Пирибедил)
• Псоралея (Psoralea Corylifolia)
• Псоралидин
• Рейши (трутовик лакированный)
• Ремерон (Миртазапин)
• Розовое масло
• Селанк
• Селегилин
• Скополамин
• Спаржа кистевидная
• Таурин
• Транилципромин
• Триптофан
• Уридин
• Феварин (Флувоксамин)
• Фенелзин (Нардил)
• Фенилаланин
• Флуоксетин (Прозак)
• Флюанксол (Флупентиксол)
• Цимицифуга (актея рацемоза)
• Ципрамил (Циталопрам)
• Цистанхе (Cistanche tubulosa)
• Шалфей мускатный
• Шафран

:Tags

Читать еще: Мирапекс (Прамипексол) , Синдром Корсакова , Темозоламид , Флуклоксациллин , Цинобуфагин ,