АКТГ (Адренокортикотропный гормон)

Адренокортикотропный гормон (АКТГ), также известный как кортикотропин, представляет собой полипептидный тропический гормон, вырабатываемый и секретируемый аденогипофизом. Является важным компонентом гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси и часто вырабатывается в ответ на биологический стресс (вместе с предшественником кортикотропин-высвобождающим гормоном гипоталамуса). Его основное действие состоит в увеличении выработки и высвобождения кортизола. Первичная недостаточность коры надпочечников, также называемая Аддисонова болезнь, возникает при хронически недостаточной выработке надпочечниками кортизола, что приводит к хроническому повышению уровня АКТГ; когда причиной повышенного уровня АКТГ (в передней доле гипофиза) является опухоль гипофиза, также известная как болезнь Кушинга, также совокупность признаков и симптомов избытка кортизола (повышенный уровень кортизона) известна как синдром Кушинга. Дефицит АКТГ является причиной вторичной недостаточности коры надпочечников. АКТГ также связан с циркадным ритмом у многих организмов¹⁾.

Проопиомеланокортин, АКТГ и β-липотропин секретируются в кортикотропах передней доли гипофиза (или аденогипофиза) в ответ на гормон кортикотропин-высвобождающий гормон, высвобождаемый в гипоталамусе²⁾. АКТГ синтезируется из препроопиомеланокортина. При удалении сигнального пептида в ходе трансляции вырабатывается полипептид проопиомеланокортин, состоящий из 241 аминокислоты, который проходит серию посттрансляционных модификаций, таких как фосфориляция и гликозилирование, перед протеолитическом расщеплении с помощью эндопептидаз для получения различных полипептидных фрагментов с различным физиологическим действием. При регулировании секреции АКТГ многие вещества, секретируемые в рамках данной оси, показывают медленную/промежуточную и быструю обратную связь. Глюкокортикоиды, секретируемые в коре надпочечников, ингибируют секрецию кортикотропин-высвобождающего гормона гипоталамуса, что в свою очередь снижает секрецию АКТГ аденогипофизом. Глюкокортикоиды могут также ингибировать скорость транскрипции гена проопиомеланокортина и синтез пептида. Последний пример представляет медленную обратную связь при действии в течение нескольких часов или дней, тогда как действие в первом примере длится несколько минут. Период полувыведения АКТГ из крови человека составляет около десяти минут³⁾.

АКТГ состоит из 39 аминокислот, первые 13 из которых (начиная с N-конца) могут отщепляться для формирования α-меланоцитостимулирующего гормона (α-МСГ). (Эта стандартная структура отвечает за чрезмерно загорелую кожу при Аддисоновой болезни). Через короткий промежуток времени АКТГ расщепляется на α-меланоцитостимулирующий гормон (α-МСГ) и CLIP, пептид с неизученным действием на организм человека. АКТГ человека имеет молекулярную массу 4,540 атомных единиц массы (Да)⁴⁾.

АКТГ стимулирует секрецию глюкокортикоидных стероидных гормонов клеток коры надпочечников, особенно в пучковой зоне коры надпочечников. АКТГ действует, связываясь с рецепторами АКТГ на поверхности клеток, которые расположены главным образом на клетках коры надпочечников. Рецепторы АКТГ представляют собой семь трансмембранных сопряженных с G-белком рецепторов⁵⁾. После связывания с лигандами рецепторы подвергаются конформационным изменениям, которые стимулируют действие энзима аденилатциклазы, что приводит к увеличению цАМФ внутри клеток и последующей активации протеинкиназы A. АКТГ влияет на секрецию стероидных гормонов, используя оба быстрых краткосрочных механизма, которые занимают несколько минут и механизм более медленного долгосрочного действия. Быстрое действие АКТГ включает стимулирование доставки холестерина в митохондрии, где расположен энзим P450scc. P450scc катализирует первый этап стероидогенеза, при котором происходит расщепление боковой цепи холестерина. АКТГ также стимулирует усвоение липопротеина клетками коры надпочечников. Это увеличивает биодоступность холестерина в клетках коры надпочечников. Долгосрочное действие АКТГ включает стимуляцию транскрипции генов, кодирующих стероидогенные энзимы, в частности P450scc, стероид-11β-гидроксилазу и их связанные протеины-переносчики электронов. Это действие наблюдается в течение нескольких часов. Кроме действия на стероидогенные энзимы АКТГ также усиливает транскрипцию митохондриальных генов, которые кодируют субъединицы митохондриальных систем окислительной фосфориляции. Такое действие, вероятно, необходимо для удовлетворения повышенной потребности в энергии клеток коры надпочечников, стимулированных АКТГ⁶⁾.

Как указано выше, АКТГ является продуктом расщепления прогормона проопиомеланокортина, который также вырабатывает другие гормоны, в том числе α-МСГ, который стимулирует выработку меланина. Семейство связанных рецепторов опосредует действие этих гормонов или семейство меланокортиновых рецепторов. Они в основном не связаны с осью гипофиз-надпочеченики. MC2R представляет собой рецептор АКТГ. Тогда как он играет критическую роль в регулировании функции надпочечников, он также экспрессируется в других органах, особенно в остеобластах, которые отвечают за формирование новой костной ткани, непрерывный и высокорегулируемый процесс в организме дышащих воздухом позвоночных. Функциональная экспрессия MC2R на остеобластах была обнаружена Изалесом и др. в 2005 году. С того времени было продемонстрировано, что ответ формирующих кость клеток на АКТГ включает выработку фактора роста эндотелия сосудов, как это происходит в надпочечниках. Этот ответ может быть существенным для поддержания выживаемости остеобластов при некоторых условиях⁷⁾. Если это важно физиологически, это, вероятно, действует при условиях краткосрочного периода или периодической сигнализации АКТГ, поскольку при непрерывном воздействии АКТГ на остеобласты эффект терялся через несколько часов.

Активная синтетическая форма АКТГ, состоящая из первых 24 аминокислот естественного АКТГ, была впервые синтезирована Клаусом Хоффманом в Университете Питтсбурга⁸⁾. АКТГ выпускается в виде синтетического производного в форме синтетического кортикотропного агента под торговым наименованием Кортросин и Синактен (синтетический АКТГ). Синактен не одобрен Управлением по продовольствию и лекарствам США, но используется в Великобритании и Австралии для проведения стимуляционной пробы с АКТГ. АКТГ был впервые синтезирован в качестве замены Актар гелю, продукту животного происхождения с длительным эффектом для лечения инфантильных спазмов. Ранее относительно недорогой, Актар гель в настоящее время является весьма дорогостоящим лекарственным препаратом. Цена за ампулу достигает 36 000 долларов США⁹⁾. Актар гель был предложен в качестве терапии для лечения трудноподдающихся лечению аутоиммунных заболеваний и нейротического синдрома из-за разнообразных гломерулярных заболеваний.

• Заболевания гипофиза, железы, которая наряду с другими органами вырабатывает гормон АКТГ.
• Гипопитуитаризм, гипосекреция АКТГ в гипофизе, приводящая к вторичной недостаточности надпочечников (форма гипокортицизма).
• Аддисонова болезнь, первичная недостаточность надпочечников (другая форма гипокортицизма).
• Синдром Кушинга, гиперкортицизм, одна из причин гиперсекреции АКТГ.
• Мелкоклеточная карцинома, основная причина синдрома эктопической гиперсекреции АКТГ.
• Врожденная гиперплазия надпочечников, нарушение выработки кортизола.
• Синдром Нельсона, быстрое увеличение гипофиза, вырабатывающего АКТГ, после удаления обоих надпочечников.
• Адренолейкодистрофия, может сопровождаться недостаточностью надпочечников.
• Синдром Веста («инфантильные спазмы»), заболевание, при котором АКТГ используется в качестве терапии.
• Синдром посторгазмического недомогания из-за выработки тирозингидроксилазы и дофамин-β-гидроксилазы, двух энзимов, которые обладают гемохимическим механизмом, посредством которого вырабатываются норэпинефрин и эпинефрин.

:Tags

Читать еще: Амфотерицин (Амфотерицин B) Гинкголид Морфин Пирролохинолинхинон Хигенамин