Инструменты пользователя

Инструменты сайта


тарцева-эрлотиниб

Тарцева (Эрлотиниб)

Тарцева (Эрлотиниб)

Молекула Эрлотиниба

Эрлотиниб гидрохлорид (торговая марка Тарцева) – это препарат, который используется для лечения немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ), рака поджелудочной железы и ряда других видов рака. Препарат является обратимым ингибитором тирозинкиназы, который действует на рецептор эпидермального фактора роста (РЭФР). Препарат продается в Соединенных Штатах компаниями Genentech и OSI Pharmaceuticals, и по всему миру –компанией Roche.

Фармакологическая группа: противоопухолевые препараты; ингибиторы протеинтирозинкиназы
Систематическое (ИЮПАК) наименование: N-(3 -этинилфенил) -6,7-бис (2-метоксиэтокси) хиназолин-4- амин
Торговые наименования: Тарцева
Юридический статус: отпускается по рецепту
Применение: перорально
Биодоступность: 59%
Связывание с белками: 95%
Метаболизм: печень (в основном CYP3A4, меньше – CYP1A2)
Период полураспада: 36,2 часа (в среднем)
Выделение: > 98% в виде метаболитов, из которых > 90% выделяется через кал, 9% с мочой
Формула: C22H23N3O4
Мол. масса: 393,436 г / моль

Механизм действия

Эрлотиниб является ингибитором РЭФР. Препарат был выпущен после Iressa (Гефитиниба), первого препарата такого типа. Эрлотиниб специфически воздействует на тирозинкиназы рецептора эпидермального фактора роста (РЭФР), которые обширно экспрессируются и иногда видоизменяются при различных формах рака. Он обратимо связывается с участком связывания аденозинтрифосфата (АТФ) с рецептором. Для обеспечения сигнала к передаче, две молекулы РЭФР должны объединиться и сформировать гомодимер. Затем эти молекулы используют молекулу АТФ для транс-фосфорилирования друг друга на остатках тирозина, в результате чего создаются остатки фосфотирозина, вовлекая фосфотирозин-связывающие белки, позволяя РЭФР собирать белковые комплексы, преобразовывающие сигнальные каскады в ядро или активирующие другие клеточные биохимические процессы. При игибировании АТФ, формирование остатков фосфотиразина в РЭФР не является возможным и сигнальные каскады не инициируются.

Клиническое применение

Эрлотиниб продемонстрировал улучшенные показатели выживаемости при лечении рака легких в фазе III испытаний. Исследование САТУРН показало, что Эрлотиниб на 19% увеличивал показатели общей выживаемости при химиотерапии, а также на 29% улучшал показатели выживаемости без прогрессирования заболевания, по сравнению с применением только химиотерапии. FDA США одобрило Эрлотиниб для лечения местно-распространенного или метастатического немелкоклеточного рака легких после неудачного курса химиотерапии. В ноябре 2005 года FDA одобрило Эрлотиниб в сочетании с гемцитабином для лечения местно-распространенного неоперабельного или метастатического рака поджелудочной железы. Было показано, что Эрлотиниб эффективен при раке легки РЭФР х у пациентов, имеющих или нет, РЭФР мутации, но является более эффективным у пациентов с EGFR мутациями. Показатели общей выживаемости, выживаемости без прогрессирования заболевания и однолетней выживаемости близки к стандартной терапии второй линии (Доцетаксел или Пеметрексед). Общая частота ответа приблизительно на 50% больше, чем при стандартной химиотерапии второй линии. Некурящие пациенты и бывшие курильщики с аденокарциномой или подтипами комплекса бактериальных антигенов более подвержены РЭФР мутациям, однако мутации могут возникать у всех пациентов. Компания Genzyme разработала тест для определения РЭФР мутаций у больных раком. Недавно было показано, что Эрлотиниб является мощным ингибитором активности JAK2V617F. JAK2V617F – это мутант тирозинкиназы JAK2, наблюдается у большинства пациентов с истинной полицитемией (PV) и у значительной части пациентов с идиопатическим миелофиброзом или эссенциальной тромбоцитемией. Исследование показывает, что Эрлотиниб может применяться для лечения JAK2V617F - положительной полицитемии и других миелопролиферативных заболеваний. Патент США на препарат истекает в 2020 году. В мае 2012 года окружной суд США штата Делавэр издал указ в пользу OSI Pharmaceutical LLC против Mylan Pharmaceuticals , поддержав действие патента на Эрлотиниб. В Индии, фармацевтическая фирма Cipla борется с Roche за индийский патент на этот препарат.

Побочные эффекты

Общие побочные эффекты

  Сыпь. Наблюдается у большинства пациентов. Она напоминает акне и, прежде всего, распространяется по лицу и шее. Сыпь не нуждается в лечении и прекращается в большинстве случаев сама по себе, даже при продолжительном использовании препарата. Интересно, что некоторые клинические исследования показали корреляцию между тяжестью кожных реакций и повышенной выживаемостью, хотя количественной оценки проведено не было. В Журнале Клинической Онкологии в 2004 году сообщается, что "кожная сыпь является суррогатным маркером клинической полезности, однако этот вывод должен быть подтвержден в текущих и будущих исследованиях". В информационном бюллетене Lung Cancer Frontiers (октябрь 2003 года) сообщается, что «пациенты с умеренными или тяжелыми кожными реакциями [сыпь], демонстрируют гораздо лучшие показатели выживаемости по сравнению с пациентами со слабыми реакциями и гораздо лучше по сравнению с пациентами, у которых вовсе не наблюдается никаких кожных побочных эффектов препарата".
  Диарея
  Потеря аппетита
  Усталость
  Редко может развиваться интерстициальный пневмонит, который характеризуется кашлем и повышенной одышкой. 
  Редкие побочные эффекты – вросшие волосы, например, ресницы
  Кроме того, предполагается, что Эрлотиниб может вызывать потерю слуха.
  Частичная потеря волос 

Редкие побочные эффекты

  Токсичность желудочно-кишечного тракта
      серьезные или смертельные перфорации желудочно-кишечного тракта
  Токсичность кожи
      буллезная болезнь, образование пузырей и эксфолиативные кожные заболевания (иногда со смертельным исходом)
      Синдром Стивенса-Джонсона / токсический эпидермальный некролиз 
  глазные расстройства,
      поражения роговицы 
  Легочная токсичность
      интерстициальный пневмонит
      облитерирующий бронхиолит с пневмонией
      легочный фиброз
      фатальная асимметричная интерстициальная болезнь легких

Взаимодействия

Эрлотиниб в основном метаболизируется в печени при участии фермента CYP3A4. Прием соединений, стимулирующих производство этого фермента, например, зверобоя, может снизить концентрации Эрлотиниба, в то время как прием ингибиторов этого фермента, напротив, может увеличить концентрации вещества в организме.

Резистентность к лечению

Как и при приеме других АТФ конкурентных маломолекулярных ингибиторов тирозинкиназы, таких как Иматиниб (Гливек) при хроническом миелолейкозе, у пациентов быстро развивается резистетность. При приеме Эрлотиниб резистентность обычно развивается через 8-12 месяцев после начала лечения. Более 50% резистентности вызывается мутацией на участке связывания АТФ в области РЭФР–киназы, при замене небольшого полярного остатка треонина большим неполярным остатком метионина (T790M). Хотя сторонники гипотезы «контролирующей» мутации предполагают, что эта мутация препятствует связыванию Эрлотиниба из-за пространственных затруднений, исследования показывают, что Т790М увеличивает аффинность связывания АТФ, снижая ингибирующее действие Эрлотиниба. Приблизительно 20% лекарственной резистентности вызвано амплификацией рецептора фактора роста гепатоцитов, который приводит к ErbB3-зависимой активации PI3K. Другие случаи резистентности могут включать многочисленные мутации, в том числе вербовку мутантного IGF-1 рецептора к димеризации с РЭФР, формируя гетеродимер. Это позволяет активировать нижестоящие эффекторы РЭФР даже в присутствии ингибитора РЭФР. Некоторые ингибиторы IGR-1R находятся на различных этапах развития (на основании либо ИТК (ингибиторов тирозинкиназы), таких как AG1024 или AG538, или производных пирроло [2,3- D]-пиримидина, таких как NVP-AEW541). В настоящее время проводятся клинические испытания моноклонального антитела figitumumab, которое воздействует на IGF-1R. Еще одной причиной резистентности может быть инактивация мутаций супрессоров опухолей PTEN, которые позволяют увеличить активацию Akt, независимой от стимуляции РЭФР. Наиболее перспективным подходом к борьбе с резистентностью, вероятно, будет комбинированная терапия. Начало лечения при приеме целого ряда различных терапевтических препаратов с разными механизмами действия, как полагают, обеспечивает наилучшую защиту от развития Т790М и других мутаций, придающих резистентность.

Доступность

    ФОРУМ LIFEBIO.WIKI
  • Отправить "Тарцева (Эрлотиниб)" в LiveJournal
  • Отправить "Тарцева (Эрлотиниб)" в Facebook
  • Отправить "Тарцева (Эрлотиниб)" в VKontakte
  • Отправить "Тарцева (Эрлотиниб)" в Twitter
  • Отправить "Тарцева (Эрлотиниб)" в Odnoklassniki
  • Отправить "Тарцева (Эрлотиниб)" в MoiMir
  • Отправить "Тарцева (Эрлотиниб)" в Google
  • Отправить "Тарцева (Эрлотиниб)" в myAOL
тарцева-эрлотиниб.txt · Последнее изменение: 2021/08/13 18:23 — dr.cookie

x

Будь первым!

Хочешь быть в курсе новых препаратов и научных исследований? Подпишись!