Инструменты пользователя

Инструменты сайта


gdf-11

GDF11

Фактор  дифференциации роста-11 (GDF11), также известный как костный морфогенетический белок 11 (BMP-11), представляет собой белок, который у человека кодируется геном фактора дифференциации роста 11. Фактор дифференциации роста-11 (GDF11), также известный как костный морфогенетический белок 11 (BMP-11), представляет собой белок, который у человека кодируется геном фактора дифференциации роста 11. 1) GDF11 действует как цитокин, и его молекулярная структура идентична у людей, мышей и крыс. Группа морфогенетических белков костей характеризуется многоосновным протеолитическим процессинговым участком, который расщепляется с образованием белка, содержащего семь консервативных остатков цистеина. Системное применение GDF11 улучшает сосудистую сеть в гиппокампе и коре у старых мышей, что приводит к усилению нейрогенеза. 2) Кроме того, систематическая добавка GDF11 улучшила выживание и морфологию β-клеток и улучшила метаболизм глюкозы как на негенетических, так и на генетических моделях мышей с диабетом типа 2. GDF11 является регулятором биологии кожи и оказывает существенное влияние на выработку проколлагена I и гиалуроновой кислоты. GDF11 также активирует путь фосфорилирования Smad2/3 в эндотелиальных клетках кожи и улучшает сосудистую сеть кожи. Дополнение системных уровней GDF11, которые обычно снижаются с возрастом, посредством гетерохронного парабиоза или системной доставки рекомбинантного белка, обращает функциональные нарушения и восстанавливает целостность генома в старых мышечных стволовых клетках (сателлитных клетках). Повышенный уровень GDF11 у старых мышей также улучшал мышечные структурные и функциональные характеристики и увеличивал силу и выносливость. 3) Лечение старых мышей с целью восстановления GDF11 до уровня молодости суммировало эффекты парабиоза и обратимой возрастной гипертрофии, открывая терапевтическую возможность для лечения стареющего сердца. Обнаружено, что GDF11 снижает окислительный стресс и способен снижать уровни AGE, окисления белков и перекисного окисления липидов, а также замедлять накопление возрастных гистологических маркеров. GDF11 значительно предотвращал снижение активности CAT, GPX и SOD. Повышенная экспрессия GDF11 способствовала апоптозу и подавленная экспрессия GDF11 ингибировала апоптоз в клеточных линиях рака поджелудочной железы. Эти данные свидетельствуют о том, что GDF11 действует как супрессор опухолей при раке поджелудочной железы. 4) В 2014 году GDF11 был описан как фактор продления жизни в двух публикациях, основанных на результатах экспериментов с парабиозом на мышах, что журнал Science назвал в качестве научного прорыва года. Более поздние исследования поставили под сомнение эти выводы. 5) Исследователи расходятся во мнениях о селективности тестов, используемых для измерения GDF11, и об активности GDF11 из различных коммерчески доступных источников. Полная связь GDF11 со старением и любые возможные различия в действии GDF11 у мышей, крыс и людей – неясны и продолжают изучаться.

Влияние на рост и дифференцировку клеток

GDF11 принадлежит к суперсемейству трансформирующего фактора роста бета, который контролирует передне-задний паттерн путем регуляции экспрессии Hox генов. Он определяет домены экспрессии генов Hox и рострокаудальную идентичность в хвостовом отделе спинного мозга. 6) Во время развития мышей экспрессия GDF11 начинается в области хвостовой почки и хвостовой нервной пластинки. Мыши, нокаутированные по GDF, показывают дефекты скелета в результате проблем формирования паттерна с передне-задним позиционированием. В центральной нервной системе взрослых мышей, только GDF11 может улучшать сосудистую сеть головного мозга и усиливать нейрогенез. Этот цитокин также ингибирует пролиферацию нейронов-предшественников обонятельных рецепторов, регулируя количество нейронов обонятельных рецепторов, встречающихся в обонятельном эпителии, и контролирует способность клеток-предшественников регулировать количество ганглиозных клеток сетчатки, развивающихся в сетчатке. 7) Другие исследования на мышах предполагают, что GDF11 участвует в мезодермальном образовании и нейрогенезе во время эмбрионального развития. Члены этого суперсемейства TGF-β участвуют в регуляции роста и дифференцировки клеток не только в эмбриональных тканях, но и в тканях взрослых. GDF11 может связывать рецепторы суперсемейства TGF-бета типа I ACVR1B (ALK4), TGFBR1 (ALK5) и ACVR1C (ALK7), но преимущественно использует ALK4 и ALK5 для передачи сигнала. GDF11 тесно связан с миостатином, негативным регулятором роста мышц. 8) И миостатин, и GDF11 участвуют в регуляции пролиферации кардиомиоцитов. GDF11 является регулятором органогенеза почек, развития поджелудочной железы, ростро-каудального паттерна в развитии спинного мозга и хондрогенеза. Из-за сходства между миостатином и GDF11, действия GDF11, вероятно, регулируются WFIKKN2, большим внеклеточным мультидоменным белком, состоящим из фоллистатина, иммуноглобулина, ингибитора протеазы и доменов NTR. WFIKKN2 обладает высокой аффинностью к GDF11, и ранее было обнаружено, что он ингибирует биологическую активность миостатина. 9)

Влияние на старение сердца и скелетных мышц

GDF11 был идентифицирован как фактор кровообращения, способный обратить вспять возрастную гипертрофию сердца у мышей. Экспрессия гена GDF11 и содержание белка уменьшается с возрастом, и это показывает разную распространенность между молодыми и старыми мышами при процедурах парабиоза, что вызывает юношескую регенерацию кардиомиоцитов, уменьшение количества мозгового натрийуретического пептида (BNP) и в предсердного натрийуретического пептида (ANP). GDF11 также вызывает увеличение экспрессии SERCA-2, фермента, необходимого для релаксации во время диастолических функций. GDF11 активирует путь TGF-β в кардиомиоцитах, полученных из плюрипотентных гемопоэтических стволовых клеток, и подавляет фосфорилирование факторов транскрипции Forkhead (белков FOX). Это предполагает «антигипертрофический эффект», способствующий восстановлению возрастной гипертрофии, на кардиомиоцитах. В 2014 году было показано, что периферические добавки белка GDF11 (у мышей) улучшают возрастную дисфункцию скелетных мышц, восстанавливая функцию старых мышечных стволовых клеток. Что касается людей, пожилые мужчины, активные в течение своей жизни, демонстрируют более высокие концентрации GDF11, чем неактивные пожилые мужчины, а концентрация циркулирующего GDF11 коррелирует с выходной мощностью ног при езде на велосипеде. 10) Эти результаты привели к утверждению, что GDF11 может быть омолаживающим фактором. Эти результаты были оспорены, так как другая публикация продемонстрировала обратное, заключив, что GDF11 увеличивается с возрастом и оказывает вредное воздействие на регенерацию скелетных мышц, являясь фактором старения, с очень высокими уровнями у некоторых пожилых людей. Однако, в октябре 2015 года исследование в Гарварде показало, что эти противоположные результаты связаны с ошибочным анализом, в котором обнаруживался иммуноглобулин, а не GDF11. Гарвардское исследование показало, что GDF11 действительно устраняет возрастную гипертрофию сердца. Однако, исследование Гарварда проигнорировало разработанный GDF11-специфический анализ, установив, что GDF11 у мышей не обнаруживается, а измеренный фактор фактически является миостатином. Кроме того, исследование Гарварда объединило измерение GDF11 и GDF8 (миостатин), используя неспецифическое антитело, еще больше запутывая вопрос. В 2016 году были опубликованы противоречивые обзоры от разных исследовательских групп, касающиеся влияния GDF11 на скелетную и сердечную мышцу. 11) В одном из обзоров сообщалось об антигипертрофическом эффекте у стареющих мышей, но другая команда отрицала, что гипертрофия сердца возникает у старых мышей, утверждая, что GDF11 вызывает истощение мышц. Обе команды согласились, что не было установлено, увеличивается или уменьшается GDF11 с возрастом. Исследование, проведенное в 2017 году, показало, что суперфизиологические уровни GDF11 вызывают истощение скелетных мышц мышей.

:Tags

Список использованной литературы:


1) Ge G, Hopkins DR, Ho WB, Greenspan DS (July 2005). «GDF11 forms a bone morphogenetic protein 1-activated latent complex that can modulate nerve growth factor-induced differentiation of PC12 cells». Molecular and Cellular Biology. 25 (14): 5846–58. doi:10.1128/MCB.25.14.5846-5858.2005. PMC 1168807. PMID 15988002.
2) Harmon EB, Apelqvist AA, Smart NG, Gu X, Osborne DH, Kim SK (December 2004). «GDF11 modulates NGN3+ islet progenitor cell number and promotes beta-cell differentiation in pancreas development». Development. 131 (24): 6163–74. doi:10.1242/dev.01535. PMID 15548585.
3) Sinha M, Jang YC, Oh J, Khong D, Wu EY, Manohar R, Miller C, Regalado SG, Loffredo FS, Pancoast JR, Hirshman MF, Lebowitz J, Shadrach JL, Cerletti M, Kim MJ, Serwold T, Goodyear LJ, Rosner B, Lee RT, Wagers AJ (May 2014). «Restoring systemic GDF11 levels reverses age-related dysfunction in mouse skeletal muscle». Science. 344 (6184): 649–52. doi:10.1126/science.1251152. PMC 4104429. PMID 24797481.
4) Loffredo FS, Steinhauser ML, Jay SM, Gannon J, Pancoast JR, Yalamanchi P, Sinha M, Dall'Osso C, Khong D, Shadrach JL, Miller CM, Singer BS, Stewart A, Psychogios N, Gerszten RE, Hartigan AJ, Kim MJ, Serwold T, Wagers AJ, Lee RT (May 2013). «Growth differentiation factor 11 is a circulating factor that reverses age-related cardiac hypertrophy». Cell. 153 (4): 828–39. doi:10.1016/j.cell.2013.04.015. PMC 3677132. PMID 23663781.
5) Reardon, Sara (2015), »'Young blood' anti-ageing mechanism called into question», Nature, doi:10.1038/nature.2015.17583, retrieved 20 May 2015 Smith SC, Zhang X, Zhang X, Gross P, Starosta T, Mohsin S, Franti M, Gupta
6) Liu JP (August 2006). «The function of growth/differentiation factor 11 (Gdf11) in rostrocaudal patterning of the developing spinal cord». Development. 133 (15): 2865–74. doi:10.1242/dev.02478. PMID 16790475.
7) Kim J, Wu HH, Lander AD, Lyons KM, Matzuk MM, Calof AL (June 2005). «GDF11 controls the timing of progenitor cell competence in developing retina». Science. 308 (5730): 1927–30. doi:10.1126/science.1110175. PMID 15976303.
8) Lee SJ, McPherron AC (October 1999). «Myostatin and the control of skeletal muscle mass». Current Opinion in Genetics & Development. 9 (5): 604–7. doi:10.1016/S0959-437X(99)00004-0. PMID 10508689.
9) «WJIKKN2». Geneards. Retrieved 25 May 2013.
10) Elliott BT, Herbert P, Sculthorpe N, Grace FM, Stratton D, Hayes LD (July 2017). «Lifelong exercise, but not short-term high-intensity interval training, increases GDF11, a marker of successful aging: a preliminary investigation». Physiological Reports. 5 (13): e13343. doi:10.14814/phy2.13343. PMC 5506528. PMID 28701523.
11) Harper SC, Brack A, MacDonnell S, Franti M, Olwin BB, Bailey BA, Rudnicki MA, Houser SR (April 2016). «Is Growth Differentiation Factor 11 a Realistic Therapeutic for Aging-Dependent Muscle Defects?». Circulation Research. 118 (7): 1143–50, discussion 1150. doi:10.1161/CIRCRESAHA.116.307962. PMC 4829942. PMID 27034276.
    ФОРУМ LIFEBIO.WIKI
  • Отправить "GDF11" в LiveJournal
  • Отправить "GDF11" в Facebook
  • Отправить "GDF11" в VKontakte
  • Отправить "GDF11" в Twitter
  • Отправить "GDF11" в Odnoklassniki
  • Отправить "GDF11" в MoiMir
  • Отправить "GDF11" в Google
  • Отправить "GDF11" в myAOL
gdf-11.txt · Последние изменения: 2019/07/24 18:04 — nataly

x

Будь первым!

Хочешь быть в курсе новых препаратов и научных исследований? Подпишись!

x

Будь в курсе!

Постой паровоз, подпишись на БЕСПЛАТНУЮ РАССЫЛКУ! Введи свой email и ты будешь всегда в курсе последних разработок и исследований: