Норэпинефрин (норадреналин)

Норэпинефрин, также известный как норадреналин, или 4,5-β-триоксикислота фенетиламин - это катехоламин, который выполняет множество функций, в том числе гормональную и нейротрансмиттерную. Норэпинефрин, как и родственный ему химический гормон дофамин, отвечает за концентрацию внимания. Норэпинефрин применяется для борьбы с пониженным артериальным давлением, повышая сосудистый тон (сокращая гладкую мускулатуру сосудов) посредством активации α-адренорецептора. Участки организма, которые вырабатывают или подвергаются воздействию норэпинефрина, считаются норадренергическими. Термины норадреналин (лат.) и норэпинефрин (греч.) взаимозаменяемы, однако наиболее распространённым является норадреналин. Тем не менее, Национальная библиотека медицины США выбрала термин «норэпинефрин» как более предпочтительный. Он был открыт Ульфом фон Эйлером в 1946 году.¹⁾ Одной из наиболее значимых функций норэпинефрина является его роль нейротрансмиттера симпатических нейронов, в результате чего он может повышать частоту сердечных сокращений. В качестве гормона стресса, норэпинефрин воздействует на некоторые участки мозга, например, на миндалевидное тело, которое отвечает за внимание и реакцию.²⁾ Норэпинефрин также отвечает за механизм «бей и беги», а вместе с эпинефрином он напрямую повышает сердцебиение, стимулирует выработку глюкозы из запасов энергии и повышает приток крови к скелетной мускулатуре. Норэпинефрин синтезируется из дофамина при помощи дофамин-β-гидроксилазы, которая вырабатывается секреторными гранулами хромаффинных клеток мозгового вещества. Он высвобождается мозговым слоем надпочечников и поступает в кровь в виде гормона, а также является нейротрансмиттером центральной и симпатической нервных систем, в которых его вырабатывают норадренергические нейроны голубого пятна в мозге. Действие норэпинефрина основано на связывании адренорецепторов.

Клинические данные

• Торговые названия: леватеренол, левофед, норэпин
• Категория безопасности применения препарата при беременности: в Австралии – B3, в США – C (риски не исключены)

Легальность: в Австралии отпускается только по рецепту (S4), в Канаде – только по рецепту, в Великобритании – только по рецепту (POM), в США – только по рецепту

Способы применения: внутривенно

Фармакокинетические данные:

• Метаболизм: печёночный
• Выводится с мочой (84-96%)
• Синоним: (R)-(–)-Норэпинефрин l-1-(3,4-дигидроксифенил)-2-аминоэтанол

Химические данные:

• Формула: C₈H₁₁NO₃
• Молекулярная масса: 169.18 г/моль

Физические данные:

• Плотность: 1.397±0.06 г/см3
• Температура плавления: 217 °C (423 °F) (разлагается)
• Температура плавления: 442.6 °C (828.7 °F) ±40.0°C

Норэпинефрин применяется в роли вазопрессора для лечения пониженного артериального давления. Его также можно вводить внутривенно, после чего он воздействует на адренорецепторы α1 и α2 для сужения кровеносных сосудов. Его воздействия обычно ограничиваются повышением кровяного давления через регуляцию активности рецепторов α1 и α2, а также увеличением общего периферического сопротивления сосудов. При высоких дозировках и особенно при взаимодействии с другими вазопрессорами, он может привести к ишемии конечностей и даже к их отмиранию. В основном, норэпинефрин применяется для лечения пациентов с такими состояниями расширенных сосудов, как септический и нейрогенный шок, при этом оказывая меньше негативных побочных эффектов, чем дофамин.³⁾

Норэпинефрин начинает вырабатываться в стрессовых ситуациях. В мозге его вырабатывает участок ствола головного мозга, известный как голубое пятно. Оно является основным источником норэпинефрина в мозге. Норадренергические нейроны одновременно направляются во многие участки обоих частей мозга, а именно – в кору, лимбическую систему и спинной мозг, образуя при этом нейротрансмиттерную систему. Норэпинефрин также выделяется из постганглионарных нейронов симпатической нервной системы и отвечает за механизм «бей или беги» в каждой ткани организма. В этом процессе также участвует и мозговой слой надпочечников, хотя он доставляет норэпинефрин прямо в кровь.

Норадренергические нейроны в мозге образует нейротрансмиттерную систему, которая, при активации, воздействует на обширные участки мозга. Её воздействие выражается в повышении активности, возбуждении и влияет на подкрепляющую систему гипоталамуса. Норадренергические нейроны вырабатываются голубым пятном и покрышкой среднего мозга. Нейриты голубого пятна влияют на адренергические рецепторы в следующих участках мозга:

• Миндалевидная железа
• Поясная извилина
• Корневая шейка
• Гиппокамп
• Гипоталамус
• Неокортекс
• Спинной мозг
• Полосатое тело
• Таламус
• Некоторые ядра ствола мозга
• Мозжечок

С другой стороны, нейриты покрышки среднего мозга, например, воздействуют на адренергические рецепторы таламуса. Такая система объясняет некоторые клинические применения норэпинефрина, так как модификация этой системы влияет на обширные участки мозга.

Выработка кортикального норэпинефрина во время стимуляции внимания может повысить частоту обнаружения изменений в ходе теста на способность использовать ключевую информацию для дальнейшего обучения, где пациент получает некоторую ключевую информацию и, с её помощью, должен проявить способность или неспособность к дальнейшему изучению этой темы.⁴⁾ А.Д. Ю с командой описал случаи «неожиданной неопределённости», в которых пациенты, получив некоторые сенсорные данные, совершали совершенно неожиданные действия.⁵⁾ Эта модель свидетельствует о том, что повышение уровня норэпинефрина в определённых ситуациях сначала оказывает необходимое воздействие, которое, тем не менее, вскоре сводится на нет. Существуют также сведения о том, что повреждение голубого пятна ещё больше способствует расстройству внимания. Кроме того, в ходе взаимодействия голубого пятна с норэпинефрином принимает участие и Р300 – кортикальный вызванный потенциал, который отвечает на внешнее стимулирование соответствующей реакцией в плане поведения, мотивации и внимания.⁶⁾ Р300 может отражать углубление уже полученных знаний, если анализировать осознанность и эффективность принятых решений. Некоторые исследователи пытались обнаружить место зарождения Р300 в мозге и пришли к выводу, что его источник находится и действует в коре. Это определение прекрасно подходит нейромодуляторной системе голубого пятна как функционально, так и анатомически. Принимая во внимание его систему нейритов и связь между высвобождением норэпинефрина и повышением трансмиссии сенсорных сигналов,⁷⁾ кажется вполне вероятным, что именно норадренергическая выработка корой головного мозга и является механизмом действия Р300. Исследование паттерна импульсов голубого пятна показало, что оно играет важную роль в познавательном инстинкте человека и это, в свою очередь, оптимизирует процесс усвоения информации, обработки решений, совершения осознанных действий и, помимо прочего, стимулирует определённую эмоциональную отдачу. Умеренная активация в пределах от 0 до 5Гц может также вызвать сонливость, но, при этом, и тщательный подход к любым действиям, а при лёгком повышении концентрации возникает рассеянность и действия становятся ошибочными. Было также обнаружено, что фазную активацию голубого пятна могут вызвать как явные, так и скрытые внешние факторы. Через определённое время после активации происходит поведенческий отклик.⁸⁾ Таким образом, фазная активация системы голубого пятна-норэпинефрина повышает скорость обработки сигналов и поведенческий отклик. Ввиду функциональных различий между обычной и фазной активностью голубого пятна, вполне вероятно, что сигналы из этого участка мозга поддерживают баланс между познавательным инстинктом и целенаправленным поведением, которые регулируют процесс обучения и принятия соответствующих решений Система голубого пятна-норэпинефрина (система ГП-НЭ) получает конвергентную информацию от орбито-фронтальной (ОФК) и передней поясной коры (ППК). ОФК отвечает за удовольствие. Например, исследователь Тремблей и его команда обнаружили, что реакция одиночных нейронов в этом участке различается в зависимости от гедонического характера конкретного стимула. Кроме того, эти нейроны активируются именно удовольствием, а не распознаванием его источника или общей подготовкой организма к реакции. Активация же ППК основана на оценке затрат и результатов. В ходе некоторых исследований было обнаружено, что ППК активируется в ответ на ошибочные действия, негативную отдачу или финансовые потери.⁹⁾ К тому же, ППК зависит от сложности задачи. Таким образом, активация ППК объединяет процессы оценки сложности задачи и принятия соответствующего решения для того, чтобы решить, стоит ли результат требуемых усилий. Вероятно, функции ППК и ОФК напрямую связаны с принятием решений, а их сигналы, направленные в голубое пятно, могут модулировать фазную выработку норэпинефрина с целью получения кортикального отклика на оценку принятого решения. Система голубого пятна-норэпинефрина играет немалую роль в синхронизации кортикальной активности в ответ на процесс принятия решений. В моделировании решения наиболее точным и эффективным механизмом является математически обоснованный процесс случайного блуждания, а также дрейфово-диффузионная модель, которые утилизируют однослойные нейронные сети для установления различий между двумя вариантами.¹⁰⁾ Высвобождение норэпинефрина системой ГП-НЭ происходит после того, как нейроны обработают сенсорную информацию и определят наиболее подходящие решения из всех возможных. Таким образом, фазовый импульс может влиять на временную активацию всех кортикальных слоёв, при этом разрушая обширную цепь обработки информации с целью получения оптимального круга возможных вариантов. Браун и его команда обнаружили, что фазная активация голубого пятна способствует оптимальному режиму работы однослойной сети, ответственной за принятие решений.

В ходе исследования было установлено, что голодание в течение четырёх дней повышает уровень норэпинефрина в крови.¹¹⁾

Глюкоза значительно повышает уровень норэпинефрина, тогда как усвоение белков и жиров никак на него не влияет.

Различные лекарства, воздействующие на норэпинефрин, участвуют в различных этапах действия – от синтеза до терминации нейротрансмиссии.

α-метилтирозин – это вещество, которое вмешивается в процесс синтеза норэпинефрина заменяя тирозин на тирозингидроксилазу, тем самым блокируя этот фермент.

Модуляторы везикулярных трансмиттеров

Везикулярную трансмиссию можно ингибировать при помощи резерпина или тетрабеназина.¹²⁾

Примером служат альфа-блокаторы α-рецепторов, а также бета-блокаторы β-рецепторов.

Ингибиторы усвоения 1 типа:

• кокаин
• трициклические антидепрессанты

1. дезипрамин

• Ингибиторы обратного захвата серотонин-норэпинефрина
• феноксибензамин
• амфетамин
• ребоксетин

Ингибиторы усвоения 2 типа:

• норметанефрин
• стероидные гормоны
• феноксибензамин

Норэпинефрин из клеток голубого пятна выполняет роль нейротрансмиттера и получает местное распространение в качестве «варикозитов». Таким образом, он является эндогенным противовоспалительный веществом вокруг нейронов, глиальных клеток и кровяных телец в новой коре головного мозга и гиппокампе. Болезнь Альцгеймера уничтожает вплоть до 70% клеток, отвечающих за выработку норэпинефрина. Есть свидетельства того, что норэпинефрин стимулирует микроглию в организме мышей с целью подавления Aβ, которые отвечают на выработку цитокинов и фагоцитозов Aβ. Предположительно, их потеря может быть одной из причин возникновения болезни.¹³⁾

Норэпинефрин является катехоламином и фенетиламином. Естественный изомер – L-(−)-(R)-норэпинефрин. Префикс нор- указывает на то, что норэпинефрин является более низким гомологом эпинефрина. Они отличаются друг от друга только тем, что метиловая группа эпинефрина связана с азотом, а та же группа норэпинефрина представлена атомом водорода. Префикс нор- образован от слова «нормальный» и используется для указания деметилированного соединения.¹⁴⁾

Норэпинефрин синтезируется из тирозина в качестве прекурсора и перемещается посредством синаптических везикул. Он начинает своё действие после прохождения через синаптическую щель, где воздействует на адренергические рецепторы, затем сигнал прекращается ввиду либо распада норэпинефрина, либо ввиду его усвоения соседними клетками.

Норэпинефрин синтезируется посредством целого ряда ферментативных изменений аминокислоты тирозин в мозговом слое надпочечников и постганглионарных нейронах симпатической нервной системы. Тогда как конверсия L-тирозина в составе дофамина происходит в основном в цитоплазме, конверсия дофамина в норэпинефрин посредством дофамиин-β-гидроксилазы происходит, по большей части, в нейротрансмиттерных везикулах.

Между декарбоксилированием и последующим β-окислением, норэпинефрин попадает в синаптические везикулы посредством везикулярных моноаминных переносчиков липидного бислоя. Этот переносчик имеет одинаковую взаимосвязь с норэпинефрином, эпинефрином и изопреналином.¹⁵⁾

Норэпинефрин вырабатывается синаптическими везикулами. Роль в его высвобождении играют многие вещества – некоторые ингибируют, некоторые стимулируют. Потенциал действия достигает пресинаптической мембраны, что изменяет её поляризацию. Затем вступают ионы кальция и высвобождают норэпинефрин. Существуют также ингибиторные α2-адренергические рецепторы, которые препятствуют высвобождению норэпинефрина посредством гомотропной модуляции.

Норэпинефрин воздействует на клетки, связывая и активируя адренергические рецепторы клеточной мембраны. Он также связывает TAAR1 как частичный агонист. Клетка вырабатывает разные виды рецепторов, чем и определяется клеточное воздействие; таким образом, норэпинефрин оказывает различное воздействие на разные виды клеток.

Терминация сигналов норэпинефрина происходит ввиду обратного захвата или распада.

Усвоение

Внеклеточное усвоение норэпинефрина в цитозоли происходит либо пресинаптически (усвоение 1 типа), либо при участии соседних не нейронных клеток (усвоение 2 типа). Кроме того, существует также механизм везикулярного усвоения из цитозоля в синаптические везикулы.

Распад

В организме млекопитающих, норэпинефрин быстро распадается на различные метаболиты. Основными являются:

• Норметанефрин (посредством фермента катехол-О-метилтрансферазы)
• 3,4-дигидроксиминдальная кислота (посредством окисления моноамина)
• Ванилилминдальная кислота (3-метокси-4-гидроксиминдальная кислота)
• 3-метокси-4-гидроксифенилэтилен гликоль
• Эпинефрин (посредством фенилэтаноламин-N-метилтрансферазы

Из них ванилилминдальная кислота является основным метаболитом катехоламинов. Выводится с мочой. Наименее значимым метаболитом (но главным для центральной нервной системы) является 3-метокси-4-гидроксифенилэтилен гликоль, который частично соединяется с производными сульфата и глюкуронидов и также выводится с мочой.¹⁶⁾

Синтез норэпинефрина зависит от наличия тирозина – аминокислоты, которая содержится в мясе, орехах и яйцах. Он также содержится и в некоторых молочных продуктах, таких как сыр. Тем не менее, в организме взрослого человек тирозин синтезируется из фенилаланина – жизненно необходимой аминокислоты. Тирозин является прекурсором дофамина, который, в свою очередь, является прекурсором эпинефрина и норэпинефрина.

:Tags

Читать еще: Амла (эмблика лекарственная) , Опунция , ТГГ (тетрагидрогестринон) , Хумира (Адалимумаб) , Цезальпиния (Caesalpinia benthamiana) ,