Гонадорелин

Гонадотропин-рилизинг гормон (ГнРГ), также известный как лютеинизирующий рилизинг-гормон, люлиберин, гонадолиберин или гонадорелин – это трофический пептидный гормон, ответственный за выпуск фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) и лютеинизирующего гормона (ЛГ) из передней доли гипофиза. ГнРГ синтезируется и высвобождается из нейронов в гипоталамусе. Данный пептид относится к гонадотропин-высвобождающей семье гормонов.
ГнРГ был синтезирован в 1977 году лауреатами Нобелевской премии Роджером Гуллемином и Эндрю В. Шалли:
pyro-Glu-His-Trp-Ser-Tyr-Gly-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2
Как принято при обозначении пептидов, последовательность дается от аминоконца до карбоксильного конца; также стандарт - отсутствие обозначения хиральности, при допущении, что все аминокислоты находятся в L-форме. Используемые сокращения являются стандартными для протеиногенных аминокислот, за исключением pyroGlu, относящейся к пироглутаминовой кислоте, производному глутаминовой кислоты. NH2 на карбоксильном конце показывает, что это карбоксамид, а не свободный карбоксилат.

Фармакологическая группа: пептидные гормоны; пептиды

ГнРГ считается нейрогормоном, гормоном, вырабатываемым в конкретных нейронных клетках и высвобождаемым в своём нейронном окончании. Основная область воспроизводства ГнРГ - преоптическая область гипоталамуса, содержащая большую часть ГнРГ-секретирующих нейронов. ГнРГ-нейроны продуцируются в носу, откуда они мигрируют в мозг, где рассыпаются по всей медиальной перегородке и гипоталамусу и связываются очень длинными, более одного миллиметра длиной, дендритами. Эти связи нужны для того, чтобы у нейронов был общий синаптический вход, что позволяло бы им синхронизировать высвобождение гормона ГнРГ.
ГнРГ секретируется в гипофизарном портале кровеносной системы на срединном возвышении. Кровеностный портал переносит ГнРГ в гипофиз, который содержит D-базофильный аденоцит клетки, где ГнРГ активирует свой рецептор, гонадотропин-рилизинг-гормон-рецептор (ГнРГR) и семь трансмембранных G-белковых рецепторов, что стимулирует бета-изоформы фосфоинозитидного фосфолипаза С, идущего на мобилизацию кальция и протеинкиназы С. Это приводит к активации белков, вовлеченных в синтез и секрецию гонадотропинов лютеинизирующего гормона (ЛГ) и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ). ГнРГ разлагается при протеолизе в течение нескольких минут.

В гипофизе ГнРГ стимулирует синтез и секрецию гонадотропина, ФСГ и ЛГ. Эти процессы контролируются размером и частотой импульсов ГнРГ, а также обратной связью от андрогенов и эстрогенов. Низкая частота импульсов ГнРГ ведет к высвобождению ФСГ, в то время как высокочастотные импульсы ГнРГ стимулируют высвобождение ЛГ.
Существуют различия в секреции ГнРГ у женщин и у мужчин. У мужчин ГнРГ выделяется в виде импульсов с постоянной частотой, в то время как у женщин частота импульсов изменяется в течение менструального цикла, перед овуляцией наблюдается наибольший всплеск ГнРГ .
ГнРГ-секреция присутствует у всех позвоночных, и необходима для правильной репродуктивной функции. Таким образом, один гормон, ГнРГ1, управляет сложным процессом роста фолликулов, овуляции и поддержании желтого тела у женщин, и сперматогенеза у мужчин.

В детстве ГнРГ-активность очень низка, она увеличивается в период полового созревания или подростковом возрасте. Во время репродуктивного периода ГнРГ-активность имеет решающее значение для успешной репродуктивной функции. Во время беременности, однако, ГнРГ-активность не требуется. Пульсация активности может быть нарушена гипоталамо-гипофизарной болезнью, либо дисфункцией (например, подавление гипоталамуса) или органическими поражениями (травмы, опухоли). Повышенный уровень пролактина уменьшает активность ГнРГ. И наоборот, гиперинсулинемия увеличивает пульсацию активности, что ведет к беспорядочной активности гормонов ЛГ и ФСГ, что проявляется при синдроме поликистозных яичников (СПКЯ). Отсутствие ГнРГ-образования является врожденным дефектом при синдроме Кальмана.
ГнРГ-нейроны регулируются множеством различных афферентных нейронов с помощью различных датчиков (в том числе норадреналина, гамма-аминомасляной кислоты, глутамата). Например, дофамин проявляется как стимулятор высвобождения ЛГ (через ГнРГ) у эстроген-прогестерон-производящих женщин; дофамин может ингибировать высвобождение ЛГ в яичниках женщины. Кисспептин является важным регулятором высвобождения ГнРГ. Высвобождение ГнРГ может также регулироваться эстрогеном. Известно о существовании нейронов, производящих кисспептин, которые также выражают альфа-рецепторы эстрогена.
ГнРГ находится в органах за пределами гипоталамуса и гипофиза, и его роль в других процессах жизнедеятельности еще плохо изучена. Например, вероятно, ГнРГ1 играет важную роль в деятельности плаценты и половых желез. ГнРГ- и ГнРГ- рецепторы были найдены также в случаях рака молочной железы, яичника, предстательной железы и эндометрия.

ГнРГ доступен как гидрохлорид гонадорелина (Factrel ®) и тетрагидрат диацетата гонадорелина (Cystorelin ®) для инъекционного применения. Исследования описывают также использование насосной системы вливания, чтобы побудить овуляции у больных гипоталамическим гипогонадизмом. Гормон также используется в ветеринарии для лечения кистозной болезни яичников у крупного рогатого скота.
Аналог гормона Лейпролид используется путем непрерывной инфузии, для лечения карциномы молочной железы, эндометриоза, рака простаты и преждевременного полового созревания.

Чтобы ГнРГ был синтезирован и стал доступен, для его клинического использования, ввиду короткого периода полураспада, требуется применение инфузионных насосов. Модификации декапептид структуры ГнРГ привели к появлению препаратов-аналогов ГнРГ1, которые либо стимулируют (ГнРГ1 агонисты), либо подавляют (ГнРГ-антагонисты) гонадотропины. Важно отметить, что через снижение клеточной активности агонисты также могут оказывать пролонгированный эффект подавления.

Гонадотропин-рилизинг гормон — один из представителей класса рилизинг-гормонов гипоталамуса. ГнРГ вызывает усиление секреции передней долей гипофиза гонадотропных гормонов — лютеинизирующего гормона и фолликулостимулирующего гормона.

:Tags

Читать еще: Берактант , Метиленедиоксибензилпиперазин , Метилсульфонилметан , Понос (диарея) , Проктит ,