Инсулиноподобный фактор роста

Инсулиноподобные факторы роста (IGF) представляют собой белки с высоким сходством последовательностей с инсулином. IGFы являются частью сложной системы, которую клетки используют для связи со своей физиологической средой. Эта сложная система (часто называемая «осью» IGF) состоит из двух рецепторов клеточной поверхности (IGF1R и IGF2R), двух лигандов (инсулиноподобный фактор роста 1 (IGF-1) и инсулиноподобный фактор роста 2 (IGF-2)), семейства из семи высокоаффинных IGF-связывающих белков (от IGFBP1 до IGFBP7), а также связанных с ними расщепляющих IGFBP ферментов, которые все вместе называют протеазами.

«Ось» IGF также обычно называют осью гормона роста / IGF-1. Инсулиноподобный фактор роста 1 (IGF-1 или иногда с римской цифрой IGF-I), в основном, секретируется печенью в результате стимуляции гормоном роста (GH). IGF-1 важен как для регуляции нормальной физиологии, так и ряда патологических состояний, включая рак. Было показано, что ось IGF играет роль в стимулировании пролиферации клеток и ингибировании гибели клеток (апоптоз). Считается, что инсулиноподобный фактор роста 2 (IGF-2 или иногда IGF-II) является основным фактором роста, необходимым для раннего развития, тогда как экспрессия IGF-1 необходима для достижения максимального роста. Исследования по нокауту генов на мышах подтвердили это, хотя другие животные, вероятно, регулируют экспрессию этих генов различными путями. Хотя IGF-2 может, главным образом, влиять на плод, он также важен для развития и функционирования таких органов, как мозг, печень и почки. Факторы, которые, как считается, вызывают колебания уровней GH и IGF-1 в кровообращении, включают генетический состав человека, время суток, возраст, пол, состояние физической активности, уровни стресса, уровень питания, индекс массы тела (ИМТ), болезненное состояние, раса, эстрогенный статус и потребление ксенобиотиков. IGF-1 участвует в регуляции развития нервной системы, включая нейрогенез, миелинизацию, синаптогенез, дендритное ветвление и нейропротекцию после повреждения нейронов. Повышенные уровни IGF-I в сыворотке у детей были связаны с более высоким IQ. ¹⁾ IGF-1 формирует развитие внутреннего уха путем контроля апоптоза. Его дефицит может вызвать потерю слуха. Уровень его в сыворотке также лежит в основе корреляции между ростом и снижением слуха, особенно в возрасте 3-5 лет и в возрасте 18 лет (поздняя половая зрелость).

Известно, что IGF связывают рецептор IGF-1, рецептор инсулина, рецептор IGF-2, рецептор, связанный с инсулином, и, возможно, другие рецепторы. Рецептор IGF-1 является «физиологическим» рецептором – IGF-1 связывается с ним со значительно более высокой аффинностью, чем с рецептором инсулина. Как и рецептор инсулина, рецептор IGF-1 является рецепторной тирозинкиназой, то есть сигнализирует рецептор, вызывая добавление молекулы фосфата к определенным тирозинам. Рецептор IGF-2 связывает только IGF-2 и действует как «рецептор клиренса» - он не активирует внутриклеточные сигнальные пути, функционируя только как секвестрирующий агент IGF-2 и предотвращая передачу сигналов IGF-2.

Поскольку многие типы тканей экспрессируют рецептор IGF-1, эффекты IGF-1 разнообразны. Он действует как нейротрофический фактор, стимулирующий выживание нейронов. Он может катализировать гипертрофию скелетных мышц, вызывая синтез белка и блокируя атрофию мышц. Он защищает клетки хряща и связан с активацией остеоцитов и, таким образом, может быть анаболическим фактором для костей. Поскольку в высоких концентрациях он способен активировать рецептор инсулина, он также может дополнять действие инсулина. Рецепторы для IGF-1 обнаруживаются в гладких мышцах сосудов, в то время как типичные рецепторы для инсулина не обнаруживаются в гладких мышцах. ²⁾

IGF-1 и IGF-2 регулируются семейством белков, известных как IGF-связывающие белки. Эти белки помогают модулировать действие IGF комплексными способами, которые включают как ингибирование действия IGF путем предотвращения связывания с рецептором IGF-1, так и стимулирование действия IGF, возможно, путем содействия доставке к рецептору и увеличения периода полураспада IGF. В настоящее время существует семь охарактеризованных связывающих IGF белков (от IGFBP1 до IGFBP7). В настоящее время имеются важные данные, свидетельствующие о том, что IGFBP играют важную роль в дополнение к их способности регулировать IGF. IGF-1 и IGFBP-3 зависят от GH, тогда как IGFBP-1 регулируется инсулином. Продукция IGFBP-1 из печени значительно повышается при инсулинопении, в то время как уровни биоактивного IGF-1 в сыворотке повышаются с помощью инсулина.

Исследования последних лет показывают, что ось инсулин / IGF играет важную роль в старении. ³⁾ Нематоды, плодовые мухи и другие организмы имеют увеличенную продолжительность жизни, когда ген, эквивалентный инсулину у млекопитающих, нокаутирован. Тем не менее, довольно трудно связать это открытие с млекопитающими, потому что в меньшем организме есть много генов (по крайней мере, 37 у нематоды Caenorhabditis elegans), которые являются «инсулиноподобными» или «IGF-1-подобными», тогда как у млекопитающих инсулиноподобные белки включают только семь членов (инсулин, IGFs, релаксины, EPIL и релаксиноподобный фактор). Человеческие инсулиноподобные гены, по-видимому, играют разные роли, но меньше пересекаются, по-видимому, из-за того, что у человека имеется множество белков, подобных рецептору инсулина. У более простых организмов обычно меньше рецепторов; например, в нематоде C. elegans существует только один инсулиноподобный рецептор. Кроме того, C. elegans не имеет специализированных органов, таких как островки Лангерганса, которые чувствуют инсулин в ответ на гомеостаз глюкозы. Кроме того, IGF1 влияет на продолжительность жизни нематод, вызывая образование дауэра, стадии развития личинки C. elegans. Корреляты у млекопитающих отсутствуют. Следовательно, остается открытым вопрос относительно того, может ли IGF-1 или инсулин у млекопитающего нарушать старение, хотя существует предположение, что с этим могут быть связаны диетические ограничения. Другие исследования начинают раскрывать важную роль IGFs при таких заболеваниях, как рак и диабет, показывая, например, что IGF-1 стимулирует рост клеток как простаты, так и рака молочной железы. Исследователи не полностью согласны со степенью риска развития рака, который представляет собой IGF-1. ⁴⁾

:Tags