Нейропротекторы

Нейропротекция – это обеспечение относительной сохранности структуры и / или функции нейронов. ¹⁾ В случае продолжающегося инсульта (нейродегенеративного инсульта), относительная сохранность целостности нейронов подразумевает уменьшение скорости потери нейронов с течением времени, что может быть выражено в виде дифференциального уравнения. Нейропротекторы широко изучаются в качестве варианта лечения многих заболеваний центральной нервной системы (ЦНС), в том числе нейродегенеративных заболеваний, инсульта, черепно-мозговой травмы, повреждений спинного мозга, а также кратковременного обезвреживания нейротоксина в организме (например, передозировка метамфетамина). Нейропротекция направлена на предотвращение или замедление развития болезни и вторичных повреждений путем прекращения или, по крайней мере, замедления потери нейронов. Несмотря на различия в симптомах или травмах, связанных с нарушениями ЦНС, многие механизмы, лежащие в основе нейродегенерации, схожи между собой. Общие механизмы включают повышенный уровень окислительного стресса, митохондриальную дисфункцию, эксайтотоксичность, воспалительные изменения, накопление железа и агрегацию белков. ²⁾ Нейропротекторны часто нацелены против оксидативного стресса и экзитотоксичности – оба из которых имеют сильные связи с нарушениями ЦНС. Оксидативный стресс и экзитотоксичность могут привести к смерти нейронных клеток, а их сочетание имеет синергетические эффекты, которые вызывают еще большее разрушение. Таким образом, ограничение экзитотоксичности и окислительного стресса является очень важным аспектом нейропротекции. Общие нейропротекторные процедуры включают применение антагонистов глутамата и антиоксидантов, которые нацелены на ограничение эксайтотоксичности и окислительного стресса соответственно.

Глутаматная эксайтотоксичность является одним из наиболее важных механизмов, вызывающих гибель клеток в случае расстройств ЦНС. Чрезмерное возбуждение рецепторов глутамата, в частности, рецепторов NMDA, способствует увеличению притока ионов кальция (Са2 +) из-за отсутствия специфичности в открытом ионный канале при связывании глутамата. По мере того как Са2 + накапливается в нейроне, уровни буферизации секвестрации митохондриального Са2 + являются превышенными, что имеет серьезные последствия для нейрона. Так как Са2 + является вторичным мессенджером и регулирует большое количество последующих процессов, накопление Ca2 + вызывает неправильное регулирование этих процессов, в конечном итоге приводя к смерти клетки. ³⁾ Са2 + также может вызывать нейровоспаление, что является ключевым компонентом всех расстройств ЦНС.

Антагонисты глутамата являются первичным средством, используемым для предотвращения или контролирования эксайтотоксичности при расстройствах центральной нервной системы. Целью этих антагонистов является ингибирование связывания глутамата с рецепторами NMDA, что позволит избежать накопления Ca2 + и, следовательно, экзитотоксичности. Применение глутаматных антагонистов связано с огромными препятствиями, поскольку такое лечение должно преодолеть избирательность, поскольку связывание ингибируется в присутствии экзитотоксичности. Ряд глутаматных антагонистов исследовался в качестве средств для лечения расстройств центральной нервной системы, однако было обнаружено, что многие из них являются неэффективными или имеют недопустимые побочные эффекты. Антагонисты глутамата сейчас усиленно исследуются. Ниже приведены некоторые из методов лечения, которые могут иметь многообещающие результаты в будущем:

• Эстроген: 17β-эстрадиол помогает регулировать эксайтотоксичность путем ингибирования рецепторов NMDA, а также других глутаматных рецепторов ⁴⁾.
• Гинсенозид Rd: Результаты исследования показывают, что Гинсенозид Rd погашает глутаминовую эксайтотоксичность. Важно отметить, что клинические испытания применения препарата у пациентов с ишемическим инсультом показывают, чтобы препарат продемонстрировал свою эффективность и неинвазивность.
• Прогестерон: хорошо известно, что прогестрогены помогают предотвращать вторичные повреждения у пациентов с черепно-мозговой травмой и инсультом.
• Симвастатин: применение симвастатина в моделях болезни Паркинсона связано с ярко выраженными нейропротекторными эффектами, включая противовоспалительный эффект за счет модуляции рецепторов NMDA.
• Мемантин: В качестве низкоаффинного антагониста NMDA, который является неконкурентым, мемантин ингибирует эксайтотоксичность, индуцированную NMDA, в то же время сохраняя степень сигнализации NMDA. ⁵⁾

Повышенный уровень окислительного стресса может быть частично вызван нейровоспалением, что является частью ишемии головного мозга, а также многих нейродегенеративных заболеваний, включая болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера и боковой амиотрофический склероз. Повышенный уровня окислительного стресса – это цель воздействия нейропротекторов из-за их роли в развитии апоптоза нейронов. Окислительный стресс может непосредственно вызывать гибель нейронных клеток или может вызвать каскад событий, который приводит к неправильному сворачиванию белков, протеосомной дисфункции, митохондриальной дисфункции или к активации глиальных клеток. Любое из этих событий вызывает нейродегенерацию, поскольку каждое из этих событий вызывает апоптоз нейронных клеток. ⁶⁾ За счет уменьшения окислительного стресса при приеме нейропротекторов, можно подавить дальнейшую нейродегенерацию.

Антиоксиданты являются основным методом лечения, который используется для контроля уровней окисления. Антиоксиданты действуют, ликвидируя активные формы кислорода, которые являются основной причиной нейродеградации. Эффективность антиоксидантов в предотвращении дальнейшей нейродеградации не только зависит от болезни, но также может зависеть от пола, этнической принадлежности и возраста. Ниже перечислены общие антиоксиданты, эффективные в снижении окислительного стресса, по крайней мере, в отношении одного нейродегенеративного заболевания:

• Ацетилцистеин: он нацелен на широкий спектр факторов, относящихся к патофизиологии нескольких психоневрологических расстройств, включая глутаматергическую передачу, антиоксидант глутатион, нейротрофинов, апоптоз, митохондриальную функциию и воспалительные пути.
• Кроцин: было показано, что получаемый из шафрана кроцин является мощным нейронным антиоксидантом ⁷⁾
• Эстроген: 17α-эстрадиол и 17β-эстрадиол, как было показано, эффективны в качестве антиоксидантов. Потенциал этих лекарств огромен. 17α-эстрадиол является неэстрогенным стереоизомером 17-эстрадиола. Эффективность 17α-эстрадиола является важным фактором, поскольку она показывает, что механизм зависит от наличия конкретной гидроксильной группы, но не зависит от активации рецепторов эстрогенов. Это означает, что существует возможность разработки большего количества антиоксидантов с объемными боковыми цепями, чтобы они не могли связываться с рецептором, но все же обладали антиоксидантными свойствами.
• Рыбий жир: Это вещество содержит N-3 полиненасыщенные жирные кислоты, которые компенсируют окислительный стресс и митохондриальную дисфункцию. Он имеет высокий нейропротективный потенциал и в настоящее время проводится множество исследований его действия при нейродегенеративных заболеваниях
• Миноциклин: Миноциклин является полусинтетическим тетрациклиновым соединением, которое способно проникать через гематоэнцефалический барьер. Миноциклин является сильным антиоксидантом и обладает широкими противовоспалительными свойствами. Миноциклин проявляет нейропротекторную активность в ЦНС при болезни Хантингтона, болезни Паркинсона, болезни Альцгеймера и боковом амиотрофическом склерозе. ⁸⁾
• PQQ: пирролохинолинхинон (PQQ) в качестве антиоксиданта имеет несколько режимов нейропротекции.
• Ресвератрол: ресвератрол предотвращает окислительный стресс, ослабляя цитотоксичность, вызванную пероксидом водорода и внутриклеточное накопление РФК. Было показано, что ресвератрол обладает защитным действием при нескольких неврологических расстройствах, включая болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, рассеянный склероз и БАС, а также ишемию головного мозга. ⁹⁾
• Винпоцетин: Винпоцетин оказывает нейропротекторное действие при ишемии головного мозга, воздействуя на катионные каналы, рецепторы глутамата и другие пути. Снижение уровня допамина в результате воздействия винпоцетина может также проявлять защитное действие от окислительного повреждения, в частности, в структурах, богатых допамином. Винпоцетин в качестве уникального противовоспалительного средства может быть полезен для лечения нейровоспалительных заболеваний. Он увеличивает мозговой кровоток и насыщение кислородом. ¹⁰⁾
• Витамин Е: Витамин Е демонстрирует различные ответы в качестве антиоксиданта в зависимости от нейродегенеративных заболеваний. Он наиболее эффективен при болезни Альцгеймера. Были показаны противоречивые данные касательно нейропротекции при лечении БАС. Мета-анализ с участием 135967 участников показал наличие значимой связи между дозой витамина Е и смертностью от всех причин, при дозах, равных или превышающих 400 МЕ в сутки. Тем не менее, наблюдается снижение смертности от всех причин при более низких дозах, оптимальной дозой является 150 МЕ в день. Витамин Е является неэффективным для нейропротекции при болезни Паркинсона.

Стимуляторы рецептора NMDA могут привести к эксайтотоксичности глутамата и кальция и нейровоспалению. Некоторые другие стимуляторы, в соответствующих дозах, однако, могут быть нейропротективными.

• Селегилин: было показано, что селегинин замедляет прогрессирование ранней болезни Паркинсона и замедляет возникновение инвалидности в среднем на девять месяцев.
• Никотин: в исследованиях с участием обезьян и людей было показано, что никотин сдерживает начало развития болезни Паркинсона. ¹¹⁾ Никотин также доступен в виде пластыря.
• Кофеин: это средство защищает от болезни Паркинсона. ¹²⁾ Кофеин индуцирует нейронный синтез глутатиона путем стимулирования поглощения цистеина, что приводит к нейропротекции.

Существуют другие варианты нейропротекторного лечения, которые нацелены на различные механизмы нейродеградации. Продолжаются исследования в попытке найти какой-либо метод, эффективный в предотвращении начала или прогрессирования нейродегенеративных заболеваний или вторичных повреждений. К ним относятся:

• Ингибиторы каспаз: Они в основном используются и изучаются в отношении их анти-апоптотических эффектов ¹³⁾.
• Трофические факторы: Использование трофических факторов для нейропротекции при нарушениях ЦНС изучается, в частности, для лечения БАС. Потенциально нейропротекторные трофические факторы включают CNTF, IGF-1, VEGF и BDNF.
• Вещества против агрегации белков: агрегация белка является известным источником нейронной смерти клеток. В настоящее время рассматриваются различные виды лечения для потенциального устранения этого фактора в качестве источника нейродегенерации. К ним относятся натрий 4-фенилбутират, трегалоза и полиQ-связывающий пептид.
• Терапевтическая гипотермия: изучается как вариант нейропротекции у пациентов с черепно-мозговой травмой и как возможный способ помочь уменьшить внутричерепное давление ¹⁴⁾
• Эритропоэтин может использоваться для защиты нервных клеток от гипоксии, вызванной токсичностью глутамата.
• Литий оказывает нейропротекторное действие и стимулирует нейрогенез через несколько сигнальных путей; он ингибирует гликоген-синтазу-киназу-3 (GSK-3), активирует нейротрофины и факторы роста (например, полученный из головного мозга нейротрофический фактор, BDNF), модулирует воспалительные молекулы, активирует нейропротекторные факторы (например, В-клеточную лимфому-2 (Bcl-2), белок теплового шока 70 (HSP-70), и одновременно подавляет про-апоптотические факторы. Литий уменьшает гибель нейронов, активирует микроглии, индуцирует циклооксигеназу-2, амилоид-бета и уровни гиперфосфорилированного тау, применяется для сохранения целостности гематоэнцефалического барьера, для уменьшения неврологического дефицита и риска развития психических расстройств, а также для улучшения качества обучения и память. ¹⁵⁾

• Lepidium meyenii (Мака Перуанская)
• N-ацетилсеротонин
• RAD140
• Агматин
• Акаркара
• Амла (эмблика лекарственная)
• Ацетил L карнитин (ALCAR)
• Билобалид
• Вьюнок (Вьюнок многостебельчатый)
• Гамма-оксимасляная кислота (ГОМК)
• Золотой корень (шлемник байкальский)
• Икариин
• Кемпферол
• Кофеин
• Креатин
• Лонган (Глаз Дракона)
• Магнолия лекарственная
• Никотиновая кислота (Ниацин, Витамин B3)
• Ноопепт
• Облепиха
• Олигонол
• Пирролохинолинхинон
• Прегненолон
• Ремацемид
• Ресвератрол
• Родиола розовая (золотой корень)
• Семакс
• Теанин
• Ункария клюволистная
• Фенотропил (Фенилпирацетам)
• Холин
• Цейлонская корица
• Цераксон (Цитиколин)
• Цефтриаксон
• Эвольвулус (Эвольвулус алзиновидный)
• Эмоксипин

Читать еще: Ацетилцистеин (АЦЦ / Флуимуцил) , Бромелайн , Висмут (висмута субгаллат) , Спилантес (масляный кресс) , Т3/трийодтиронин ,