Нейростероиды

Нейроактивные стероиды, также известные как нейростероиды, являются эндогенными или экзогенными стероидами, которые быстро изменяют возбудимость нейронов путем взаимодействия с лигандами ионных каналов и другими рецепторами клеточной поверхности. ¹⁾ Термин «нейростероид» был придуман французским физиологом Этьенном-Эмилем Болье и относится к стероидам, синтезируемых в головном мозге. Термин «нейростероид» относится к стероидам, которые могут быть синтезированы в головном мозге или синтезируются эндокринными железами, которые затем попадают в мозг через кровь и оказывают воздействие на мозговые функции. Термин «нейроактивные стероиды» был впервые введен в 1992 году Стивеном Полом и Робертом Парди. В дополнение к их действию на нейрональные мембранные рецепторы, некоторые из этих стероидов могут также оказывать воздействие на экспрессию геном через рецепторы ядерных стероидных гормонов. Нейростероиды имеют широкий диапазон потенциальных клинических применений, начиная от седативного эффекта и заканчивая лечением эпилепсии и черепно-мозговой травмы. Ганаксолон, синтетический аналог эндогенного нейростероида аллопрегнанолона, исследуется в качестве средства для лечения эпилепсии. ²⁾

На основании различий в активности и структуре, нейростероиды можно разделить на несколько различных групп.

Эти нейростероиды оказывают тормозящее действие на синапсы. Они действуют как положительные аллостерические модуляторы рецептора ГАМК (особенно на изоформы, содержащие δ субъединицы), и проявляют антидепрессивное, анксиолитическое, антистрессовое, просоциальное, антиагрессивное, просексуальное, седативное, снотворное, когнитивное и усиливающее память, болеутоляющее, анестезирующее, противосудорожное, нейропротекторное и нейрогенное воздействие.

• 5α-дигидропрогестерон (5α-DHP)
• 5β- дигидропрогестерон (5β-DHP)
• 3α- дигидропрогестерон (3α-DHP)
• Аллопрегнанолон (3α, 5α-ТНР)
• Прегнанолон (3α, 5β-THP)
• Дигидродеоксикортикостерон (DHDOC)
• Тетрагидродеоксикортикостерон (THDOC)

• Андростенол
• Андростерон
• 3α-андростанедиол (3α-диол)
• Этиохоланолон

• Холестерин

Эти нейростероиды оказывают возбуждающие эффекты на синапсы. Они действуют как мощные негативные аллостерические модуляторы рецептора ГАМК, слабые положительные аллостерические модуляторы рецептора NMDA, и / или агонисты рецептора σ 1, и, в основном, проявляют антидепрессивное, анксиогенное, когнитивное и улучшающее память, судорожное, нейропротекторное и нейрогенное действие.

• Прегненолон сульфат (PS)
• Дегидроэпиандростерон (ДГЭА)
• Дегидроэпиандростерон-сульфат (ДГЭА-С)

• Изопрегнанолон (ГАМК-рецептор-селективный, про-депрессивный)
• Эпипрегнанолон (ГАМК-рецептор-селективный)

• 24S-гидроксихолестерол (NMDA-рецептор-селективный, очень мощный)

Это нейростероиды, которые влияют на мозговую деятельность, в частности, на функцию гипоталамуса, через активацию клеток вомероназальных рецепторов. ³⁾

• Андростадиенол
• Андростадиенон
• Андростенол
• Андростенон

• Эстратетраенол

Некоторые другие эндогенные стероиды, такие как прегненолон, прогестерон, эстрадиол и кортикостерон, также являются нейростероидами. Тем не менее, в отличие от перечисленных выше нейростероидов, эти нейростероиды не модулируют ГАМК- или NMDA-рецепторы, и вместо этого воздействуют на различные другие рецепторы клеточной поверхности и не-геномные мишени. Кроме того, многие эндогенные стероиды, включая прегненолон, прогестерон, кортикостерон, дезоксикортикостерон, DHEA и тестостерон, метаболизируются в (другие) нейростероиды, эффективно функционирующие в качестве так называемых пронейростероидов.

Нейростероиды синтезируются из холестерина, который превращается в прегненолон, а затем во все другие эндогенные стероиды. Нейростероиды производятся в головном мозге после локального синтеза или путем превращения периферически полученных надпочечниковых стероидов или гонадных стероидов. Они накапливаются преимущественно в миелинизирующих глиальных клетках, из холестерина или стероидных предшественников, импортируемых из периферийных источников. ⁴⁾ 5α-редуктаза типа I и 3α-гидроксистероиддегидрогеназа участвуют в биосинтезе ингибирующих нейростероидов, в то время как 3β-гидроксистероиддегидрогеназа и сульфотрансферазы оксистероидов участвуют в производстве возбуждающих нейростероидов.

Некоторые основные известные биологические функции нейростероидов включают модуляцию пластичности нейронов, процессы обучения и памяти, поведение, восприимчивость к судорогам, ⁵⁾ а также ответы на стресс, беспокойство и депрессию. Нейростероиды также, по всей видимости, играют важную роль в половом диморфизме и эмоциональных реакциях. Острый стресс повышает уровни ингибирующих нейростероидов, таких как аллопрегнанолон, и эти нейростероиды способны противодействовать многим эффектам стресса. Это аналогично эндорфинам, которые высвобождаются в ответ на стресс и физическую боль, и противодействуют отрицательным субъективным эффектам таких состояний. Таким образом, было высказано предположение, что одной из биологических функций этих нейромодуляторов может быть поддержка эмоционального гомеостаза. ⁶⁾ Интересно отметить, что хронический стресс был связан с уменьшенными уровнями аллопрегнанолона и изменением стрессочувствительности аллопрегнанолона, психиатрическими расстройствами, и дисрегуляцией гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси. Считается, что колебания уровней ингибирующих нейростероидов в течение менструального цикла и беременности играют важную роль в различных женских состояниях, включая предменструальный синдром (ПМС), предменструальное дисфорическое расстройство (ПМДР), послеродовую депрессию (ППД), послеродовой психоз и менструальную эпилепсию. ⁷⁾ Кроме того, предполагается, что изменения уровней нейростероидов могут участвовать в изменении настроения, тревоге и половом влечении в период полового созревания у обоих полов и в период менопаузы у женщин. Повышенные уровни ингибирующих нейростероидов, а именно, аллопрегнанолона, могут привести к парадоксальным эффектам, таким как плохое настроение, тревога, раздражительность и агрессия. ⁸⁾ Это, как представляется, связано с тем, что эти нейростероиды, как и другие положительные аллостерические модуляторы рецептора ГАМК, такие как бензодиазепины, барбитураты, этанол, обладают двухфазным, U-образным действием – умеренные уровни (в диапазоне 1,5-2 нмоль / л общего аллопрогестерона, которые приблизительно эквивалентны уровням лютеиновой фазы) ингибируют активность ГАМК-рецептора, в то время как более низкие и более высокие концентрации облегчают активность рецептора. ⁹⁾

Несколько синтетических нейростероидов использовались в качестве седативных средств с целью общей анестезии при проведении хирургических процедур. Наиболее известными из них являются алфаксолон, алфадолон, гидроксидион и минаксолон. Первый синтетический нейростероид, введенный на рынок – гидроксидион, являющийся этерифицированным 21-гидрокси производным 5β-прегнанедиона. Гидроксидион оказался полезным обезболивающим препаратом с хорошим профилем безопасности, но проявлял болезненное и раздражающее действие при инъекционном введении, вероятно, из-за плохой растворимости в воде. Это привело к разработке новых нейроактивных стероидов. Следующий препарат из этого семейства, вышедший на рынок – смесь алфаксолона и алфадолона, известная как Алтезин. Препарат был изъят с рынка из-за редких, но серьезных токсических реакций, но до сих пор используется в ветеринарной медицине. Следующий нейростероидный анестетик, введенный в медицину – новый препарат миналоксон, который является примерно в три раза более мощным, чем алтезин и сохраняет благоприятный профиль безопасности, без проблем токсичности, связанных с алтезином. Однако, этот препарат был также в конечном итоге отозван с рынка, не из-за проблем в клинической практике, а потому, что исследования на животных показали его потенциальную канцерогенность. Поскольку были доступны альтернативные средства, было высказано мнение, что возможный риск перевешивает пользу сохранения препарата на рынке. Ганалоксон – нейростероид, в настоящее время находится в стадии клинической разработки. Нейростероид ганалоксон, аналог метаболита прогестерона аллопрегнанолона, широко исследован в моделях на животных, и в настоящее время участвует в клинических испытаниях для лечения эпилепсии. Нейростероиды, в том числе ганалоксон, имеют широкий спектр активности в моделях на животных. ¹⁰⁾ Они могут иметь преимущества по сравнению с другими модуляторами рецептора ГАМК, в частности, бензодиазепинами, поскольку к ним, по всей видимости, не развивается толерантность при длительном использовании. ¹¹⁾ Рандомизированное, плацебо-контролируемое, 10-недельное клиническое испытание фазы 2 перорального ганалоксона у взрослых с паркциальными припадками показало, что лечение является безопасным, эффективным и хорошо переносится. ¹²⁾ Препарат продолжил демонстрировать эффективность в 104-недельном открытом расширенном исследовании. Данные доклинических исследований свидетельствуют о том, что ганалоксон может иметь низкий риск для использования во время беременности. В дополнение к применению при лечении эпилепсии, препарат имеет потенциал для лечения широкого спектра неврологических и психических заболеваний. В настоящее время ведутся исследования с целью подтверждения правильности концепции эффективности препарата при посттравматическом стрессовом расстройстве и синдроме Мартина-Белл. Исследователи предложили использовать так называемую «нейростероидную заместительную терапию» как способ лечения менструальной эпилепсии с нейроактивными стероидами, такими как ганаксолон, в период менструального цикла, когда частота приступов возрастает. Микронизированный прогестерон, который кажется эффективным пролекарством для аллопрегнанолона, был предложен в качестве средства для лечения менструальной эпилепсии таким же образом. ¹³⁾ 4,16-андростадиен-3β-ол (PH94B, Алорадин) представляет собой синтетический феромон или ферин, нейростероид, который изучается в качестве средства для лечения тревожных расстройств у женщин.

Некоторые лекарства-антидепрессанты, такие как флуоксетин и флувоксамин, которые действуют, как обычно считается, как селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС), могут нормализовать уровень определенных нейростероидов (которые часто находятся в дефиците у пациентов с депрессией) в дозах, неактивных в воздействии на обратный захват серотонина. Это говорит о том, что другие действия, связанные с нейростероидами, также могут играть роль в эффективности этих препаратов против депрессии. ¹⁴⁾

Бензодиазепины могут влиять на метаболизм нейростероидов, из-за своего воздействия на транслокаторный белок (TSPO; «периферический бензодиазепиновый рецептор»). ¹⁵⁾ Фармакологические действия бензодиазепинов на рецепторе ГАМК подобны действию нейростероидов. Факторы, влияющие на способность отдельных бензодиазепинов изменять уровни нейростероидов, могут зависеть от того, взаимодействует ли конкретный бензодиазепин с TSPO. Некоторые бензодиазепины могут также ингибировать нейростероидогенные ферменты, снижая нейростероидный синтез.

:Tags