Теофиллин

Теофиллин в природе обнаруживается в бобах какао. Количество до 3,7 мг/г сообщалось в отношении какао бобов криолло. Ничтожные количества теофиллина также обнаруживаются в заваренном чае, хотя заваренный чай дает всего лишь 1 мг/л,¹⁾ что значительно ниже терапевтической дозы.

В клиническом исследовании, о котором сообщалось в 2008 г., теофиллин был полезен в улучшении обоняния у субъектов с аносмией.

Использование теофиллина осложняется его взаимодействием с различными препаратами, в основном циметидином и фенитоином, и тем, что он обладает ограниченным терапевтическим индексом, таким образом, его применение должно сопровождаться прямыми измерения уровня теофиллина в сыворотке во избежание токсичности. Также может вызывать тошноту, диарею, повышать пульс, вызывать нерегулярные сердечные сокращения и возбуждение ЦНС (головные боли, бессонница, раздражительность, головокружение и предобморочное состояние). В некоторых случаях токсичности могут наблюдаться пароксизмы, что требует неотложной неврологической помощи. Его токсичность повышается эритромицином, циметидином и фторхинолонами, такими как ципрофлоксацин. Он может достигать токсичных уровней при приеме с жирной пищей, эффект носит название сброс дозы. Токсичность теофиллина может поддаваться лечению бета-блокаторами. В дополнение к пароксизмам, тахиаритмия также является основным осложнением.²⁾

Как и другие метилированные производные ксантина, теофиллин представляет собой:

• конкурентный неселективный ингибитор фосфодиэстеразы, который вызывает повышение внутриклеточного цАМФ, активирует протеинкиназу A, ингибирует ФНО-альфа и ингибирует синтез лейкотриена, а также снижает воспаление и врожденный иммунитет³⁾
• неселективный антагонист аденозинового рецептора, противодействующий рецепторам A1, A2 и A3 практически в равной степени, что объясняет большую часть его воздействий на сердце

Теофиллин ингибирует TGF-бета-обусловленное преобразование легочных фибробластов в миофибробласты при ХОБЛ и астме посредством пути цАМФ-протеинкиназа A и подавляет COL1 мРНК, который кодирует белковый коллаген.⁴⁾ Наблюдалось, что теофиллин способен обращать клинические наблюдения стероидной нечувствительности у пациентов с ХОБЛ и астмой, которые являются активными курильщиками (состояние, ведущее к окислительному стрессу), посредством отдельного механизма. Теофиллин в лабораторных условиях может восстанавливать пониженную активность гистондеацеталазы, которая вызвана окислительным стрессом (т.е. у курильщиков), возвращая чувствительность к стероидам к нормальному уровню. Более того, теофиллин напрямую активирует гистондеацетилазу-2. (Кортикостероиды отключают воспалительную реакцию, блокируя выраженность воспалительных медиаторов за счет деацетилирования гистонов, механизм обусловлен гистондеацетилазой-2 (HDAC2). Сразу после деацетилирования ДНК перекомпоновывается таким образом, что промоторные области воспалительных генов недоступны для связывания транскрипционными факторами, такими как NF-κB, который запускает воспалительную активность. Незадолго до того было продемонстрировано, что окислительный стресс связывается с тем, что курение сигареты может ингибировать активность HDAC2, тем самым блокируя противовоспалительное действие кортикостероидов.)

Когда теофиллин принимается внутривенно, биологическая усвояемость составляет 100%, как и у других вводимых внутривенно препаратов.

Теофиллин распределяется во внеклеточную жидкость, плаценту, материнское молоко и в центральной нервной системе. Объем распределения составляет 0,5 л/кг. Связывание с белками составляет 40%. Объем распределения может быть повышен у новорожденных и у страдающих от цирроза или недостаточности питания, в то время как может быть понижен у страдающих ожирением.

Теофиллин активно метаболизируется в печени (до 70%). Он подвергается деметилированию посредством цитохрома P450 1A2. Он метаболизируется параллельно путями нулевого порядка и Михаэлиса-Ментена. Метаболизм может становиться интенсивным (нелинейным) даже в пределах терапевтического диапазона. Небольшое повышение доз может вызывать непропорционально высокое повышение концентрации в сыворотке. Метилирование до кофеина также имеет значение среди младенцев. У курильщиков и людей с нарушением печеночного метаболизма он проходит по-своему. Как тетрагидроканнабинол, так и никотин могут повышать скорость метаболизма теофиллина.⁵⁾

Теофиллин выводится в неизменном виде с мочой (до 10%). Клиренс препарата повышается в следующих случаях: у детей в возрасте от 1 до 12 лет, подростков в возрасте от 12 до 16 лет, взрослых курильщиков, пожилых курильщиков, при кистозном фиброзе, гипертиреозе. Клиренс препарата снижается в следующих случаях: в преклонном возрасте, при острой хронической сердечной недостаточности, циррозе, гипотиреозе и лихорадочном вирусном заболевании. Период полувыведения варьируется: 30 часов для недоношенных новорожденных, 24 часа для новорожденных, 3,5 часов для детей в возрасте от 1 до 9 лет, 8 часов для некурящих взрослых, 5 часов для взрослых курильщиков, 24 часа для субъектов с печеночными нарушениями, 12 часов для субъектов с хронической сердечной недостаточностью Нью-Йоркской кардиологической ассоциации класса I-II, 24 часа для субъектов с хронической сердечной недостаточностью Нью-Йоркской кардиологической ассоциации класса III-IV, 12 часов для пожилых.

Теофиллин впервые был экстрагирован из чайных листьев и химически идентифицирован в 1888 г. немецким биологом Альбрехтом Косселем.⁶⁾ Только спустя семь лет после открытия, химический синтез, начинающийся с 1,3-диметилмочевой кислоты, был описан Эмилем Фишером и Лоренсом Аком. Синтез Траубе, альтернативный метод синтеза теофиллина, был разработан в 1900 г. другим немецким ученым, Вильгельмом Траубе. Первое клиническое использование теофиллина началось в 1902 г. в качестве диуретика. Прошло еще 20 лет прежде чем он нашел применение в лечении астмы. Препарат предписывался в виде жидкого сиропа в 1970-х как Теостат 20 и Теостат 80, а в ранних 1980-х в таблетках под названием Квиброн.

1,3-диметил-7H-пурин-2,6-дион

Теолаир, Сло-Бид

Категория тератогенности:

• Африканский Союз: A [требуется источник]
• США: C (Риск не исключен)

Юридический статус:

• Африканский Союз: Отпускается по рецепту (S4)
• Канада: Отпускается по рецепту
• Великобритания: Отпускается по рецепту (POM)
• США: Отпускается по рецепту

Способы приема: перорально, внутривенно, ректально

• Биологическая усвояемость: 100%
• Связывание с белками: 40%, преимущественно с альбумином
• Метаболизм: печеночный за счет 1-метилмочевой кислоты
• Период полувыведения: 5-8 часов

Основные воздействия теофиллина включают:

• расслабление бронхиальной гладкой мышцы
• повышение сокращаемости и эффективности сердечной мышцы; в качестве положительного инотропного средства
• повышение частоты сердечных сокращений: (положительное хронотропное действие)⁷⁾
• повышение кровяного давления
• повышение почечного кровотока
• противовоспалительное действие
• стимулирующее действие на центральную нервную систему, большей частью на медуллярный дыхательный центр.

Основное терапевтическое применение теофиллина нацелено на:

• хроническое обструктивное заболевание легких (ХОБЛ)
• астму
• младенческое апноэ
• Блокирует действие аденозина, ингибитора нейротрансмиттера, что вызывает сон, сокращение гладких мышц и расслабление сердечной мышцы.

:Tags

Читать еще: Алкоголь , Моринга масличная , Оксид азота (окись азота) , Шиповник (плоды шиповника) , САРМы (SARMs) ,