Моксонидин

Моксонидин (МНН) – это антигипертензивный препарат нового поколения централизованного действия, лицензированный для лечения гипертонической болезни от легкой до умеренной степени. Его используют, когда не подходят тиазиды, бета-блокаторы, ингибиторы АПФ и блокаторы кальциевых каналов, или если использование этих препаратов не вызвало контроля кровяного давления. Кроме того, препарат демонстрирует благоприятные эффекты на параметры синдрома резистентности к инсулину, по-видимому, независимо от снижения артериального давления. Лекарство изготавливается компанией Solvay Pharmaceuticals под торговой маркой Physiotens.

Моксонидин является селективным агонистом в подтипе 1 имидазолинового рецептора (I1). Этот подтип рецептора встречается как в ростральном вентро-латеральном прессоре, так и в вентромедиальных депрессорных областях продолговатого мозга. Таким образом, моксонидин вызывает снижение активности симпатической нервной системы и, следовательно, снижение артериального давления. По сравнению с более старыми антигипертензивными препаратами, моксонидин связывается с гораздо большим сродством с имидазолиновым I1-рецептором, чем с α2-рецептором. Напротив, клонидин связывается с обоими рецепторами с одинаковой аффинностью. Кроме того, моксонидин может также стимулировать экскрецию натрия, улучшать резистентность к инсулину и толерантность к глюкозе и защищать от гипертонического повреждения органов-мишеней, таких как заболевание почек и гипертрофия сердца.

Во всех животных моделях устойчивости к инсулину, моксонидин оказывал поразительное влияние на развитие резистентности к инсулину, гиперинсулинемии и нарушенного гомеостаза глюкозы. Учитывая важность резистентности к инсулину как фактора риска сердечно-сосудистых заболеваний, препарат имеет большое значение для улучшения чувствительности к инсулину. Основываясь на моделях животных, было продемонстрировано, что моксонидин способен:

• нормализовать уровни инсулина в плазме
• улучшать поглощения глюкозы в периферических клетках
• снижать уровни липидов
• уменьшать потребление пищи и уменьшать увеличение веса у тучных животных.

Накапливается большое количество данных, чтобы показать, что симпатическая гиперактивность существенно связана с развитием и прогрессированием хронической почечной недостаточности, что способствует снижению общего сердечно-сосудистого прогноза. Было показано, что моксонидин снижает структурное повреждение почек в различных моделях почечной недостаточности.

У спонтанно гипертензивных крыс, моксонидин значительно уменьшал общую массу сердца, вес левого желудочка и отношение веса желудочков к массе тела по сравнению с необработанной контрольной группой.

Обычные токсикологические исследования не дают никаких доказательств того, что моксонидин обладает каким-либо тератогенным, мутагенным или канцерогенным потенциалом. Не было обнаружено никаких доказательств серьезных неблагоприятных последствий для органов или систем органов, и этот препарат не оказывает вредного воздействия на перинатальный или постнатальный рост и развитие.

Моксонидин следует избегать пациентам с умеренной и тяжелой почечной недостаточностью. Также следует избегать резкого прекращения приема препарата. Если необходимо остановить сопутствующее лечение бета-блокатором, сначала следует прекратить прием бета-блокатора, а затем, через несколько дней, - моксонидина. Алкоголь может усилить гипотензивные эффекты моксонидина.

Сопутствующее применение моксонидина и тиазидного диуретика, такого как гидрохлоротиазид, не одобрено, так как гипотензивные эффекты обоих препаратов могут быть усилены.

Препарат противопоказан при истории ангиодистрофии; при нарушениях сердечной проводимости (например, синдроме воспаления околоносовых пазух, блокаде сердца второй или третьей степени); брадикардии; тяжелой сердечной недостаточности или заболевании коронарной артерии. Также: синдром Рейно, перемежающаяся хромота, эпилепсия, депрессия, болезнь Паркинсона, глаукома. Использование во время беременности не рекомендуется. Моксонидин встречается в грудном молоке. Смертность наблюдается у пациентов с симптоматической сердечной недостаточностью в исследовании MOXCON. ¹⁾ Тем не менее, исследование MOXCON предписывало очень высокую дозу 3,0 мг в день, которая выше нормальной дозы 0,2-0,6 мг в день.

Побочные эффекты включают сухость во рту, головную боль, усталость, головокружение, прерывистый отек лица, тошноту, нарушения сна (редко седацию), астению, сосудорасширение и редко кожные реакции.

Хорошо известно, что центральный альфа-2-адренергический агонист клонидин может усиливать секрецию гормона роста (ГР) у людей. ¹⁾ Этот эффект, скорее всего, обусловлен стимуляцией высвобождения гипоталамического гормона, высвобождающего гормон роста (GHRH). Для определения эффективности нового агониста I1-имидазолинового рецептора моксонидина для высвобождения гипофизарных гормонов, 12 здоровым добровольцам давали клонидин (0,3 мг), моксонидин (0,3 мг) или плацебо, в соответствии с рандомизированным двойным слепым протоколом исследования. Кровь отбирали до и до 180 мин после введения лекарственного средства для определения уровней ГР, адренокортикотропного гормона (АКТГ), пролактина, тиротропина (TSH), лютеинизирующего гормона (ЛГ), фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), глюкозы, клонидина и моксонидина. Результаты сравнивали с результатами, полученными в стандартном тесте на стимуляцию GHRH (1 мкг / кг в.в.). Уровни ГР в сыворотке значительно повышались в ответ на GHRH, клонидин и моксонидин. Тем не менее, увеличение было менее выраженным в ответ на клонидин и моксонидин по сравнению с GHRH (среднее +/- SEM): после клонидина уровни ГР увеличились с 0,2 +/- 0,1 до 5,4 +/- 1,5 нг / мл, p <0,05; моксонидин увеличивал уровни ГР от 0,1 +/- 0,04 до 4,8 ± 1,9 нг / мл (p <0,05); GHRH вызывал увеличение от 0,01 +/- 0,05 до 14,8 ± 2,5 нг / мл (р <0,05). Никаких существенных изменений в концентрации любого другого гипофизарного гормона не наблюдалось. Соответственно, новый агонист I1-имидазолинового рецептора моксонидин стимулирует высвобождение ГР в той же степени, что и клонидин.

Имеются существенные доказательства того, что автономная система играет важную роль в патогенезе фибрилляции предсердий (ФП) ²⁾. Похоже, что, хотя у некоторых пациентов преобладает симпатическая или вагусная гиперактивация, приводящая к ФП, комбинированный симпатовагальный ответ чаще всего отвечает за ФП. Целью этого исследования, основанного на гипотезах, было проверить, может ли моксонидин, центрически действующий симпатоингибирующий агент, обеспечивающий оптимальную антигипертензивную терапию, привести к снижению нагрузки на ФП у пациентов с гипертонической болезнью с пароксизмальной ФП. Это было перспективное, двойное слепое, одногрупповое, кроссовое исследование. Гипертензивные пациенты с пароксизмальной ФП последовательно получали лечение плацебо и моксонидином в течение двух 6-недельных периодов соответственно. Изменение бремени ФП (измеренное как минуты ФП в день в трех 48-часовых холтеровских записях) между двумя периодами лечения было основной мерой результата. В исследование были включены пятьдесят шесть пациентов (средний возраст 63,5 года, 35 мужчин). Во время лечения моксонидином, бремя ФП снижалось с 28,0 мин / сут (интерквартильный интервал [IQR] от 15,0 до 57,8) до 16,5 мин / сут (IQR от 4,0 до 36,3, р <0,01). Европейский стандарт сердечной недостаточности показал, что уровень тяжести симптомов снизился с медианы 2.0 (IQR 1.0 до 2.0) до 1.0 (IQR 1.0 до 2.0; p = 0.01). Уровни систолического артериального давления были одинаковыми в течение 2 периодов лечения, тогда как диастолическое артериальное давление было ниже (р <0,01) во время лечения моксонидином. Наиболее частая жалоба - сухость во рту (28,6%). Серьезных нежелательных эффектов не было. В заключение, лечение моксонидином, центрально действующим симпатоингибирующим агентом, приводит к уменьшению нагрузки на ФП и облегчению связанных с ФП симптомов у пациентов с гипертонической болезнью с пароксизмальным ФП.

Усиление почечной симпатической нервной активности при почечной ишемии и переходе норадреналина из почек после реперфузии играет важную роль в развитии ишемической острой почечной травмы. Недавно мы обнаружили, что моксонидин, агонист α2 / имидазолин-1-рецептора, оказывает профилактическое действие на ишемическую острую почечную травму, подавляя возбуждение почечной симпатической нервной системы после реперфузии. В настоящем исследовании, для выяснения ренопротективных механизмов моксонидина (360 нмоль / кг, внутривенно) против ишемической острой почечной недостаточности, мы исследовали влияние внутривенной (iv) и интрацеребровентрикулярной (icv) инъекции эфароксана, антагониста α2 / Ι1 рецептора, на действия моксонидина. Ишемическая острая почечная травма была вызвана сжатием левой почечной артерии и вен в течение 45 минут с последующей реперфузией через 2 недели после контралатеральной нефрэктомии. Подавляющее действие моксонидина на усиленную активность почечного симпатического нерва при почечной ишемии не наблюдалось у крыс, обработанных либо i.v. (360 нмоль / кг), либо i.c.v. (36 нмоль / кг) эфароксана. Кроме того, i.v. инъекция эфароксана устраняла профилактический эффект моксонидина на повреждение почек, вызванное ишемией / реперфузией, и перелив норадреналина, и i.c.v. инъекция эфароксана не полностью ингибировали эффекты моксонидина. Эти результаты указывают на то, что моксонидин предотвращает ишемическое почечное повреждение с помощью симпатоингибирующего действия, вероятно, через рецепторы α2 / 11 в центральной нервной системе и путем подавления переполнения норэпинефрина через рецепторы α2 / Ι1 на симпатических нервных окончаниях.

Основной целью этого исследования ³⁾ была оценка использования моксонидина, централизованно действующего антигипертензивного агента, в реальной мировой практике. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ: В исследование были включены пациенты, которые посещали амбулаторную клинику с диагнозом гипертонии. У всех пациентов были зарегистрированы сопутствующие заболевания. Были зарегистрированы рецепты пациентов, и был также проанализирован прием антигипертензивных препаратов. РЕЗУЛЬТАТЫ: в общей сложности, 990 пациентов наблюдались в течение периода исследования. Моксонидин использовался у 4,54% пациентов. Две группы могут быть идентифицированы среди пользователей моксонидина – одна группа с резистентной гипертензией (30 пациентов, 3,03% от общего числа, 66,66% пользователей моксонидина) на нескольких препаратах для контроля АД и другая группа с непереносимостью к традиционным препаратам первой линии (15 пациентов 1,51 % от общего числа, 33,33% пользователей моксонидина). Моксонидин не использовался в новодиагностированных случаях гипертензии. Устойчивая гипертония и почечная недостаточность предсказывали использование моксонидина. Большинство используемых препаратов находилось в соответствии с текущими рекомендациями. ЗАКЛЮЧЕНИЯ: Результаты нашего исследования отражают реальную практику современной антигипертензивной терапии. Пациенты обычно получают лекарства в соответствии с действующими рекомендациями. Для маленькой, но значительной части пациентов может потребоваться использование таких препаратов, как моксонидин, для контроля высокого АД. Руководящие принципы должны включать эти реальные практики.

Активация α2-адренорецепторов с двусторонними инъекциями моксонидина (α2-адренорецептор и агонист имидазолинового рецептора) в латеральное парабрахиальное ядро (LPBN) увеличивает 1,8% потребления NaCl, вызванное лечением фуросемидом (FURO) + каптоприлом (CAP) подкожно⁴⁾. В настоящем исследовании мы проанализировали микроструктуру во время введения водного раствора и 1,8% NaCl раствора, чтобы исследовать изменения в оросенсорных сигналах и сигналах после приема пищи, продуцируемых моксонидином, вводимым в LPBN. Самцов крыс Sprague-Dawley обрабатывали FURO + CAP в сочетании с двусторонними инъекциями носителя или моксонидина (0,5 нмоль / 0,2 мкл) в LPBN. Двусторонние инъекции моксонидина в LPBN увеличивали потребление NaCl с добавлением FURO + CAP 1,8% без изменения потребления воды. Микроструктурный анализ поведения облизывания показал, что это увеличение потребления NaCl было функцией увеличения количества вылизывания с 15 до 75 минут теста (максимум 49 ± 9 всплесков / бин против плацебо: 2 ± 2 всплеска / бин). Анализ первых 15 минут теста, когда наблюдалось большинство случаев лизания, не обнаружил никакого влияния моксонидина на количество лизаний / всплесков на потребление натрия (24 ± 5 лизаний / всплесков, против плацебо: 27 ± 8 лизаний / всплесков). Этот вывод предполагает, что активация α2-адренорецепторов в LPBN влияет на сигналы после приема пищи, которые важны для ингибирования и ограничения приема натрия крысами, обработанными FURO + CAP.

Антигипертензивные препараты моксонидин и клонидин являются агонистами α2-адренорецептора и имидазолина (I1).⁵⁾ Предыдущие результаты показали, что моксонидин может действовать в комиссуральном ядре одиночного пучка (commNTS). Кроме того, в некоторых исследованиях было показано, что блокада ГАМК или глутаматных рецепторов в RVLM притупляла гипотензию, продуцируемую этими антигипертензивными средствами у спонтанно гипертензивных крыс. Поэтому в настоящем исследовании изучается, зависят ли сердечно-сосудистые и симпатические эффекты, вызванные моксонидином в commNTS, от ГАМКергических или глютаматергических механизмов. Среднее артериальное давление (MAP) и висцеральная активность симпатического нерва (sSNA) регистрировались у уретан-анестезированных и искусственно вентилируемых самцов крыс Wistar (250-350 г). Инъекция антагониста GABAA бикукуллина (25 пмоль / 50 нЛ) в commNTS уменьшала гипотонию, а также симпатоингибирование, вызванное моксонидином. Предварительная инъекция антагониста глутаматного рецептора кинуреновой кислоты (2,5 нмоль / 50 нЛ) в commNTS не была эффективной для снижения гипотензии и симпатоингибирования, вызванного моксонидином. Поэтому мы заключаем, что гипотензивные и симпатоингибирующие эффекты, вызванные микроинъекцией моксонидина в commNTS, зависят от рецепторов ГАМК, но не от ионотропных рецепторов глутамата.

Регрессия гипертрофии левого желудочка и улучшение сердечной функции в SHR центрально действующим агонистом имидазолинового I1-рецептора, моксонидина, связаны с дифференциальными действиями на циркулирующих и сердечных цитокинах. ⁶⁾ Здесь мы исследовали сигнальную передачу I1-клеточного типа (также известную как нишарин), и механизмы, с помощью которых моксонидин может влиять на цитокины, чтобы влиять на жизнеспособность сердечной клетки. Исследования проводились на кардиомиоцитах и фибробластах новорожденных крыс, инкубированных с интерлейкином (IL) -1β (5 нг / мл), фактором некроза опухоли (TNF) -α (10 нг / мл) и моксонидином (10 (-7) и 10 (-5) M) отдельно и в комбинации в течение 15 минут и 24 и 48 ч для измерения MAPK (ERK1 / 2, JNK и p38) и активации Akt и индуцибельной экспрессии NOS (iNOS) путем Вестерн-блоттинга, и жизнеспособность / пролиферацию и апоптоз сердечной клетки с помощью проточной цитометрии, МТТ-анализа и анализа на живое / мертвое. Участие имидазолиновых I1-рецепторов и сигнальных белков в обнаруженных эффектах было идентифицировано с использованием антагониста имидазолинового I1-рецептора и ингибиторов сигнального белка. Результаты показывают, что IL-1β и, в меньшей степени, TNF-α вызывает гибель клеток и что моксонидин защищает от голода, а также смертности, вызванной IL-1β, главным образом, за счет поддержания целостности мембраны и, частично, путем улучшения митохондриальной активности. Защита включает в себя активацию Akt, ERK1 / 2, p38, JNK и iNOS. Напротив, моксонидин стимулирует базальную и IL-1β-индуцированную гибель фибробластов механизмами, которые включают ингибирование JNK и iNOS. Таким образом, кроме их действий на центральную нервную систему, имидазолиновые I1-рецепторы непосредственно участвуют в росте и смерти сердечных клеток и могут играть важную роль в сердечно-сосудистых заболеваниях, связанных с воспалением.

Это исследование ⁷⁾ было разработано для изучения эффективности моксонидина, центрально действующего антигипертензивного агента, который является селективным лигандом для участков с I1-имидазолином, в модели церебрального вазоспазма кролика. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ: Двадцать четыре белых кролика из Новой Зеландии весом 2500-3200 гр. были распределены случайным образом на три группы: группа 1 = контрольная группа, группа 2 = группа субарахноидального кровоизлияния (SAH) и группа 3 = группа SAH + моксонидин (лечение). Церебральная ангиография была выполнена всем кроликам до (день = 0, базальная ангиография) и через 72 часа после индукции SAH. Внутрибрюшинное лечение моксонидином (0,5 мг / кг) было начато после индукции SAH и продолжалось один раз в день в течение 72 часов в группе лечения. РЕЗУЛЬТАТЫ: Статистически значимая разница не определялась при базальном ангиографическом диаметре лучевой артерии между группами (p > 0,005). После SAH, последующий ангиографический диаметр лучевой артерии основной артерии значительно изменился в группе лечения по сравнению с группой SAH (p <0,001). Было обнаружено, что патологически исследованная лучевая область основной артерии была различной между этими группами (p <0,005). ЗАКЛЮЧЕНИЕ: моксонидин в качестве централизованно действующего антигипертензивного агента был очень полезен при лечении вазоспазма путем увеличения ангиографического диаметра и патологической области просвета и уменьшая толщину мышечной стенки.

В литературе хорошо документировано, что норадренергические пути являются ключевыми в проявлении симптомов отмены опиоидов ⁸⁾, поэтому клонидин используется в режимах опиоидной детоксикации с учетом его антисимпатических свойств. Моксонидин является селективным агонистом I1-имидазолинового рецептора, аналогичным клонидину, но без активности α2-адренергического агониста и с меньшим количеством побочных эффектов. Сообщается о случае 33-летней женщины с 15-летней историей использования трамадола, которая была добровольно принята на дезинтоксикацию. Ей давали курс моксонидина. Пациентка прошла нормальную детоксикацию. Через два месяца после выписки она поддерживала воздержание от трамадола с хорошей переносимостью к моксонидину.

:Tags