Инструменты пользователя

Инструменты сайта


тарцева-эрлотиниб

Тарцева (Эрлотиниб)

Эрлотиниб
Молекула Эрлотиниба

Фармакологическая группа: противоопухолевые препараты; ингибиторы протеинтирозинкиназы
Систематическое (ИЮПАК) наименование: N-(3 -этинилфенил) -6,7-бис (2-метоксиэтокси) хиназолин-4- амин
Торговые наименования: Тарцева
Юридический статус: отпускается по рецепту
Применение: перорально
Биодоступность: 59%
Связывание с белками: 95%
Метаболизм: печень (в основном CYP3A4, меньше – CYP1A2)
Период полураспада: 36,2 часа (в среднем)
Выделение: > 98% в виде метаболитов, из которых > 90% выделяется через кал, 9% с мочой
Формула: C22H23N3O4
Мол. масса: 393,436 г / моль

Эрлотиниб гидрохлорид (торговая марка Тарцева) – это препарат, который используется для лечения немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ), рака поджелудочной железы и ряда других видов рака. Препарат является обратимым ингибитором тирозинкиназы, который действует на рецептор эпидермального фактора роста (РЭФР). Препарат продается в Соединенных Штатах компаниями Genentech и OSI Pharmaceuticals, и по всему миру –компанией Roche.

Механизм действия

Эрлотиниб является ингибитором РЭФР. Препарат был выпущен после Iressa (Гефитиниба), первого препарата такого типа. Эрлотиниб специфически воздействует на тирозинкиназы рецептора эпидермального фактора роста (РЭФР), которые обширно экспрессируются и иногда видоизменяются при различных формах рака. Он обратимо связывается с участком связывания аденозинтрифосфата (АТФ) с рецептором. Для обеспечения сигнала к передаче, две молекулы РЭФР должны объединиться и сформировать гомодимер. Затем эти молекулы используют молекулу АТФ для транс-фосфорилирования друг друга на остатках тирозина, в результате чего создаются остатки фосфотирозина, вовлекая фосфотирозин-связывающие белки, позволяя РЭФР собирать белковые комплексы, преобразовывающие сигнальные каскады в ядро или активирующие другие клеточные биохимические процессы. При игибировании АТФ, формирование остатков фосфотиразина в РЭФР не является возможным и сигнальные каскады не инициируются.

Клиническое применение

Эрлотиниб продемонстрировал улучшенные показатели выживаемости при лечении рака легких в фазе III испытаний. Исследование САТУРН показало, что Эрлотиниб на 19% увеличивал показатели общей выживаемости при химиотерапии, а также на 29% улучшал показатели выживаемости без прогрессирования заболевания, по сравнению с применением только химиотерапии. FDA США одобрило Эрлотиниб для лечения местно-распространенного или метастатического немелкоклеточного рака легких после неудачного курса химиотерапии. В ноябре 2005 года FDA одобрило Эрлотиниб в сочетании с гемцитабином для лечения местно-распространенного неоперабельного или метастатического рака поджелудочной железы. Было показано, что Эрлотиниб эффективен при раке легки РЭФР х у пациентов, имеющих или нет, РЭФР мутации, но является более эффективным у пациентов с EGFR мутациями. Показатели общей выживаемости, выживаемости без прогрессирования заболевания и однолетней выживаемости близки к стандартной терапии второй линии (Доцетаксел или Пеметрексед). Общая частота ответа приблизительно на 50% больше, чем при стандартной химиотерапии второй линии. Некурящие пациенты и бывшие курильщики с аденокарциномой или подтипами комплекса бактериальных антигенов более подвержены РЭФР мутациям, однако мутации могут возникать у всех пациентов. Компания Genzyme разработала тест для определения РЭФР мутаций у больных раком. Недавно было показано, что Эрлотиниб является мощным ингибитором активности JAK2V617F. JAK2V617F – это мутант тирозинкиназы JAK2, наблюдается у большинства пациентов с истинной полицитемией (PV) и у значительной части пациентов с идиопатическим миелофиброзом или эссенциальной тромбоцитемией. Исследование показывает, что Эрлотиниб может применяться для лечения JAK2V617F - положительной полицитемии и других миелопролиферативных заболеваний. Патент США на препарат истекает в 2020 году. В мае 2012 года окружной суд США штата Делавэр издал указ в пользу OSI Pharmaceutical LLC против Mylan Pharmaceuticals , поддержав действие патента на Эрлотиниб. В Индии, фармацевтическая фирма Cipla борется с Roche за индийский патент на этот препарат.

Побочные эффекты

Общие побочные эффекты

  Сыпь. Наблюдается у большинства пациентов. Она напоминает акне и, прежде всего, распространяется по лицу и шее. Сыпь не нуждается в лечении и прекращается в большинстве случаев сама по себе, даже при продолжительном использовании препарата. Интересно, что некоторые клинические исследования показали корреляцию между тяжестью кожных реакций и повышенной выживаемостью, хотя количественной оценки проведено не было. В Журнале Клинической Онкологии в 2004 году сообщается, что "кожная сыпь является суррогатным маркером клинической полезности, однако этот вывод должен быть подтвержден в текущих и будущих исследованиях". В информационном бюллетене Lung Cancer Frontiers (октябрь 2003 года) сообщается, что «пациенты с умеренными или тяжелыми кожными реакциями [сыпь], демонстрируют гораздо лучшие показатели выживаемости по сравнению с пациентами со слабыми реакциями и гораздо лучше по сравнению с пациентами, у которых вовсе не наблюдается никаких кожных побочных эффектов препарата".
  Диарея
  Потеря аппетита
  Усталость
  Редко может развиваться интерстициальный пневмонит, который характеризуется кашлем и повышенной одышкой. 
  Редкие побочные эффекты – вросшие волосы, например, ресницы
  Кроме того, предполагается, что Эрлотиниб может вызывать потерю слуха.
  Частичная потеря волос 

Редкие побочные эффекты

  Токсичность желудочно-кишечного тракта
      серьезные или смертельные перфорации желудочно-кишечного тракта
  Токсичность кожи
      буллезная болезнь, образование пузырей и эксфолиативные кожные заболевания (иногда со смертельным исходом)
      Синдром Стивенса-Джонсона / токсический эпидермальный некролиз 
  глазные расстройства,
      поражения роговицы 
  Легочная токсичность
      интерстициальный пневмонит
      облитерирующий бронхиолит с пневмонией
      легочный фиброз
      фатальная асимметричная интерстициальная болезнь легких

Взаимодействия

Эрлотиниб в основном метаболизируется в печени при участии фермента CYP3A4. Прием соединений, стимулирующих производство этого фермента, например, зверобоя, может снизить концентрации Эрлотиниба, в то время как прием ингибиторов этого фермента, напротив, может увеличить концентрации вещества в организме.

Резистентность к лечению

Как и при приеме других АТФ конкурентных маломолекулярных ингибиторов тирозинкиназы, таких как Иматиниб (Гливек) при хроническом миелолейкозе, у пациентов быстро развивается резистетность. При приеме Эрлотиниб резистентность обычно развивается через 8-12 месяцев после начала лечения. Более 50% резистентности вызывается мутацией на участке связывания АТФ в области РЭФР–киназы, при замене небольшого полярного остатка треонина большим неполярным остатком метионина (T790M). Хотя сторонники гипотезы «контролирующей» мутации предполагают, что эта мутация препятствует связыванию Эрлотиниба из-за пространственных затруднений, исследования показывают, что Т790М увеличивает аффинность связывания АТФ, снижая ингибирующее действие Эрлотиниба. Приблизительно 20% лекарственной резистентности вызвано амплификацией рецептора фактора роста гепатоцитов, который приводит к ErbB3-зависимой активации PI3K. Другие случаи резистентности могут включать многочисленные мутации, в том числе вербовку мутантного IGF-1 рецептора к димеризации с РЭФР, формируя гетеродимер. Это позволяет активировать нижестоящие эффекторы РЭФР даже в присутствии ингибитора РЭФР. Некоторые ингибиторы IGR-1R находятся на различных этапах развития (на основании либо ИТК (ингибиторов тирозинкиназы), таких как AG1024 или AG538, или производных пирроло [2,3- D]-пиримидина, таких как NVP-AEW541). В настоящее время проводятся клинические испытания моноклонального антитела figitumumab, которое воздействует на IGF-1R. Еще одной причиной резистентности может быть инактивация мутаций супрессоров опухолей PTEN, которые позволяют увеличить активацию Akt, независимой от стимуляции РЭФР. Наиболее перспективным подходом к борьбе с резистентностью, вероятно, будет комбинированная терапия. Начало лечения при приеме целого ряда различных терапевтических препаратов с разными механизмами действия, как полагают, обеспечивает наилучшую защиту от развития Т790М и других мутаций, придающих резистентность.

Доступность

  • Поддержите наш проект - обратите внимание на наших спонсоров:

  • Отправить "Тарцева (Эрлотиниб)" в LiveJournal
  • Отправить "Тарцева (Эрлотиниб)" в Facebook
  • Отправить "Тарцева (Эрлотиниб)" в VKontakte
  • Отправить "Тарцева (Эрлотиниб)" в Twitter
  • Отправить "Тарцева (Эрлотиниб)" в Odnoklassniki
  • Отправить "Тарцева (Эрлотиниб)" в MoiMir
  • Отправить "Тарцева (Эрлотиниб)" в Google
  • Отправить "Тарцева (Эрлотиниб)" в myAOL
тарцева-эрлотиниб.txt · Последние изменения: 2015/09/25 17:53 (внешнее изменение)