Противосудорожные средства

Противосудорожные средства (противоэпилептические препараты) представляют собой разнородную группу фармакологических средств, используемых при лечении эпилептических припадков. Противосудорожные средства также все чаще используются в лечении биполярных расстройств и пограничного расстройства личности, так как многие из них действуют в качестве стабилизаторов настроения, а также применяются для лечения невропатической боли. ¹⁾ Противосудорожные средства подавляют быстрое и чрезмерное «выстреливание» нейронов во время судорог. Противосудорожные средства также предотвращают распространение судороги в головном мозге. Некоторые исследователи обнаружили, что противосудорожные средства сами по себе могут привести к снижению IQ у детей. ²⁾ Однако, кроме этих побочных эффектов, следует учесть существенный риск эпилептических припадков у детей и возможной смерти и развития неврологических осложнений. Противосудорожные средства точнее назвать противоэпилептическими препаратами (сокращенно «ПЭП»). ПЭП обеспечивают только симптоматическое лечение, и не было показано, что они могут изменить ход эпилепсии.

Обычные противоэпилептические средства могут блокировать натриевые каналы или усиливать функцию γ-аминомасляной кислоты (ГАМК). Несколько противосудорожных препаратов имеют многочисленные или неопределенные механизмы действия. Помимо потенциалзависимых натриевых каналов и компонентов системы ГАМК, их цели включают в себя ГАМК-А рецепторы, GAT-1 ГАМК транспортер и ГАМК-трансаминазу. ³⁾ Дополнительные цели включают потенциалзависимые кальциевые каналы, SV2A и α2δ. Блокируя натриевые или кальциевые каналы, противосудорожные препараты снижают высвобождение возбуждающего глутамата, выпуск которого повышается при эпилепсии, а также ГАМК. Это, вероятно, является побочным эффектом или даже фактическим механизмом действия некоторых противоэпилептических препаратов, так как ГАМК может прямо или косвенно способствовать эпилепсии. Другой потенциальной мишенью противоэпилептических препаратов является альфа-рецептор, активируемый пролифератором пероксисом. ⁴⁾ Этот класс веществ был 5м из наиболее продаваемых препаратов в США в 2007 году. Некоторые противосудорожные средства продемонстрировали противоэпилептические эффекты на животных моделях эпилепсии. То есть, они либо предотвращают развитие эпилепсии или могут остановить или обратить прогрессирование эпилепсии. Тем не менее, в испытаниях на людях ни один препарат не смог предотвратить эпилептогенез (развитие эпилепсии у индивидуума из группы риска, например, после черепно-мозговой травмы).

Обычный способ осуществления одобрения для препарата состоит в том, чтобы показать, что он эффективен в сравнении с плацебо, или что он более эффективен, чем существующий препарат. В монотерапии (когда используется только один препарат) считается неэтичным проводить испытания с плацебо на новом препарате неопределенной эффективности. В отсутствии лечения, эпилепсия связана со значительным риском смерти. Таким образом, почти все новые препараты от эпилепсии первоначально утверждены только в качестве адъювантной (дополнительной) терапии. Пациенты, эпилепсия у которых в настоящее время не контролируется лекарствами (т.е. не поддается лечению) выбираются так, чтобы увидеть, приведет ли прием нового препарата к улучшению контроля над приступами. Любое уменьшение частоты приступов сравнивается с плацебо. ⁵⁾ Отсутствие превосходства над существующими методами лечения, в сочетании с недостающими плацебо-контролируемыми испытаниями, означает, что некоторые современные препараты заслужили одобрение FDA в качестве начальной монотерапии. В отличие от этого, в Европе требуется только эквивалентность существующим методам лечения, в результате чего были одобрены многие другие средства. Несмотря на отсутствие одобрения FDA, Американская академия неврологии и Американское общество эпилепсии по-прежнему рекомендуют ряд новых препаратов в качестве начальной монотерапии ⁶⁾.

В следующем списке, даты в скобках обозначают наиболее раннее разрешенное использование препарата.

Альдегиды

• Паральдегид (1882 г.). Одно из наиболее ранних противосудорожных средств. Оно до сих пор используется для лечения эпилептического статуса, особенно при отсутствии реанимационных средств.

Ароматические аллиловые спирты

• Stiripentol (2001 – ограниченная доступность). Применяется для лечения синдрома Драве.

Барбитураты

Барбитураты – это препараты, которые действуют в качестве депрессантов центральной нервной системы (ЦНС), и в силу этого они производят широкий спектр эффектов, от легкой седации до анестезии. Классифицируются противосудорожные препараты следующим образом:

• Фенобарбитал (1912).
• Метилфенобарбитал (1935). Известен в США как mephobarbital. Больше не выпускается на рынок в Великобритании.
• Barbexaclone (1982). Доступен только в некоторых европейских странах.

Фенобарбитал был главным противосудорожным средством с 1912 г. до разработки фенитоина в 1938 г. Сегодня фенобарбитал редко используется для лечения эпилепсии у новых пациентов, поскольку существуют и другие эффективные препараты, которые являются менее седативными. Фенобарбитал натрия в инъекциях может использоваться для остановки острых судорог или эпилептического статуса, но бензодиазепины, такие как лоразепам, диазепам или мидазолам, как правило, применяются в первую очередь. Другие барбитураты проявляют только противосудорожное действие при обезболивающий дозах.

Бензодиазепины

Бензодиазепины представляют собой класс препаратов со снотворным, успокаивающим, противосудорожным действием, а также вызывают амнезию и обладают свойствами миорелаксантов. Бензодиазепины выступают в качестве депрессантов центральной нервной системы. Относительная сила каждого из этих свойств в любом из бензодиазепинов сильно варьируется и влияет на показания, для которых его назначают. Длительное использование может быть проблематичным из-за развития толерантности к противосудорожным эффектам и развития зависимости. ⁷⁾ Среди многих препаратов из этого класса, лишь немногие из них используются для лечения эпилепсии:

• Клобазам (1979). В частности, используется краткосрочно при менструации у женщин с менструальной эпилепсией.
• Клоназепам (1974).
• Клоразепат (1972).

Следующие бензодиазепины используются для лечения эпилептического статуса:

• Диазепам (1963).
• Мидазолам (не утвержден). Все чаще используется в качестве альтернативы диазепама. Этот водорастворимый препарат впрыскивается в полость рта, но не проглатывается. Он быстро поглощается в слизистой оболочке полости рта.
• Лоразепам (1972). Дается с помощью инъекции в больнице.
• Нитразепам, темазепам, и особенно ниметазепам являются мощными противосудорожными препаратами, однако их используют достаточно редко из-за увеличения частоты побочных эффектов и сильного седативного действия и нарушения моторных свойств.

Бромиды

• Калий бромид (1857 г.). Наиболее раннее средство для эффективного лечения эпилепсии. До 1912 года не было разработано лучшего препарата, пока не был создан фенобарбитал. Этот препарат до сих пор используется в качестве противосудорожного средства для собак и кошек.

Карбаматы

• Фелбамат (1993). Это эффективное противосудорожное средство было строго ограничено из-за редких, но опасных для жизни побочных эффектов. ⁸⁾

Карбоксамиды

• Карбамазепин (1963). Популярное противосудорожное средство, которое доступно в форме дженериков.
• Окскарбазепин (1990). Производное карбамазепина, который имеет аналогичную эффективность, но лучше переносится, а также доступен в форме дженерика.
• Эсликарбазепин ацетат (2009)

Жирные кислоты

• Вальпроаты – вальпроевая кислота, вальпроат натрия и дивальпроат натрия (1967).
• Вигабатрин (1989).
• Прогабид
• Тиагабин (1996).
• Вигабатрин и Прогабид также являются аналогами ГАМК.

Производные фруктозы

• Топирамат (1995).

Аналоги ГАМК

• Габапентин (1993).
• Прегабалин (2004).

Гидантоины

• Этотоин (1957).
• Фенитоин (1938).
• Mephenytoin
• Fosphenytoin (1996).

Оксазолидинэдионы

• Параметадион
• Триметадион (1946).
• Этадион

Пропионаты

• Бекламид

Пиримидинэдионы

• Примидон (1952).

Пирролидины

• Бриварацетам
• Леветирацетам (1999).
• Seletracetam

Сукцинимиды

• Этосуксимид (1955).
• Phensuximide
• Mesuximide

Сульфаниламиды

• Ацеталозамид (1953).
• Sultiame
• Метазоламид
• Zonisamide (2000).

Триазины

• Ламотриджин (1990).

Мочевины

• Pheneturide
• Phenacemide

Вальпроиламиды (амидные производные вальпроата)

• Валпромид
• Валноктамид

Другое

• Perampanel

Немедицинские противосудорожные средства

Иногда, кетогенная диета или стимуляция блуждающего нерва описываются как «противосудорожная» терапия.

Согласно рекомендациям со стороны AAN и AES, ⁹⁾ главным образом, на основе общего обзора статей в 2004 г. ¹⁰⁾ пациенты с впервые диагностированной эпилепсией, которые требуют лечения, могут начать применять стандартные антиконвульсанты, такие как карбамазепин, фенитоин, вальпроевая кислота, фенобарбитал, или более новые антиконвульсанты габапентин, ламотригин, окскарбазепин или топирамат. Выбор антиконвульсантов зависит от индивидуальных особенностей пациента. И новые, и старые препараты, как правило, одинаково эффективны при впервые выявленной эпилепсии. Новые препараты, как правило, имеют меньше побочных эффектов. Для лечения вновь диагностированных частичных или смешанных приступов, существуют доказательства для использования габапентина, ламотриджина, окскарбазепина или топирамата в качестве монотерапии. Ламотриджин может быть включен в варианты лечения для детей с впервые выявленным абсансом.

Первым противосудорожным средством был бромид, предложенный в 1857 году Чарльзом Лококом, который использовал его для лечения женщин с «истерической эпилепсией» (вероятно, менструальной эпилепсией). Бромиды эффективны против эпилепсии, а также могут вызывать импотенцию, которая не связана с его противоэпилептическими эффектами. Бромид также влияет на поведение, вследствие чего развилась идея «эпилептической личности», однако такое поведение на самом деле была результатом действия лекарства. Фенобарбитал был впервые использован в 1912 году благодаря его седативным и противоэпилептическим свойствам. К 1930-ым годам, разработка моделей животных в исследованиях эпилепсии привела к разработке фенитоина Трейси Тупнам и Х. Хьюстон Мерритт, который имел явное преимущество в лечении эпилептических припадков с меньшим количеством седативного эффекта. ¹¹⁾ К 1970 году, Национальные институты инициативы здравоохранения, противосудорожная программа скрининга, во главе с Дж. Киффином Пенри, служила в качестве механизма для привлечения интереса и способностей фармацевтических компаний в разработке новых противосудорожных препаратов.

Во время беременности ухудшается метаболизм некоторых противосудорожных средств. Может наблюдаться усиленное выведение препарата из организма и, как следствие, уменьшение концентрации в крови ламотриджина, фенитоина, и, в меньшей степени, карбамазепина, и, возможно, снижение уровня леветирацетама и активного метаболита окскарбазепина, производного моногидроксисоединения. Таким образом, следует контролировать использование этих препаратов во время беременности. ¹²⁾ Вальпроевая кислота и ее производные, такие как вальпроат натрия и дивальпроат натрия, вызывают когнитивный дефицит у ребенка, при этом увеличение дозы вызывает снижение коэффициента умственного развития. С другой стороны, фактические данные для карбамазепина противоречивы в отношении любого повышенного риска врожденных физических аномалий или нарушения развития нервной системы путем внутриутробного воздействия. ¹³⁾ Кроме того, дети, подверженные воздействию ламотриджина или фенитоина в утробе матери, не отличаются по своим навыкам по сравнению с теми, кто подвергается воздействию карбамазепина. Не существует достаточных доказательств, чтобы определить, имеют ли новорожденные дети, матери которых страдают эпилепсией и принимают противосудорожные препараты, существенно повышенный риск геморрагической болезни новорожденных. Что касается грудного вскармливания, некоторые противосудорожные средства, вероятно, попадают в грудное молоко в клинически значимых количествах, в том числе примидон и леветирацетам. С другой стороны, вальпроат, фенобарбитал, фенитоин и карбамазепин, вероятно, не передаются через грудное молоко в клинически значимых количествах. В моделях на животных, несколько противосудорожных средств возбуждают апоптоз нейронов в развивающемся головном мозге. ¹⁴⁾

• NCS-382
• SCH-50911
• Акаркара
• Алпразолам (Ксанакс)
• Барбитураты
• Бензодиазепины
• Гамма-амино-бета-гидроксимасляная кислота
• Диазепам (Валиум)
• ДСИП (DSIP) - пептид дельта-сна
• Имидазенил
• Каннабидиол
• Клитория тройчатая (Clitoria Ternatea)
• Клоназепам
• Пустырник
• Триазолам
• Ункария клюволистная
• Фенхель (Эфирное масло фенхеля)
• Эмоксипин

Читать еще: GHRP-2 , берберин, Бетоптик/Бетаксолол , Магнолия лекарственная , Роаккутан (Аккутан, Изотретиноин) ,