Хигенамин

Молекула Хигенамина

Хигенамин (синоним: норкоклаурин) содержится в растении под названием Нандина, традиционно считавшегося противоастматическим растением и непосредственно использовавшимся в качестве жиросжигателя из-за схожести механизма действия с эфедрином. Хигенамин (Норкоклаурин) также содержится в других растениях, включая корень растения Борец Кармихеля, копытец, подмаренник (стебель и виноград), сахарное яблоко и Лотос (семена лотоса).

Другие названия: Норкоклаурин; Диметилкоклаурин
Молекулярная формула: C₁₆H₁₇NO₃
Молярная масса: 271,31 г моль-1

Хигенамин является веществом, содержащемся в различных фруктах и растениях. Считается противоастматическим средством, поскольку способствует расширению бронхиол (механизм, известный как бета(2)адренергический агонизм). Этот механизм также схож с механизмом, лежащим в основе жиросжигающего эффекта эфедрина, поэтому в настоящее время Хигенамин используется как жиросжигатель. В настоящее время не было протестировано воздействие Хигенамина на человека, однако, скорее всего, в основе его действия лежит бета(2)агонизм, что было выяснено в предварительных исследованиях (в отношении противоастматических эффектов). Помимо жиросжигания, Хигенамин также может оказывать противовоспалительное действие, и инъекции этого вещества могут быть полезны в клинических условиях против сепсиса. Хигенамин также известен как Норкоклаурин (Norcoclaurine), 1 - ¹⁾, который содержится в различных растениях, в особенности в относительно высоких концентрациях – в плодах Нандины домашней, растения из семейства Барбарисовых. Вот некоторые известные растения, содержащие Хигенамин:

• Нандина Домашняя (сем. Барбарисовые) ²⁾ – содержится вещ-ва в 216 нмоль/ г (0.058мг / г) ³⁾
• Лотос Орехоносный
• Аргемона Мексиканская
• Магнолия иволистная⁴⁾
• Корень аконита⁵⁾
• Тиноспория сердцелистная ⁶⁾
• Коптис японский⁷⁾

Хигенамин, также известный как норкоклаурин и бензилтетрагидроизоквинолин. Он содержится в этанольных экстрактах растений, в отличие от водных экстрактов, наряду с родственным соединением Нантенина. При исследовании вещества, экстракт растения был разделен на 12 субфрагментов, чтобы изолировать растительные соединения. Фрагмент, который содержал хигенамин (на 49%) был столь же мощным, как само растение, в отношении сосудистого восстановления. Несмотря на этанольный экстракт, структура хигенамина является очень полярной. Хигенамин нестабилен в щелочном растворе и имеет молекулярную массу 271.31 г / моль. ⁸⁾

Поскольку хигенамин присутствует в растениях, которые на протяжении многих лет используются в традиционной медицине, фармакология этого соединения привлекла интерес ученых. Разнообразные эффекты наблюдались в исследованиях in vitro и на животных моделях, однако его воздействие на человека все еще неизвестно. Результаты исследования 2009 года показали, что соединение является агонистом бета-2 адренергических рецепторов. В моделях на животных было продемонстрировано, что хигенамин является агонистом адренергических бета-2 рецепторов. Адренергические рецепторы, или адренорецепторы, принадлежат к классу G-белковых рецепторов, и являются наиболее важными рецепторами в жировой мембране, а также экспрессируются в ткани скелетных мышц. Эти рецепторы жировых мембран классифицируются как альфа- или бета-адренорецепторы. Хотя эти адренорецепторы имеют одинаковый мессенджер, циклический аденозин монофосфат (цАМФ), удельный путь трансдукции зависит от типа рецепторов (альфа или бета). Хигенамин частично оказывает свое действие путем активации фермента аденилатциклазы, ответственного за повышение клеточных концентрации адренергического вторичного мессенджера, цАМФ. В модели грызунов было обнаружено, что хигенамин вызывает кардиотоническую, сосудистую релаксацию и оказывает бронхолитическое действие. В частности, хигенамин, посредством бета-адренорецепторов, индуцирует релаксацию в пещеристых телах крыс, что приводит к улучшению вазодилатации и эректильной функции. Благодаря тому, что хигенамин улучшает сосудорасширяющие сигналы, на животных моделях было показано, что он обладает антитромбоцитарной и антитромботической активностью через цАМФ-зависимый путь. Предполагается, что хигенамин может способствовать повышению вазодилатации и артериальной целостности.

Тестирование внутривенных инъекций хигенамина у здоровых добровольцев в дозе 0.5-4мкг / мл / мин (общая доза 0,2, 4 и 40 нг / мл) показало, что площадь под кривой равнялась 5.39нг / ч / мл с периодом полураспада в 0,133 часов, а 9,3% от введенного раствора были позже обнаружены в моче по прошествии 8 часов[11]. Это исследование дублируется в «Medline» ⁹⁾, аналогично короткий период полураспада был отмечен у кроликов при внутривенном введении или при приеме добавок, содержащих хигенамин (50 мг / кг массы тела). ¹⁰⁾ При разделении на две различные группы, биодоступность составила 2,84 +/- 0,82% или 21,86 +/- 2,21%. В сыворотке значения Cmax составили, соответственно, 0,33 +/- 0.09мкг / мл и 2,90 +/- 0.51мкг / мл. В обеих группах концентрация разбавлялась до 20 нг / мл после 2 часов. Эти значения применимы к общей формуле хигенамина, содержание вещества в сыворотке крови, связанной с белком, остается статичным – около 54,8%. Введение внутривенно хигенамина по 20 мг / кг кроликам, как выяснилось, очень хорошо коррелирует с пероральным введением по 50 мг / кг. Различия в значениях содержания вещества в сыворотке крови могут быть опосредованы на уровне либо кишечной абсорбции, либо конъюгации, а основной конъюгативный метаболит создается с помощью глюкуронизации (по оценке мочевого восстановления). На настоящий момент имеется мало фармакокинетических данных, но, по всем показателям, хигенамин имеет быструю фазу поглощения с очень быстрым периодом полураспада. Существуют индивидуальные различия в том, как много хигенамина попадает в кровь, это может быть опосредовано глюкоуроновыми ферментами (в этом случае, возможен синергизм с пиперидином, содержащимся в черном перце).

Значение EC50 хигенамина в клетках трахеи составило 47,6 +/- 1.8нг /мл при использовании фрагмента, содержащего хигенамин в количестве 48%, извлеченного из Нандины[2]. Хотя молярное значение хигенамина, взятого в отдельности, составило - 86,0 +/- 3.3нМ; значение EC50 хигенамина составило 23.33нг /мл. Таким образом, хигенамин, полученный синтетическим путем, имеет немного большее значение EC50, чем вещество, полученное непосредственно из растения. Значение IC50 сырья из 264,7 клеток (экспериментальная линия мышиных иммунных клеток), было равно 53uM после инъекции в 10 мг / кг на массу тела.

Концентрация в 10мкм хигенамина в двигательных нейронах специально выведенных мышей (лабораторные исследования) вызывает усиление высвобождения ацетилхолина и блокирует пропранолол (через бета(2)-адренергический агонизм, известный, как механизм выработки хигенамина¹¹⁾). Концентрация хигенамина в 30-100мкм ослабила способность моторных нейронов высвобождать ацетилхолин при стимуляции. Предполагается, что пик эффективности вещества колеблется в диапазоне 10-30мкм. Спонтанное высвобождение ацетилхолина (без стимуляции нерва) было немного увеличено. Хигенамин усиливает мышечную продуктивность (за счет увеличения количества высвобождаемого ацетилхолина из двигательных нейронов), но не существует никаких доказательств, чтобы оценить это явление в естественных условиях. Кроме того, все еще не была выявлена оптимальная доза хигенамина; механизм высвобождения работает с помощью бета (2) -адренергической активации.

В ходе лабораторных исследований было выявлено, что концентрации хигенамина в 20 мкм достаточно, чтобы истощить концентрацию дофамина в нервных клетках РС12 на 55,2% при значении IC50 в 18.2мкм; ¹²⁾ В этом исследовании считалось, что истощение происходит за счет ингибирования тирозин гидроксилазы, которая преобразует леводопу в дофамин. Хигенамин может препятствовать тирозингидроксилазе в подавлении дофамина, но в естественных условиях тестов еще не проводилось, поэтому доказательств этой теории пока не существует. ¹³⁾

В ходе исследования на крысах с окклюзией средней мозговой артерии, при употреблении 10 мг / кг хигенамина (не сказано, перорально или внутривенно), значительно уменьшился размер инфаркта, принимая во внимание нейропротекторное действие в периоды ишемии. ¹⁴⁾ При тестировании в лабораторных условиях выяснилось, что хигенамин увеличивает жизнеспособность клеток в зависимости от концентрации (до 10мкм), затем происходит стабилизация клеток (более высокие концентрации хигенамина не были эффективными), что может быть вторичным по отношению к вызванной хигенамином экспрессией HO-1 (гемаоксигеназы 1; анти-окислительный белок, который подавляет провоспалительный HMGB1) при концентрации в10мкм или выше при нормоксии и при концентрации в 1мкм при гипоксии. В клетках С6 (глиальные клетки), фосфорилирование PI3K / Akt, вызванное хигенамином, в зависимости от концентрации, вызывало увеличение HO-1 через активацию Nrf2. Индукция HO-1, по всей видимости, также лежит в основе защиты от ишемии-реперфузии миокарда, вызванной хигенамином¹⁵⁾. Хигенамин является защитным веществом в случаях ишемической болезни (недостаток кислорода), несмотря на то, что действие этого вещества известно, все еще невозможно оценить его в исследовании по сравнению с активным контролем (эффективность этих защитных эффектов).

В сыворотке крови, взятой у крыс и человека, хигенамин, как выяснилось, проявляет антиагринантные и антитромбоцитарные свойства со значением IC50 в 140мкм при воздействии свертывания, индуцированного арахидоновой кислотой. Отмечается, что вещество проявляет ровно половину эффективности аспирина (используемого в качестве активного контроля), и напротив U46619-индуцированной агрегации, хигенамин (73мкм IC50) был более эффективен, чем аспирин, протестированный на тромбоцитах крыс и показавший эффективность влияния на коллаген в ходе эфинефрин-индуцированной агрегации. ¹⁶⁾ Хигенамин может непосредственно влиять на рецепторы ТА (арахидоновая кислота метаболизируется в тромбоксан А2 и действует на его рецепторы, чтобы вызвать агрегацию тромбоцитов¹⁷⁾), несмотря на то, что действие кажется довольно слабым, на самом деле хигенамин способен подавлять метаболизм арахидоновой кислоты в тромбоксан А(2) со значением IC50 2990мкм. Антитромботический эффект наблюдался в исследованиях на мышах с острым тромбозом и на крысах с проведением аудиовизуального шунтирования после перорального приема хигенамина по 50-100 мг / на кг массы тела (у мышей) и после перорального введения по 10-50 мг /кг хигенамина у крыс. Наблюдалось диссеминированное внутрисосудистое свертывание; ¹⁸⁾ S-энантиомер хигенамина может быть более мощным, чем R-энантиомер ¹⁹⁾, но в предыдущих исследованиях использовались рацемические смеси стереоизомеров. Хигенамин проявляет антитромботический потенциал, который связан с конкурентностью с тромбоксаном A(2) на уровне рецепторов. Это было отмечено при употреблении вещества внутрь в дозах 50-100 мг /кг у крыс (8-16 мг у людей).

Хигенамин влияет на скорость и силу сокращения сердца со значениями EC50 38нM и 97нM, с максимальной реакцией (3 мкм), что сопоставимо с изопротеренолом (100 мкм), хотя на основе значения EC50 он был в 20 раз менее мощным[26]. Положительный ионотропический эффект хигенамина также существует с EC50, равном 97нM (95% ДИ 81.5-115.2нM), опять же будучи примерно в 20 раз менее активным, чем изопротеренол. ²⁰⁾ Существуют и другие механизмы, например, бета-агонисты, для того, чтобы увеличить частоту сердечных сокращений; пероральная доза, требующаяся для достижения нужного эффекта, пока не установлена.

Хигенамин известен как вещество, обладающее сродством с бета-адренергическими рецепторами, из-за механизма, аналогичного действию эфедрина и синефрина, влияющего на снижение уровня жировой массы. Эффект хигенамина распространяется на кишечную ткань, ткани бронхиол (где хигенамин действует как вазодилататор), сердечную ткань (ткань предсердия²¹⁾ и желудочков). Хигенамин действует как на бета(1), так и на бета(2) субъединицы, однако его воздействие на бета(3) субъединицы пока не исследовано. В отношении альфа-адренорецепторов, хигенамин проявил себя как слабый А(1)антагонист и слабый А(2)агонист.²²⁾ В целом, хигенамин проявляет те же эффекты, что и другие жиросжигатели, вызывая потерю жировой массы, но в настоящее время не существует точных исследований, чтобы проследить за эффективностью вещества в естественных условиях.

Хигенамин способен ингибировать ЛПС-индуцированное накопление нитрита в макрофагах, со значением IC50 от 53,4 +/- 2.6μM; Это измерение связано в основном с S-хигенамином при значении IC50 26,2 +/- 7.6μM (R-хигенамин со значением 6, 86,3 +/- 5.4μM²³⁾). Снижение воспалительной реакции в изолированных макрофагах повторяется с аналогичной силой в тетрандрине в той же концентрации (0,01 мМ). ²⁴⁾ Инъекции S-энантиомера по 10 мг / кг уменьшают содержание оксида азота в сыворотке крови (индуцированной под воздействием эндотоксинов) с 88 +/- 7 мкм до 28 +/- 5 мкМ (уменьшение на 68%), некоторую эффективность показала рацемическая смесь в более высокой дозе 20 мг / кг за время, необходимое для слабого R-энантиомера. Все это может снизить эффект самого хигенамина, снижая повышенную плотность фиброзной ткани (IC50 53 +/- 2.6μM) с помощью торможения NF-KB, и уменьшая содержание оксида азота в сыворотке крови (уровень которого повышается в шоковых состояниях) и, возможно, является вторичным по отношению к торможению NF-KB. По всей видимости, хигенамин может проявлять противовоспалительные механизмы действия и может быть полезен в клинических условиях для предотвращения септического шока.

Хигенамин содержится в плодах Нандины Домашней, которые традиционно использовались для лечения астмы, они так же действуют на бета(2)-адренергические рецепторы; тот же класс рецепторов, на которые действуют эфедрин и синефрин. Противоастматические эффекты хигенамина целиком опосредованы за счет этих рецепторов, и таким образом, активация бета (2) адренергического рецептора является анти-астматической по своей природе, поскольку вызывает бронхиальное расширение (расширение дыхательных трубок). Следует отметить, что использование Нандины Домашней для достижения противоастматического эффекта может быть более эффективным, чем использование хигенамина самого по себе. Такой вывод был достигнут после открытия нантенина – другого биоактивного вещества в растении, которое также обладает противоастматическим эффектом. Когда морских свинок, предварительно обработанных лекарственными средствами, подвергли воздействию гистамина, хигенамин был в состоянии сдерживать бронхиальные судороги в 1,7 раз выше по сравнению с изначальными показателями (немного неудачным был выбор сальбутерола в качестве активного контроля, оказавшего задержку в 2,3 раза по сравнению с начальными значениями). Преимущество было дозозависимым, и более высокая концентрация хигенамина была более эффективной. Нандина Домашняя имеет долгую историю использования в качестве средства против астмы. Не существует ни одного исследования, кроме единственного теста, проведенного на хомяке, которое бы доказывало пользу сальбутерола.

В исследовании, где низкие дозы хигенамина вводили в пенис у крыс (чтобы избежать повышенного кровообращения и лучше оценить физиологию мужского полового члена), по 0.0005мг / кг до 0.002мг / кг, хигенамин увеличил релаксацию[1] мозолистого тела в зависимости от дозы: с 1 мМ значения составили 92,5 +/- 6,9% относительно релаксации, однако эффект был ослаблен при введении вещества вместе с пропранололом, и, таким образом, были опосредованы свойства бета(2) адренергического агонизма; также релаксация увеличивалась как cAMP, так и cGMP в зависимости от концентрации. Предварительная обработка мозолистого тела крыс хигенамином усиливает расслабляющие свойства ингибиторов PDE5, принимая во внимание возможные добавки или последующие синергетические эффекты. Исследования показали, что можно таким образом добиться состояния эрекции, но нет исследований на крысах как инъекций, так и перорального приема вещества; хигенамин может быть взаимно усилен воздействием ингибиторов PDE5 (Эпимедиум, Софора желтоватая, Виагра).

Одно исследование ²⁵⁾, к сожалению не доступное для широкой аудитории в другом виде, предполагает, что высокая безопасная/ рекомендуемая доза хигенамина в организме человека равняется 24мкг / на кг массы тела в виде гидрохлорида. В исследовании на кроликах, однако, использовали дозу в 50 мг / кг, что было связано с негативными реакциями (доза коррелирует с 11 мг / кг²⁶⁾), но это были лишь не долгосрочные исследования. Существует мало данных о безопасности применения хигенамина. Что касается токсичности, исследователи предположили, что уровни хигенамина из продуктов питания (по оценкам 47,5 мг в 9 унциях порции Лотоса) сравнимы с количеством, используемом в пищевых добавках. При изучении острой токсичности, мышам перорально вводили соединение в дозе 2 г на кг массы тела. За время исследования не погибло ни одной мыши во время, и предполагается, что соединение обладает малой токсичностью.

:Tags

Читать еще: Биполярное расстройство , Гамма-аминомасляная кислота (ГАМК), Аминалон , Псорален , Ралтегравир , Экселон (Ривастигмин) ,