Бензодиазепины

Бензодиазепины представляют собой класс психотропных препаратов, основной химической структуры которых является слияние бензольного и диазепинового колец. Первый такой препарат, хлордиазепоксид (Либриум) был открыт Лео Стернбахом случайно в 1955 году, и был выведен на рынок компанией Hoffmann–La Roche в 1960 году. Начиная с 1963 года, компания также выпускает на рынок бензодиазепин диазепам (валиум). ¹⁾ В 1977 году бензодиазепины были наиболее часто предписываемыми лекарственными средствами в глобальном масштабе. Бензодиазепины усиливают действие нейротрансмиттера гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК) на рецепторе ГАМКА, вызывая седативное, снотворное, анксиолитическое (успокаивающее), противосудорожное и миорелаксирующее действие. Высокие дозы многих кратковременно действующих бензодиазепинов могут также вызывать антероградную амнезию и диссоциацию. Эти свойства делают бензодиазепины полезными в лечении тревоги, бессонницы, возбуждения, судорог, мышечных спазмов и синдрома отмены алкоголя. Бензодиазепины также применяются в качестве премедикации при медицинских или стоматологических процедурах. Бензодиазепины бывают короткого, среднего и длительного действия. Бензодиазепины краткосрочного и среднесрочного действия являются предпочтительными для лечения бессонницы; бензодиазепины более длительного действия рекомендуются для лечения тревоги. ²⁾ Бензодиазепины, как правило, считаются безопасными и эффективными средствами при краткосрочном использовании, хотя иногда при их применении могут развиваться когнитивные нарушения и парадоксальные эффекты, такие как агрессия или поведенческая расторможенность. У меньшинства людей могут наблюдаться парадоксальные реакции, такие как усиление тревожности и паника. Долгосрочное использование бензодиазепинов – спорный момент, поскольку существует риск негативных психологических и физических эффектов, снижения эффективности, развития физической зависимости и синдрома отмены. ³⁾ Из-за побочных эффектов, связанных с долгосрочным использованием бензодиазепинов, отмена бензодиазепинов, в целом, приводит к улучшению физического и психического здоровья. Пожилые люди подвергаются повышенному риску краткосрочных и долгосрочных побочных эффектов бензодиазепинов, и в результате все бензодиазепины входят в Список Beers в качестве лекарств, не подходящих к применению в пожилом возрасте. ⁴⁾ Безопасность применения бензодиазепинов во время беременности также является спорным вопросом. Хотя бензодиазепины не являются сильными тератогенами, в этом вопросе остается некоторая неопределенность, поскольку неизвестно, могут ли они вызывать расщепление нёба у небольшого числа младенцев и возникают ли нейроповеденческие эффекты в результате внутриутробного воздействия бензодиазепинов; известно, что бензодиазепины вызывают симптомы абстиненции у новорожденного. Возможна передозировка бензодиазепинов вплоть до комы. Тем не менее, эти препараты гораздо менее токсичны, чем их предшественники, барбитураты, и прием бензодиазепинов редко приводит к смерти, если их не смешивают с другими веществами; однако, в сочетании с другими депрессантами центральной нервной системы (ЦНС), такими как этанол и опиоиды, потенциал для токсичности и смертельной передозировки возрастает. Бензодиазепины часто неправильно и принимают в сочетании с другими препаратами, вызывающими зависимость.

Бензодиазепины обладают седативным, снотворным, анксиолитическим, противосудорожным и амнестическим действием, а также являются мышечными релаксантами. Бензодиазепины применяют по различным показаниям, таким как алкогольная зависимость, судороги, беспокойство, паника, возбуждение, бессонница. Чаще всего их вводят перорально; однако, они также могут вводиться внутривенно, внутримышечно или ректально ⁵⁾. В общем, бензодиазепины хорошо переносятся и являются безопасными и эффективными лекарственными средствами, применяемыми в краткосрочной перспективе при широком диапазоне медицинских показаний. У человека может развиться толерантность к эффектам бензодиазепинов, кроме того, существует риск развития зависимости и абстинентного синдрома после прекращения приёма. Эти факторы, в сочетании с другими возможными побочными эффектами после длительного использования, такими как психомоторные, когнитивные нарушения или ухудшение памяти, ограничивают их долгосрочное применение. Последствия долгосрочного использования или неправильного использования бензодиазепинов включают развитие или ухудшение когнитивного дефицита, депрессию и тревогу.

Из-за их эффективности, переносимости и быстрого начала анксиолитического действия, бензодиазепины часто используются для лечения тревоги, связанной с паническим расстройством. Однако, существуют разногласия среди экспертных органов в отношении долгосрочного использования бензодиазепинов для лечения панического расстройства. Взгляды на этот счет варьируются. Некоторые считают, что бензодиазепины не являются эффективными в долгосрочной перспективе средствами ⁶⁾, и что их следует применять только для лечения резистентных к лечению случаев, а другие – что они эффективны в долгосрочной перспективе. ⁷⁾ Руководящие принципы Американской психиатрической ассоциации (АПА) отмечают, что, в целом, бензодиазепины хорошо переносятся и их использование в ходе начального этапа лечения панического расстройства поддерживается многочисленными контролируемыми испытаниями. АПА утверждает, что нет достаточных доказательств для рекомендации какого-либо одного среди установленных средства для лечения панического расстройства. Выбор при лечении между бензодиазепинами, СИОЗС, ингибиторами обратного захвата серотонина-норадреналина, трициклическими антидепрессантами и психотерапией должен быть основан на истории болезни пациента, его предпочтениях и других индивидуальных особенностях. Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, вероятно, будут лучшим выбором фармакотерапевтического лечения для многих пациентов с паническим расстройством, но бензодиазепины также часто используются по такому показанию. Некоторые исследования показывают, что эти препараты все еще используются с большей частотой, чем СИОЗС. Одним из преимуществ бензодиазепинов является то, что они облегчают симптомы тревоги гораздо быстрее, чем антидепрессанты, и, следовательно, могут быть предпочтительны для пациентов, у которых важнейшим моментом является быстрое подавление симптомов. Тем не менее, это преимущество сводится на нет возможностью развития зависимости от бензодиазепинов. АПА не рекомендует бензодиазепины лицам с симптомами депрессии или недавней историей злоупотребления психоактивными веществами. В руководящих принципах АПА утверждается, что фармакотерапия панического расстройства должна продолжаться в течение, по меньшей мере, одного года, и что клинический опыт поддерживает длительное лечение бензодиазепинами для предотвращения рецидива. Несмотря на проблемы, связанные с толерантностью к бензодиазепинам и симптомами абстиненции после прекращения приёма, нет никаких доказательств, поддерживающих значительное увеличение дозы у пациентов, использующих бензодиазепины в долгосрочной перспективе. У многих таких больных, постоянные дозы бензодиазепинов сохраняют свою эффективность в течение нескольких лет. Руководства, выпущенные Национальным институтом здравоохранения и клинического мастерства (NICE) Великобритании, приводят к иному выводу. В них ставится под сомнение достоверность исследований, которые не были плацебо-контролируемыми. Основываясь на результатах только плацебо-контролируемых исследований, в руководстве не рекомендуется применение бензодиазепинов сроком, превышающим две-четыре недели, поскольку к ним стремительно развивается толерантность и физическая зависимость, а симптомы абстинентного синдрома, включая тревогу, развиваются по прошествии шести недель или более после использования. ⁸⁾ Тем не менее, бензодиазепины продолжают выписывать для долгосрочного лечения тревожных расстройств. Несмотря на то, что в качестве первой линии лечения используют конкретные антидепрессанты и психологические методы лечения, противосудорожный препарат прегабалин указывается в качестве второй или третьей линии лечения и подходит для длительного применения. ⁹⁾ NICE заявил, что долгосрочное использование бензодиазепинов для лечения панического расстройства с агорафобией или без неё является нелицензированным указанием, не имеет долгосрочной эффективности, и, следовательно, не рекомендуется клиническими методическими рекомендациями. Психологические методы лечения, такие как когнитивно-поведенческая терапия, рекомендуется в качестве первой линии лечения панического расстройства; было установлено, что использование бензодиазепинов снижает терапевтическую целесообразность таких методов. Бензодиазепины, как правило, применяются перорально; однако, очень редко лоразепам или диазепам могут вводиться внутривенно при лечении панических атак.

Бензодиазепины являются эффективными для краткосрочного управления симптомами генерализованного тревожного расстройства (ГТР), но не являются эффективными в плане долгосрочного улучшения в целом. ¹⁰⁾ По данным Национального института здравоохранения и клинического мастерства (NICE), при необходимости бензодиазепины могут применяться для непосредственного контроля ГТР. Тем не менее, их следует, как правило, принимать не дольше 2-4 недель. Единственные лекарства, которые NICE рекомендует для долгосрочного управления ГТР – это антидепрессанты. Точно так же, Канадская психиатрическая ассоциация (КПА) рекомендует бензодиазепины алпразолам, лоразепам бромазепам, и диазепам только в качестве выбора второй линии, в том случае, если лечение двумя различными антидепрессантами оказалась неудачным. Несмотря на то, что бензодиазепины являются агентами второй линии, они могут быть использованы в течение ограниченного времени для облегчения сильной тревоги и возбуждения. КПА отмечает, что после 4-6 недель эффект бензодиазепинов может снизиться до уровня плацебо и что бензодиазепины менее эффективны, чем антидепрессанты, в облегчении пассивного беспокойства, основного симптома ГТР. Тем не менее, в некоторых случаях, длительное лечение бензодиазепинами в качестве дополнения к антидепрессантам может быть оправдано. Обзор 2015 год показал, что фармакотерапия является более эффективной, чем терапевтические беседы. ¹¹⁾ Лекарства, обладающие полезным действием при ГТР, включают ингибиторы обратного захвата серотонина-норадреналина, бензодиазепины и селективные ингибиторы обратного захвата серотонина.

Бензодиазепины могут быть полезны для краткосрочного лечения бессонницы. Их использование сроком более 2-4 недель не рекомендуется в связи с риском развития зависимости. Предпочтительно принимать бензодиазепины с перерывами и в минимальной эффективной дозе. Они снижают количество проблем, связанных со сном, сокращая время, проводимое в постели перед наступлением сна, продлевая время сна, и, в целом, уменьшая бессонницу. ¹²⁾ Тем не менее, они ухудшают качество сна, увеличивая продолжительность лёгкого сна и уменьшая время глубокого сна. Другими недостатками снотворных средств, включая бензодиазепины, являются возможное развитие толерантности к их эффектам, бессонница после окончания приема, а также уменьшение фазы медленного сна и период абстиненции, типичными симптомами которого является бессонница и длительный период беспокойства и возбуждения. Списки бензодиазепинов, утвержденных для лечения бессонницы, довольно схожи в большинстве стран мира, однако бензодиазепины, официально признанные в качестве снотворных средств первой линии, выписываемых для лечения бессонницы, сильно отличаются в разных странах. Бензодиазепины более длительного действия, такие как нитразепам и диазепам, имеют остаточные эффекты, которые могут накапливаться на следующий день, благодаря чему такие средства не рекомендуются. Не ясно, будут ли новые небензодиазепиновые снотворные (Z-препараты) лучше, чем бензодиазепины короткого действия. Эти две группы препаратов имеют аналогичную эффективность. ¹³⁾ По данным американского Агентства по здравоохранению и качеству исследований, косвенное сравнение показывает, что побочные эффекты от бензодиазепинов могут встречаться примерно в два раза чаще, чем от небензодиазепинов. Некоторые специалисты предлагают использовать небензодиазепины преимущественно в качестве первой линии долгосрочного лечения бессонницы. Тем не менее, Национальный институт здравоохранения и клинического мастерства Великобритании (NICE) не нашел убедительных доказательств в пользу Z-препаратов. В обзоре NICE отмечается, что Z-препараты короткого действия неверно сравнивали в клинических испытаниях с бензодиазепинами длительного действия. Не было проведено ни одного исследования по сравнению Z-препаратов короткого действия с соответствующими дозами бензодиазепинов короткого действия. Исходя из этого, NICE рекомендовало выбирать снотворные средства на основе стоимости и предпочтений пациента. Пожилым людям стоит использовать бензодиазепины для лечения бессонницы только в том случае, если другие методы лечения оказались неэффективными. При использовании бензодиазепинов, пациенты, их опекуны и врач должны обсудить повышенный риск для здоровья, связанный с приемом бензодиазепинов, в том числе данные о двукратном увеличении риска дорожных аварий среди пациентов, которые водят автомобиль, а также риск падений и перелома шейки бедра среди всех пожилых пациентов.

Длительные судорожные эпилептические припадки – это неотложное состояние, требующее медицинской помощи, с которым, как правило, можно эффективно бороться путем введения быстродействующих бензодиазепинов, которые являются сильными противосудорожными средствами. В условиях стационара, внутривенное введение клоназепама, лоразепама и диазепама является выбором первой линии, клоназепама – из-за его сильного и более мощного противосудорожного действия, диазепама – из-за более быстрого начала действия и лоразепама – из-за более длительного срока действия. Во внебольничных условиях, внутривенное введение непрактично, поэтому диазепам применяют ректально или мидазолам (в последнее время) буккально, при этом предпочтение оказывается мидазоламу, так как его проще принимать и такое применение более социально приемлемо. ¹⁴⁾ Когда бензодиазепины впервые были введены в медицинскую практику, их широко использовали для лечения всех форм эпилепсии. Однако, при продолжительном использовании этих препаратов у пациентов развивалась сонливость и толерантность. В настоящее время ни один препарат из этого класса не считается выбором первой линии для долгосрочного лечения эпилепсии. ¹⁵⁾ Клобазам широко используется по всему миру в клиниках для лечения эпилепсии, а клоназепам популярен в Нидерландах, Бельгии и Франции. В 2011 году он был одобрен для использования в Соединенных Штатах. В Великобритании, и клобазам, и клоназепам являются выбором второй линии для лечения многих форм эпилепсии. Клобазам также полезен для краткосрочной профилактики судорог и менструальной эпилепсии. Прекращение приема бензодиазепинов после длительного использования при эпилепсии требует принятия дополнительных мер осторожности из-за риска судорог, связанных с абстиненцией. Таким образом, дозу следует постепенно снижать в течение шести месяцев или дольше.

Хлордиазепоксид является наиболее часто используемым бензодиазепином при алкогольной детоксикации, но в качестве альтернативы может быть использован диазепам. Эти препараты используются для детоксикации лиц, имеющих мотивацию бросить пить, и их прописывают на короткий промежуток времени, чтобы уменьшить риск развития толерантности и зависимости к бензодиазепину. Бензодиазепины с более длинным периодом полувыведения облегчают процесс детоксикации, и опасный (потенциально летальный) синдром отмены алкоголя менее вероятен. С другой стороны, бензодиазепины короткого действия сами могут спровоцировать эпилептические припадки, и, следовательно, не рекомендуются для детоксикации в амбулаторных условиях. Оксазепам и лоразепам часто используются у пациентов, имеющих риск накопления препарата в организме, в частности, у пожилых людей и лиц с циррозом печени, потому что они метаболизируются не так, как другие бензодиазепины, через глюкуронизацию. ¹⁶⁾ Бензодиазепины являются предпочтительным выбором в лечении синдрома отмены алкоголя, в частности, для профилактики и лечения опасных осложнений в виде приступов и для подавления тяжелого бреда. Лоразепам является единственным бензодиазепином с предсказуемой внутримышечной абсорбцией и самым эффективным бензодиазепином для профилактики и борьбы с острыми припадками.

Бензодиазепины иногда используются при лечении острого беспокойства, так как они вызывают быстрое и заметное или умеренное облегчение симптомов тревоги у большинства людей; однако, их не рекомендуется принимать сроком, превышающим 2-4 недели, из-за риска развития толерантности и зависимости и отсутствия долгосрочной эффективности. Что касается бессонницы, они также могут быть использованы на нерегулярной основе (приниматься «по мере необходимости»), например, в случаях чрезмерной тревожности. По сравнению с другими методами фармакологического лечения, бензодиазепины в два раза увеличивают риск рецидива основного заболевания после прекращения их использования. Для длительного лечения генерализованного тревожного расстройства рекомендуются психологические методы лечения и другие фармакологические методы лечения. Антидепрессанты имеют более высокие показатели ремиссии и, в целом, являются безопасными и эффективными в краткосрочной и долгосрочной перспективе.

Бензодиазепины часто принимаются по широкому диапазону показаний:

• Они могут быть очень полезны в реанимации для успокоения пациентов с искусственной вентиляцией лёгких или находящихся в состоянии крайнего стресса. В этой ситуации следует внимательно следить за пациентом из-за риска случайного угнетения дыхания, и иметь наготове средства, применяемые при передозировке бензодиазепинов. ¹⁷⁾
• Бензодиазепины являются эффективными лекарствами при приеме для снижения беспокойства за пару часов до операции. Они также производят амнезию, которая может быть полезной, так как пациенты не будут в состоянии запомнить неприятные моменты, связанные с медицинскими процедурами. Они также используются пациентами, страдающими «зубной фобией» (страхом посещения стоматолога), а также при некоторых глазных процедурах, таких как рефракционная хирургия, однако такое использование является спорным и рекомендуется только в крайних случаях. Мидазолам наиболее часто назначают для такого использования из-за его сильного седативного действия и быстрого времени восстановления, а также из-за его водорастворимости, благодаря чему снижается боль при инъекции. Иногда используются диазепам и лоразепам. Лоразепам обладает выраженными амнестическими свойствами и применяется, если требуется амнезия.
• Бензодиазепины хорошо известны тем, что являются сильными мышечными релаксантами и могут быть полезны при лечении мышечных спазмов, однако по отношению к этим эффектам часто развивается толерантность. Баклофен или тизанидин иногда используются в качестве альтернативы бензодиазепинам. Тизанидин обладает превосходной переносимостью по сравнению с диазепамом и баклофеном. ¹⁸⁾
• Бензодиазепины также используются для лечения острой паники, вызванной галлюциногенной интоксикацией. ¹⁹⁾ Бензодиазепины также используются для успокоения в случае сильного волнения и, при необходимости, могут быть даны путем внутримышечной инъекции. Они могут быть эффективными при кратковременном лечении неотложных психиатрических ситуаций, таких как острый психоз при шизофрении или мании, вызывая быстрое расслабление и седацию до того момента, пока не подействует литий или нейролептики. Лоразепам используется наиболее часто, но иногда при остром психозе или мании назначают клоназепам; их долгосрочное использование не рекомендуется из-за риска развития зависимости.
• Клоназепам – это бензодиазепин, используемый для лечения многих форм парасомнии. ²⁰⁾ Пациенты с поведенческим расстройством в фазе сна с быстрым движением глаз хорошо реагируют на низкие дозы клоназепама. Синдром беспокойных ног можно лечить с помощью клоназепама в качестве третьей линии лечения линия, поскольку использование клоназепама по этому показанию все еще исследуется.
• Бензодиазепины иногда используются для лечения обсессивно-компульсивного расстройства, хотя они, как правило, считаются неэффективными по этому показанию; в одном небольшом исследовании, однако, была показана их эффективность ²¹⁾. Бензодиазепины можно рассматривать как вариант лечения в резистентных к лечению случаях.
• Нейролептики, как правило, являются первой линией лечения бреда; однако, в том случае, если бред вызван отменой алкоголя или седативных снотворных средств, бензодиазепины являются препаратами первой линии.
• Существует ряд доказательств, что низкие дозы бензодиазепинов снижают негативные последствия электросудорожной терапии. ²²⁾

Наиболее распространенные побочные эффекты бензодиазепинов связаны с их седативным и мышечно-релаксирующим действием. Они включают сонливость, головокружение, снижение внимания и концентрации. Снижение координации может привести к падениям и травмам, в частности, у пожилых людей. Другим результатом их применения является снижение навыков вождения и повышение вероятности дорожно-транспортных происшествий. Снижение либидо и проблемы с эрекцией являются распространенным побочным эффектом бензодиазепинов. Может наблюдаться депрессия и расторможенность. При внутривенном применении могут возникнуть гипотония и угнетение дыхания (гиповентиляция). Менее распространенные побочные эффекты включают тошноту и изменения аппетита, ухудшение зрения, спутанность сознания, эйфорию, деперсонализацию и ночные кошмары. Были описаны случаи гепатотоксичности, однако это происходит очень редко.²³⁾

Иногда прием бензодиазепинов связан с парадоксальными реакциями, такими как усиление судорог при эпилепсии, агрессия, жестокость, импульсивность, раздражительность и суицидальное поведение. Эти реакции объясняются в качестве следствия расторможенности и последующего потеря контроля над социально неприемлемым поведением. Парадоксальные реакции в целом наблюдаются редко, их частота возникновения ниже 1% и близка к плацебо. ²⁴⁾ Тем не менее, с большей частотой они происходят у наркоманов, лиц с пограничным расстройством личности, детей и пациентов, принимающих высокие дозы препаратов. У этих групп пользователей, проблемы импульсного контроля являются, пожалуй, наиболее важным фактором риска, связанного с расторможенностью. Значительные риски также связаны с проблемами обучаемости и неврологическими расстройствами. Большинство случаев расторможенности связаны с применением высоких доз мощных бензодиазепинов. Парадоксальные эффекты могут также наблюдаться в результате хронического применения бензодиазепинов.

Краткосрочное использование бензодиазепинов отрицательно сказывается на процессах познания, особенно – на процессах, связанных с образованием и консолидацией воспоминаний о новой информации и может вызвать полную антероградную амнезию. ²⁵⁾ Тем не менее, исследователи придерживаются противоположного мнения относительно эффектов длительного применения бензодиазепинов. Одна из точек зрения состоит в том, что многие краткосрочные эффекты продолжаются в долгосрочной перспективе и могут даже усилиться, и не прекращаются после прекращения использования бензодиазепинов. Еще одна точка зрения состоит в том, что когнитивные нарушения у хронических пользователей бензодиазепинов наблюдаются только в течение короткого периода после введения дозы, или что причиной этого когнитивного дефицита является тревожное расстройство. При отсутствии фундаментальных исследований, предыдущая точка зрения поддерживается мета-анализом 13 небольших исследований от 2004 года. ²⁶⁾ Этот мета-анализ показал, что длительное применение бензодиазепинов связано с от умеренных до крупных побочных эффектов на все области познания, при этом наиболее часто обнаруживается нарушение зрительно-пространственной памяти. Некоторые из других зарегистрированных нарушений включают снижение IQ, зрительно-моторной координации, обработки информации, нарушение вербального обучения и концентрации. Авторы этого мета-анализа ²⁷⁾ и рецензент ²⁸⁾ отмечают, что этот мета-анализ имеет ограниченную применимость, поскольку испытуемые были взяты в основном из клиник по лечению наркозависимости; не были приняты во внимание препараты, применяемые наряду с бензодиазепинами, употребление алкоголя, и психические расстройства; некоторые из включенных в мета-анализ исследований включают в себя измерения познавательных способностей во время периода отмены.

Долгосрочные последствия использования бензодиазепинов могут включать в себя когнитивные нарушения, а также аффективные и поведенческие проблемы. Человек может также испытывать чувство потрясения, затруднения при попытках конструктивного мышления, потерю сексуального желания, агорафобию и социофобию, повышение тревожности и депрессии, потерю интереса в досуге и хобби, и неспособность испытывать или выражать чувства. Не у всех пациентов, однако, возникают проблемы при долгосрочном использовании бензодиазепинов. Кроме того, может наблюдаться измененное восприятие себя, окружающей среды и отношений. ²⁹⁾

Основная проблема длительного использования бензодиазепинов связана с развитием толерантности и зависимости. Толерантность проявляется в снижении фармакологического эффекта, которое сравнительно быстро развивается в отношении успокоительного, снотворного, противосудорожного и миорелаксирующего действия бензодиазепинов. Толерантность к противотревожному действию развивается более медленно. Некоторые данные свидетельствуют о постоянной эффективности по истечении от четырех до шести месяцев использования. В общем, толерантность к амнезийным эффектам не развивается. Однако, существуют споры относительно толерантности к анксиолитическим эффектам, поскольку имеются доказательства того, что бензодиазепины сохраняют свою эффективность при длительном приеме ³⁰⁾ и противоположные доказательства, полученные из систематического обзора литературы, о том, что толерантность к бензодиазепинам возникает достаточно часто, а также некоторые доказательства того, что долгосрочное использование может быть связано с усилением тревоги. Вопрос о толерантности к амнезийному действию бензодиазепинов также остается неразрешенным. Некоторые данные свидетельствуют о том, что у пользователей развивается частичная толерантность и что «нарушения памяти ограничиваются коротким промежутком времени в течение 90 минут после каждой дозы». ³¹⁾ Прекращение использования бензодиазепинов или резкое снижение дозы, даже после относительно короткого курса лечения (от трех до четырех недель), может привести к двум группам симптомов – синдрому отмены и абстиненции. Симптомы синдрома отмены связаны с возвращением симптомов, от которых назначалось лечение пациенту, но которые проявляются на этот раз в больших масштабах, чем раньше. Симптомы абстинентного синдрома – это новые симптомы, наблюдаемые при прекращении приема бензодиазепинов. Они являются основным признаком физической зависимости. ³²⁾

Наиболее частые симптомы абстинентного синдрома после окончания употребления бензодиазепинов – бессонница, проблемы с желудком, тремор, возбуждение, боязливость и мышечные спазмы. Менее частые последствия включают раздражительность, потливость, деперсонализацию, дереализацию, повышенную чувствительность к раздражителям, депрессию, суицидальное поведение, психоз, судороги и делирий. Тяжелые симптомы обычно возникают в результате резкого или чрезмерно быстрого прекращения приёма. Резкая абстиненция может быть опасна, поэтому рекомендуется постепенное снижение дозы. Симптомы могут также возникать и при постепенном уменьшении дозировки, но, как правило, являются менее серьезными и могут сохраняться как часть длительного абстинентного синдрома в течение нескольких месяцев после прекращения приёма бензодиазепинов. Около 10% пациентов будут испытывать заметный и длительный абстинентный синдром, сохраняющийся в течение многих месяцев или, в некоторых случаях, года или дольше. Затянувшиеся симптомы, как правило, напоминают симптомы, наблюдаемые во время первых двух месяцев абстиненции, но со временем они обычно проявляются уже не так остро. Такие симптомы постепенно снижаются и, в конце концов, исчезают совсем. ³³⁾ Считается, что бензодиазепины связаны с серьезной и травматической абстиненцией; однако, это в значительной степени связано с тем, что процесс абстиненции плохо контролируется. Слишком быстрое прекращение приема бензодиазепинов увеличивает тяжесть синдрома отмены и снижает эффективность лечения. Наиболее эффективным способом управления абстинентным синдромом является медленное и постепенное прекращение их использования и, если это указано врачом, психологическая поддержка. Считается, что для завершения абстинентного синдрома требуется от четырех недель до нескольких лет. Предполагалось, что абстиненция длится менее шести месяцев, однако на это влияют такие факторы, как дозировка и тип бензодиазепинов, причины приема, образ жизни, личность больного, действие окружающей среды и поддержка со стороны близких. Абстинентный синдром может продолжаться в течение года или более. Абстиненция лучше всего контролируется путем перевода физически зависимого пациента на эквивалентную дозу диазепама, потому что этот препарат имеет самый длинный период полураспада среди всех бензодиазепинов, метаболизируется в активные метаболиты длительного действия и доступен в таблетках низкой потенции, которые могут быть поделены на четыре дозы. ³⁴⁾ Еще одним преимуществом является то, что он доступен в жидкой форме, что позволяет еще больше уменьшить дозу. Хлордиазепоксид, который также имеет длительный период полувыведения и активные метаболиты длительного действия, может быть использован в качестве альтернативы. Одновременное использование небензодиазепинов и бензодиазепинов противопоказано, поскольку эти типы препаратов могут вызвать перекрестную толерантность и зависимость. Алкоголь также является веществом, имеющим перекрестную толерантность с бензодиазепинами и является более токсичным для организма, и, таким образом, пациентам необходимо проявлять осторожность, дабы избежать замены одной зависимости на другую. Во время абстиненции стоит по возможности избегать применения фторхинолоновых антибиотиков; они вытесняют бензодиазепины с их участка связывания и снижают функцию ГАМК и, таким образом, могут усугубить симптомы абстиненции. ³⁵⁾ Прием нейролептиков также не рекомендуются в ходе бензодиазепиновой абстиненции (или при абстиненции от других депрессантов ЦНС), особенно клозапина, оланзапина или низкоактивных фенотиазинов, например, аминазина, так как они снижают судорожный порог и могут ухудшить эффект абстиненции; при их использовании следует применять крайнюю осторожность. Абстиненция после долгосрочного приема бензодиазепинов имеет благоприятные последствия для большинства пациентов. Прекращение приема бензодиазепинов у долгосрочных пользователей приводит к улучшению физического и психического здоровья, особенно у пожилых людей, однако некоторые долгосрочные пользователи сообщают о положительных эффектах при продолжении приема бензодиазепинов, что может связано с подавлением эффектов абстиненции.

Несмотря на то, что бензодиазепины гораздо безопаснее при передозировке, чем их предшественники барбитураты, из использование тоже может быть связано с риском передозировки. Сами по себе, они редко вызывают тяжелые осложнения при передозировке. Статистика по Англии показала, что бензодиазепины были ответственны за 3,8% смертей в результате отравления одним препаратом. Тем не менее, сочетание этих препаратов с алкоголем, опиатами или трициклическими антидепрессантами заметно повышает их токсичность. ³⁶⁾ Пожилые люди более чувствительны к побочным эффектам бензодиазепинов и могут получить отравление даже просто в результате их долгосрочного использования. Различные бензодиазепины имеют разную токсичность; темазепам представляется наиболее токсичным при передозировке и при использовании с другими препаратами. Симптомы передозировки бензодиазепинами могут включать в себя сонливость, невнятную речь, нистагм, гипотонию, атаксию, кому, угнетение дыхания и остановку сердца. Существует «противоядие» при передозировке бензодиазепинов – препарат флумазенил (Anexate). Его использование в качестве антидота не рекомендуется на регулярной основе из-за высокого риска повторной седации и судорог. В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании 326 пациентов, 4 пациента пострадали от серьезных неблагоприятных эффектов и у 61% наблюдалась повторная седация после использования флумазенила. ³⁷⁾ Имеются многочисленные противопоказания к его применению. Он противопоказан пациентам с историей долгосрочного использования бензодиазепинов, а также пациентам, принявшим вещество, снижающее судорожный порог или способное вызвать аритмию, а также лицам с отклонениями в показателях жизнедеятельности организма. Одно исследование показало, что только 10% пациентов с бензодиазепиновой передозировкой, являются подходящими кандидатами для лечения флумазенилом. ³⁸⁾

Из-за своего миорелаксирующего действия, бензодиазепины могут вызвать угнетение дыхания у восприимчивых лиц. По этой причине, они противопоказан людям, страдающим миастенией, апноэ сна, бронхитом и ХОБЛ. ³⁹⁾ Требуется соблюдать осторожность при использовании бензодиазепинов у людей с расстройствами личности или умственной отсталостью из-за риска парадоксальных реакций. В случае клинической депрессии, бензодиазепины могут спровоцировать суицидальные тенденции и иногда используются для суицида. Лица с историей злоупотребления алкоголем, опиоидами и барбитуратами должны избегать использования бензодиазепинов, поскольку взаимодействие этих препаратов опасно для жизни.

В Соединенных Штатах, Управление по безопасности пищевых продуктов и медикаментов классифицировало бензодиазепины в категорию D или Х, что означает, что они имеют потенциал для вреда плоду в утробе матери. ⁴⁰⁾ Воздействие бензодиазепинов во время беременности связано с немного повышенным (с 0,06 до 0,07%) риском расщепления нёба у новорожденных. Этот вывод считается спорным, поскольку некоторые исследования не находят связи между использованием бензодиазепинов и расщеплением нёба. Их использование будущими матерями незадолго до родов может привести к синдрому Оппенгейма у младенцев, при этом новорожденные будут страдать от гипотонии, гипотермии, летаргии, затруднений дыхания и кормления. Случаи неонатального синдрома отмены были описаны у детей, подвергаемых хроническому воздействию бензодиазепинов в период внутриутробного развития. Этот синдром может быть трудно диагностировать, поскольку он начинается через несколько дней после родов, например, через 21 день в случае хлордиазепоксида. Симптомы включают тремор, гипертонию, гиперрефлексию, гиперактивность и рвоту и могут длиться до трех до шести месяцев. Снижение дозы во время беременности может уменьшить тяжесть синдрома. Во время беременности рекомендуется принимать более безопасные бензодиазепины, такие как диазепам или хлордиазепоксид. Потенциально более вредными бензодиазепинами считаются темазепам или триазолам. Использование наиболее низкой эффективной дозы в течение как можно меньшего периода времени сводит к минимуму риски для будущего ребенка. ⁴¹⁾

Для пожилых людей, бензодиазепины приносят больше вреда, чем пользы. ⁴²⁾ Пожилые люди входят в группу повышенного риска развития зависимости и более чувствительны к неблагоприятным эффектам бензодиазепинов, таким как проблемы с памятью, седация в дневное время, нарушение координации движений и повышенный риск дорожно-транспортных происшествий и падений, а также повышенный риск переломов бедра. Эффекты бензодиазепинов и последствия бензодиазепиновой зависимости у пожилых людей в долгосрочной перспективе могут напоминать слабоумие, депрессию или тревогу. Негативные эффекты препаратов имеют тенденцию постепенно ухудшаться со временем. Побочные эффекты, связанные с ухудшением когнитивной функции, могут быть ошибочно приняты за последствия старости. Преимущества абстиненции включают улучшение когнитивных навыков, реакции, мобильности, снижение рисков, связанных с несдержанностью, а также снижение риска падений и переломов. Постепенное снижение дозы бензодиазепинов осуществляется одинаково успешно как у пожилых людей, так и у молодых. Бензодиазепины следует назначать пожилым с осторожностью и только в низких дозах в течение короткого периода времени. Бензодиазепины короткой и средней продолжительности действия, такие как оксазепам и темазепам, являются более предпочтительными для пациентов пожилого возраста. Высокоактивные бензодиазепины алпразолам и триазолам и бензодиазепины длительного действия не рекомендуются для пожилых людей в связи с увеличением риска побочных эффектов. Небензодиазепины, такие как залеплон и золпидем, и низкие дозы седативных антидепрессантов иногда используются в качестве альтернативы бензодиазепинам. Длительное применение бензодиазепинов связано с повышенным риском когнитивных нарушений, но их связь с развитием деменции остается неясной. ⁴³⁾ Связь истории использования бензодиазепинов в прошлом и снижением когнитивных способностей остается неисследованной. Некоторые исследования говорят о снижении риска когнитивного дефицита у бывших пользователей, в то время как другие не находят никакой связи, а третьи указывают на повышенный риск когнитивных нарушений. Бензодиазепины иногда назначают для лечения поведенческих симптомов деменции. Однако, как и в случае с антидепрессантами, имеется мало доказательств эффективности бензодиазепинов, хотя антипсихотические препараты показали некоторую пользу. Эффекты бензодиазепинов, связанные с ухудшением когнитивных функций, которые часто наблюдаются у пожилых людей, также могут ухудшать слабоумие.

Бензодиазепины могут по-разному взаимодействовать с некоторыми лекарственными препаратами. В зависимости от пути метаболизма, бензодиазепины могут быть разделены на две большие группы. Самая большая группа состоит из бензодиазепинов, которые метаболизируются ферментами цитохрома P450 (CYP450) и обладают значительным потенциалом для взаимодействия с другими препаратами. Другая группа включает бензодиазепины, которые метаболизируется через глюкуронидацию, такие как лоразепам, оксазепам и темазепам и взаимодействуют только с ограниченным числом веществ. Многие лекарства, в том числе оральные контрацептивы, некоторые антибиотики, антидепрессанты и противогрибковые средства, ингибируют ферменты цитохрома в печени. Они уменьшают скорость элиминации бензодиазепинов, которые метаболизируются CYP450, что приводит к возможности чрезмерного накопления препарата в организме и усилению побочных эффектов. И наоборот, вещества, усиливающие ферменты цитохрома P450, такие как зверобой, антибиотик рифампицин, противосудорожные препараты карбамазепин и фенитоин, ускоряют выведение многих бензодиазепинов из организма и уменьшают их действие. Прием бензодиазепинов с алкоголем, опиоидами и другими депрессантами центральной нервной системы усиливает их действие. Это часто приводит к увеличению седации, нарушению координации движений, угнетению дыхания и другим побочным эффектам, которые могут быть смертельными. Антациды могут замедлить поглощение некоторых бензодиазепинов. Однако, этот эффект является незначительным.

Все бензодиазепины имеют похожую химическую структуру, и их воздействие на человека, в основном, производится путем аллостерической модификации конкретного вида нейротрансмиттерного рецептора, рецептора ГАМКА, что увеличивает общую проводимость этих ингибирующих каналов; это приводит к различным терапевтическим и побочным эффектам бензодиазепинов.

• 2-кето соединения: хлордиазепоксид, диазепам клоразепата, флуразепам, галазепам, празепам и др.
• 3-гидрокси соединения: лоразепам, лорметазепам, оксазепам, темазепам
• 7-нитро-соединения: клоназепам, флунитразепам, ниметазепам, нитразепам
• соединения триазола: адиназолам, алпразолам, эстазолам, триазолам
• имидазо соединения: климазолам, лопразолам, мидазолам

Термин «бензодиазепин» обозначает химическое название гетероциклической кольцевой системы, которая представляет собой объединение бензольной и диазепиновой кольцевых систем. ⁴⁴⁾ В соответствии с номенклатурой Ганча — Видмана, диазепин представляет собой гетероцикл с двумя атомами азота пятью атомами углерода и максимально возможным количеством совокупных двойных связей. Префикс «бензо» указывает на бензольное кольцо, слитое с диазепиновым кольцом. Бензодиазепиновые препараты являются замещенными 1,4-бензодиазепинами, хотя химический термин может относиться ко многим другим соединениям, которые не обладают ценными фармакологическими свойствами. Различные бензодиазепиновые препараты имеют различные боковые группы, присоединенные к этой центральной структуре. Различные боковые группы влияют на связывание молекулы с рецептором ГАМК и модулируют её фармакологические свойства. Многие из фармакологически активных «классических» бензодиазепиновых лекарственных препаратов содержат подструктуру 5-фенил-1Н-бензо [е] [1,4] диазепин-2 (3Н)-он. Бензодиазепины структурно имитируют обратные повороты белков, что во многих случаях дает им биологическую активность. Небензодиазепины также связываются с участком связывания бензодиазепинов на ГАМК-рецепторе и обладают сходными фармакологическими свойствами. В то время как небензодиазепины по определению структурно связаны с бензодиазепинами, оба класса препаратов обладают общим фармакофором, что объясняет их связывание с одним участком рецептора.

Бензодиазепины действуют за счет увеличения эффективности естественного химического вещества в мозгу, ГАМК, уменьшая возбудимость нейронов. Это уменьшает взаимодействие между нейронами и, следовательно, оказывает успокаивающее действие на многие функции мозга. ГАМК регулирует возбудимость нейронов путем связывания с рецептором ГАМКА. Рецептор ГАМКА представляет собой белковый комплекс, расположенный в синапсах нейронов. Все рецепторы ГАМКА содержит ионный канал, который проводит ионы хлора через клеточные мембраны нейронов и два участка связывания с нейротрансмиттером гамма-аминомасляной кислотой (ГАМК), в то время как подмножество рецепторных комплексов ГАМК также содержат один участок связывания для бензодиазепинов. Связывание бензодиазепинов с этим рецепторным комплексом не изменяет связывания ГАМК. В отличие от других положительных аллостерических модуляторов, увеличивающих связывание лиганда, связывание бензодиазепина действует в качестве положительного аллостерического модулятора за счет увеличения общей проводимости ионов хлора через нейронную мембрану клеток, когда ГАМК уже связана со своим рецептором. Увеличение притока ионов хлора гиперполяризует мембранный потенциал нейрона. В результате этого увеличивается разница между потенциалом покоя и пороговым потенциалом и «выстреливание» нейрона менее вероятно. Различные подтипы ГАМКА рецепторов по-разному распределены в различных областях головного мозга, и, следовательно, контролируют различные нейронные цепи. Следовательно, активация различных подтипов рецепторов ГАМКА бензодиазепинами может привести к различным фармакологическим действиям. ⁴⁵⁾ С точки зрения механизма действия бензодиазепинов, они слишком похожи, чтобы делить их на отдельные категории, такие как анксиолитики или снотворные средства. Например, низкие дозы снотворных средств будут производить эффекты, связанные со снижением тревоги, а бензодиазепин, позиционируемый на рынке в качестве успокаивающего средства, будет при более высоких дозах вызывать сон. Подмножество ГАМКА рецепторов, которые также связываются с бензодиазепинами, называют бензодиазепиновыми рецепторами (BZR). Рецептор ГАМК представляет собой гетеромер, состоящий из пяти подразделений, наиболее распространенными из которых являются два альфа, два бета и одно гамма (α2β2γ). Для каждой субъединицы существует множество подтипов (α1-6, β1-3 и γ1-3). ГАМКА рецепторы, которые состоят из различных комбинаций подтипов субъединиц, имеют различные свойства, различно распределены в мозге и имеют различные фармакологические и клинические эффекты. Бензодиазепины связываются на поверхности альфа и гамма субъединиц на рецепторе ГАМК. Связывание также требует, чтобы альфа-субъединицы содержали остаток аминокислоты гистидина (то есть, α1, α2, α3 и α5, содержащие рецепторы ГАМКА). По этой причине, бензодиазепины не проявляют сродства к ГАМКА рецепторам, содержащим субъединицы а4 и а6 с остатком аргинина вместо гистидина. ⁴⁶⁾ После связывания с бензодиазепиновым рецептором, бензодиазепиновый лиганд блокирует рецептор бензодиазепина в конформации, в которой он имеет больше сродства к нейромедиатору ГАМК. Это увеличивает частоту открытия соответствующего хлоридного ионного канала и гиперполяризует мембрану связанного нейрона. Усиливается ингибирующий эффект доступного ГАМК, что приводит к седативному и анксиолитическому действию. Например, лиганды с высокой активностью на а1 связаны с сильными снотворными эффектами, в то время как лиганды с более высоким сродством к рецепторам ГАМК, содержащим А2 и/или а3 субъединицы, имеют успокаивающую активность. Препараты бензодиазепинового класса также взаимодействуют с периферийными бензодиазепиновыми рецепторами. Периферийные бензодиазепиновые рецепторы присутствуют в периферических тканях нервной системы, глиальных клетках и, в меньшей степени, в центральной нервной системе. Эти периферийные рецепторы структурно не связаны и не зависят от ГАМК-рецепторов. Они модулируют иммунную систему и принимают участие в реакции организма на травму. Бензодиазепины также функционируют как слабые ингибиторы обратного захвата аденозина. Было высказано предположение, что некоторые из противосудорожных, анксиолитических и миорелаксирующих эффектов бензодиазепинов могут быть частично опосредованы этим действием.

Бензодиазепины могут быть разделены на три группы в зависимости от из периода полувыведения, то есть, времени, которое требуется организму для устранения половина дозы. Некоторые бензодиазепины имеют активные метаболиты длительного действия, такие как диазепам и хлордиазепоксид, которые метаболизируются в дезметилдиазепам. Дезметилдиазепам имеет период полувыведения 36-200 часов, а флуразепам, основной активный метаболит дезалкилфлуразепама, имеет период полувыведения 40-250 часов. Эти долго действующие метаболиты являются частичными агонистами.

• соединения короткого действия имеют средний период полувыведения 1-12 часов. Если принимать их перед сном, эти препараты на утро проявляют некоторые остаточные эффекты. После прекращения их использования может развиться бессонница, а также дневные симптомы абстиненции, такие как тревога на следующий день при длительном использовании. Примерами являются бротизолам, мидазолам и триазолам.
• соединения средней продолжительности действия имеют средний период полувыведения 12-40 часов. Они могут проявлять некоторые остаточные эффекты в первой половине дня, если используются в качестве снотворных средств. Бессонница, однако, является более распространенным побочным эффектом после прекращения использования бензодиазепинов средней продолжительности действия. Примерами являются алпразолам, эстазолам, флунитразепам, клоназепам, лоразепам лорметазепам, нитразепам и темазепам.
• соединения длительного действия имеют период полувыведения 40-250 часов. Существует риск накопления этих соединений в организме у пациентов пожилого возраста и у лиц с тяжелыми нарушениями функции печени, но они имеют пониженную тяжесть эффектов абстиненции и отмены. Примерами являются диазепам, клоразепат, хлордиазепоксид и флуразепам.

Первый бензодиазепин, хлордиазепоксид (Либриум), был синтезирован в 1955 году Лео Стернбахом во время его работы в Hoffmann-La Roche по разработке транквилизаторов. Фармакологические свойства соединений, полученных изначально, были разочаровывающими, и Стернбах отказался от проекта. Два года спустя, в апреле 1957 года, сотрудник Эрл Ридер заметил «красивое» кристаллическое соединение, оставшееся после прекращения проекта, во время генеральной уборки в лаборатории. Это соединение, позже названное «хлордиазепоксид», не было испытано в 1955 году, потому что Стернбах фокусировался тогда на других вещах. Ожидая, что фармакологические результаты окажутся отрицательным и надеясь опубликовать результаты, связанные с химией соединения, исследователи представили вещество в стандартных тестах на животных. Тем не менее, соединение показало очень сильные седативные, противосудорожные и миорелаксирующие эффекты. Эти впечатляющие клинические результаты привели к скорому выведению вещества на рынки по всему миру в 1960 году под торговой маркой Либриум. ⁴⁷⁾ В 1963 году Hoffmann-La Roche вывела на рынок диазепам под торговой маркой валиум, и на некоторое время два этих препарата имели наибольший коммерческий успех. Введение бензодиазепинов привело к снижению количества рецептов на барбитураты, и в 1970-х они были в значительной степени заменили седативные и снотворные препараты старого поколения. Новая группа препаратов первоначально была встречена медиками с оптимизмом, но постепенно возникли проблемы; в частности, в 1980-х годах стало очевидно, что прием этих препаратов связан с риском развития зависимости. Бензодиазепины имеют уникальную историю, потому что связаны с крупнейшим в истории групповым иском против производителей лекарственных средств в Великобритании с участием 14000 пациентов и 1800 юридических фирм, заявлявших, что производители знали о потенциале развития зависимости, но намеренно скрыли эту информацию от врачей. В то же время, пациентами было подано 117 исков на врачей общей практики и 50 – на органы здравоохранения с целью возмещения убытков от негативных эффектов, связанных с зависимостью и синдромом отмены. Это привело к тому, что некоторые врачи стали требовать письменного согласия от своих пациентов в методах лечения, и рекомендовали предупреждать пациентов о рисках зависимости и синдрома отмены до начала лечения бензодиазепинами. Судебное дело против производителей лекарств не пришло к вынесению вердикта. Субсидируемая юридическая помощь была отозвана и стали поступать заявления, что консультирующие психиатры, экспертные свидетели, имели конфликт интересов. Этот судебный процесс привел к изменениям в британском законодательстве, что затруднило подачу групповых исков.⁴⁸⁾ Несмотря на появление антидепрессантов с анксиолитическим свойствами и на повышение осведомленности о негативных эффектах бензодиазепинов, не наблюдалось значительного уменьшения количества рецептов на бензодиазепины для краткосрочного облегчения беспокойства. В настоящее время, бензодиазепины менее популярны в лечении бессонницы, чем небензодиазепины, в том числе золпидем, залеплон и эсзопиклон. Небензодиазепины молекулярно отличаются от бензодиазепинов, но, тем не менее, они действуют на тех же бензодиазепиновых рецепторах и производят подобный бензодиазепинам седативный эффект.

Бензодиазепины считаются основными препаратами, вызывающими лекарственную зависимость. Злоупотребляют бензодиазепинами, в основном, лица, злоупотребляющие другими веществами, т.е., полинаркоманы. На международном уровне, Международный комитет по контролю над наркотиками классифицирует бензодиазепины в качестве контролируемых веществ из Списка IV в МККН, за исключением флунитразепама, который является препаратом из Списка III в соответствии с Конвенцией о психотропных веществах.⁴⁹⁾ Существует разница в классификации веществ в разных странах. Например, в Соединенном Королевстве, мидазолам и темазепам являются контролируемыми препаратами из Списка III. По Британскому законодательству требуется, чтобы темазепам (но не мидазолам) хранился в недоступном месте. Требования безопасности включают хранение запасов темазепама (у фармацевтов и врачей) в надежно закрепленных защитных стальных шкафах с двойным замком с письменным регистром, содержащим отдельные записи для темазепама, написанными чернилами без использования корректирующей жидкости, который должен быть связан со шкафом (однако в Великобритании не требуется наличия регистра для темазепама). Утилизация лекарств с истекшим сроком годности должна быть засвидетельствована назначенным инспектором (либо полицейским из местных органов по борьбе с наркотиками, либо чиновником из органов здравоохранения). Злоупотребление бензодиазепинами может проявляться как во временных «запоях» (употреблении больших доз препарата), так и в хронической и компульсивной наркомании при приеме высоких доз вещества. Бензодиазепины используются в рекреационных целях проблемными наркоманами. Среди полинаркоманов, злоупотребляющих также бензодиазепинами, смертность выше. Интенсивное использование алкоголя также увеличивает смертность среди полинаркоманов. Зависимость и толерантность, часто в сочетании с увеличением дозы бензодиазепинов, может быстро развиваться среди наркоманов. Абстинентный синдром может появиться уже через три недели непрерывного использования. Длительное применение может вызвать физическую и психологическую зависимость и тяжелые симптомы абстиненции, такие как депрессия, тревожность (часто до панических атак) и агорафобия. Бензодиазепины и, в частности, темазепам, иногда используются внутривенно, что, при неправильном или нестерильном применении, может привести к медицинским осложнениям, включая абсцессы, флегмоны, тромбофлебит, артериальную пункцию, тромбоз глубоких вен и гангрены. Обмен шприцев и игл для этой цели также подразумевает возможность передачи гепатита, ВИЧ и других заболеваний. Бензодиазепины также неправильно используются интраназально, что может иметь дополнительные последствия для здоровья. После установления бензодиазепиновой зависимости, врач, как правило, переключает пациента на эквивалентную дозу диазепама, после чего осуществляется постепенное сокращение дозы. Опрос, проведенный полицией Австралии в 1999-2005 годах на задержанных, предварительно показал, что пользователи бензодиазепинов, сами сообщившие об употреблении, с меньшей вероятностью, чем не-пользователи, работали полный рабочий день и с большей вероятностью являлись получателями государственных пособий, использовали метамфетамин или героин, и могли быть арестованы или заключены в тюрьму/ ⁵⁰⁾ Бензодиазепины иногда используются в преступных целях; они служат для обезвреживания жертвы при изнасилованиях или ограблениях. В целом, по неофициальным данным, темазепам может вызывать наиболее сильную психологическую зависимость (привыкание) среди всех бензодиазепинов. Злоупотребление темазепамом достигло масштабов эпидемии в некоторых частях мира, в частности, в Европе и Австралии, и темазепам является основным веществом, связанным со злоупотреблением, во многих странах Юго-Восточной Азии. Это привело к тому, что власти разных стран поместили темазепам под более ограничительный юридический статус. Некоторые страны, такие как Швеция, запретили вещество напрямую. Темазепам также имеет определенные фармакокинетические свойства абсорбции, распределения и выведения из организма, благодаря которым он является более опасным в плане злоупотребления веществом по сравнению со многими другими бензодиазепинами. ⁵¹⁾

Бензодиазепины используются в ветеринарной практике при лечении различных расстройств и состояний. Как и у человека, они используются в качестве первой линии выбора для контроля управлении судорог, эпилептического статуса и столбняка, а также в качестве поддерживающей терапии при эпилепсии (в частности, у кошек). ⁵²⁾ Они широко используются на малых и крупных животных (включая лошадей, свиней, крупный рогатый скот и экзотических и диких животных) за их анксиолитические и седативные эффекты, для премедикации перед операцией, для индукции анестезии и в качестве дополнения к анестезии.

:Tags