Тикагрелор (Брилинта)

Тикагрелор (торговое название Brilinta, Brilique и Possia) представляет собой ингибитор агрегации тромбоцитов от компании AstraZeneca. Тикагрелор является антагонистом рецептора P2Y12. Препарат был одобрен для использования в Европейском союзе Европейским агентством по лекарственным средствам 3 декабря 2010 года. Препарат был одобрен Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США 20 июля 2011 года. ¹⁾

Тикагрелор используется для профилактики тромботических явлений (например, инсульта или сердечного приступа) у людей с острым коронарным синдромом или инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST. Препарат сочетается с ацетилсалициловой кислотой, если последняя не противопоказана. Нет никаких качественных доказательств использования тикагрелора перед чрескожным коронарным вмешательством (ЧКВ) при остром коронарном синдроме без подъема сегмента ST ²⁾. Показанием FDA для тикагрелора является снижение частоты сердечно-сосудистой смерти, инфаркта миокарда (ИМ) и инсульта у людей с острым коронарным синдромом или инфарктом миокарда в анамнезе. В AHA / ACC Guidelines (09/2014) говорится: «Целесообразно выбирать тикагрелор вместо клопидогрела для ингибирования P2Y12 у пациентов с NSTE-ACS, получавших раннюю инвазивную терапию и / или коронарное стентирование». Было обнаружено, что тикагрелор сопоставим с аспирином у людей с острым ишемическим инсультом или транзиторной ишемической атакой. Исследование, опубликованное в JAMA, показывает антибактериальную активность в обычной антитромбоцитарной дозе против антибиотико-резистентных грамположительных бактерий, которая нуждается в дополнительных рандомизированных исследованиях для использования в качестве антибиотика. ³⁾ Другое исследование, в котором сравнивали тикагрелор и клопидогрел у пациентов с острым коронарным синдромом (PLATO Trial), показало, что у пациентов, получавших тикагрелор, риск смерти от инфекций был ниже. Исследование нацеливания на агрегаты тромбоцитов и лейкоцитов при пневмонии с тикагрелором (XANTHIPPE) показало улучшение функции легких у пациентов, госпитализированных при пневмонии и использующих тикагрелор.

Противопоказаниями для тикагрелора являются: активное патологическое кровотечение и наличие внутричерепного кровотечения в анамнезе, а также снижение функции печени и сочетание с лекарственными средствами, которые сильно влияют на активность фермента печени CYP3A4, поскольку лекарственное средство метаболизируется через CYP3A4 и выводится через печень.

Наиболее распространенными побочными эффектами являются одышка (14%) ⁴⁾ и различные виды кровотечений, такие как гематома, кровотечение из носа, желудочно-кишечные, подкожные или кожные кровотечения. Желудочковые паузы продолжительностью 3 секунды встречаются у 5 процентов людей в первую неделю лечения. Тикагрелор следует назначать с осторожностью или избегать его приема у пациентов с запущенной формой синобронхиального заболевания. Аллергические кожные реакции, такие как сыпь и зуд, наблюдались менее чем у 1% пациентов.

Ингибиторы фермента печени CYP3A4, такие как кетоконазол и, возможно, грейпфрутовый сок, увеличивают плазменные уровни тикагрелора в плазме крови и, следовательно, могут привести к кровотечению и другим побочным эффектам. И наоборот, лекарства, которые метаболизируются CYP3A4, например симвастатин, демонстрируют повышенные уровни в плазме и больше побочных эффектов при сочетании с тикагрелором. Индукторы CYP3A4, например рифампицин и, возможно, зверобой, могут снизить эффективность тикагрелора. Нет никаких доказательств взаимодействия через CYP2C9. Препарат также ингибирует P-гликопротеин (P-gp), что приводит к повышению уровня дигоксина, циклоспорина и других субстратов P-gp в плазме. На уровни тикагрелора и AR-C124910XX (активный метаболит тикагрелора, образующийся при O-деэтилировании ⁵⁾) не оказывают значительного влияния ингибиторы P-gp. В США в упаковке препарата указывается, что применение тикагрелора с дозами аспирина, превышающими 100 мг / день, снижает эффективность лекарства.

Тикагрелор является нуклеозидным аналогом: циклопентановое кольцо похоже на сахарную рибозу, а насыщенная азотом ароматическая кольцевая система напоминает нуклеобазепурин, что придает молекуле общее сходство с аденозином. Вещество имеет низкую растворимость и низкую проницаемость, согласно Системе классификации биофармацевтических препаратов.

Тикагрелор быстро всасывается из кишечника, его биодоступность составляет 36%, и достигает своей пиковой концентрации примерно через 1,5 часа. Основной метаболит, AR-C124910XX, быстро образуется через CYP3A4 в результате дегидроксиэтилирования в положении 5 циклопентанового кольца. ⁶⁾ Пик достигается примерно через 2,5 часа. Как тикагрелор, так и AR-C124910XX связаны с белками плазмы (> 99,7%), и оба они фармакологически активны. Концентрации в плазме крови линейно зависят от дозы до 1260 мг (семикратная суточная доза). Метаболит достигает 30–40% концентрации тикагрелора в плазме. Препарат и метаболиты, в основном, выводятся с желчью и калом. Концентрации тикагрелора в плазме несколько повышены (12–23%) у пациентов пожилого возраста, женщин, пациентов азиатской национальности и пациентов с легкой степенью печеночной недостаточности. Они уменьшаются у «цветных» пациентов и у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью. Эти различия считаются клинически несущественными. У японцев концентрация препарата на 40% выше, чем у белых, или на 20% после коррекции на массу тела. Препарат не был протестирован у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью.

Подобно тиенопиридинам прасугрелу, клопидогрелю и тиклопидину, тикагрелор блокирует аденозиндифосфатные (АДФ) рецепторы подтипа P2Y12. В отличие от других антиагрегантов, тикагрелор имеет участок связывания, отличный от АДФ, что делает его аллостерическим антагонистом, и блокировка обратима. Кроме того, препарат не нуждается в активации в печени, и может лучше работать у пациентов с генетическими вариантами, связанными с ферментом CYP2C19 (хотя нет уверенности в том, что клопидогрел значительно влияет на такие варианты). ⁷⁾

Исследование PLATO ⁸⁾ показало, что у тикагрелора показатели смертности были меньше, чем у клопидогрела (9,8% против 11,7%, р <0,001) при лечении пациентов с острым коронарным синдромом. Пациенты, которым вводили тикагрелор, реже умирали от сосудистых заболеваний, инфаркта или инсульта, но имели более высокие шансы нелетального кровотечения (16,1% против 14,6%, р = 0,0084) и более высокие уровни серьезных кровотечений, не связанных с шунтированием коронарной артерии (4,5% против 3,8%, р = 0,03). В группе пациентов, принимавших тикагрелор, было больше случаев фатального внутричерепного кровотечения, однако, было значительно меньше случаев фатального не внутричерепного кровотечения, что приводило к общему нейтральному влиянию на фатальное или угрожающее жизни кровотечение по сравнению с клопидогрелом (р = 0,70). Частота серьезных кровотечений не отличалась. Прекращение приема исследуемого препарата из-за нежелательных явлений происходило чаще с приемом тикагрелора, чем клопидогреля (у 7,4% пациентов против 6,0%, р <0,001). Исследование PLATO показало статистически незначимую тенденцию к худшим исходам с использованием тикагрелора по сравнению с клопидогрелем среди пациентов из США в исследовании, которое включало 1800 из 18624 пациентов. ЧСС на самом деле полностью изменялась для составной конечной точки сердечно-сосудистой системы (смерть, ИМ или инсульт): 12,6% для пациентов, получавших тикагрелор, и 10,1% для пациентов, получавших клопидогрель (ЧСС = 1,27). Некоторые считают, что результаты могут быть связаны с различиями в поддерживающих дозах аспирина, которые выше в Соединенных Штатах. Другие утверждают, что центральные судебные комитеты обнаружили дополнительные 45 случаев ИМ в группе клопидогреля, но ни одного случая в группе тикагрелора. Без этой поправки, первичные результаты эффективности испытаний не должны быть значительными. ⁹⁾ В соответствии с его обратимым способом действия, известно, что тикагрелор действует быстрее и короче клопидогрела. Это означает, что его следует принимать дважды, а не один раз в день, что является недостатком (сложнее соблюдать режим приема), но его эффекты более обратимы, что может быть полезно перед операцией или при возникновении побочных эффектов.

:Tags