Коллаген (Коллаген типа II (CII)

Коллаген типа II (CII) представляет собой пептид и компонент суставного хряща. Пероральный прием снижает аутоиммунитет к собственному CII организма, что приводит к меньшей степени воспаления в случаях остеоартрита и ревматизма и оказывает полезное действие на состояние суставов.

Также известна как: гидролизированный коллаген, солюбилизированный коллаген, CII, акулий желатин, желатин, коллаген.

Не путать с: колострум (другой белок с похожим названием)

Разновидность:

• Добавки для суставов
• Белковой добавки

Добавки коллагена принимаются в одной из двух различных форм, либо в форме гидролизированного коллагена, либо в форме неденатурированного коллагена типа II; обе дозы имеют различную дозировку в то время как их полезное действие может быть в некоторой степени сходным, они рассматриваются как две разные добавки. Гидролизированный коллаген принимается в дозах около 10 г в день для здоровья кожи и суставов и может приниматься с пищей. Его не следует принимать в высоких дозах, как белковую добавку (для набора мышечной массы и сжигания жира), в связи с меньшей эффективностью, чем у других белковых источников, и несущественного аминокислотного профиля. Неденатурированный коллаген принимается в низкой дозе приблизительно в 40 мг один раз в день для лечения остеоартрита и ревматоидного артрита, поскольку является аутоиммунным компонентом в их отношении, и в то время как он не требует какого-либо конкретного времени приема, оптимально принимать его на голодный желудок перед завтраком.

Коллаген типа II представляет собой определенный тип коллагена, преобладающий у людей, который синонимичен с такими пищевыми добавками, как акулий желатин и желатин, при этом в процессе создания коллагена более водорастворимый вариант может упоминаться как солюбилизированный коллаген; коллаген типа II широко известен как CII, данное понятие будет использоваться далее в этой статье. Основная цель приема CII заключается в лечении боли в суставах и артрита, как и для пищевого источника белка (белок коллаген или желатин), и, несмотря на хорошую абсорбцию из кишечника,¹⁾ он обладает низкой концентрацией незаменимых аминокислот и лишен L-цистеина.²⁾

CII первоначально содержит:

• Различные пептиды CII в диапазоне 1000-30000 Да по весу, данные пептиды абсорбируются цельными из кишечника крыс при пероральном приеме, при этом один конкретный пептид в частности, названный 250-270, представлен в весовом диапазоне, в котором расположены самые активные пептиды.
• Различные трипептиды, содержащие глицин, такие как гли-про-гип (глицин-пролин-гидроксипролин, который может достигать 8% веса поле ферментативной обработки коллагена), гли-про-глу (глицин-пролин-глутамин) и про-гли-про (пролин-глицин-пролин³⁾)

Здесь представлены различные пептиды, содержащиеся в CII, при этом самые активные из них обладают достаточно низким молекулярным весом и являются мелкими пептидами (как трипептиды), состоящими из большого числа глицина и пролина, двух аминокислот, присущих для коллагенового белка.

В зависимости от источника CII может быть подразделен на:

• Полученный из акулы CII составляет по весу 12 кДа и эффективен для тех же целей⁴⁾
• Свиной CII демонстрирует эффективность в тех же дозах, что и другие типы
• Куриная грудка представляет собой источник CII, при этом торговым названием продукта из этого источника является UC-II®⁵⁾

CII также может быть получен из бычьего суставного хряща, но в связи с губкообразной энцефалопатией крупного рогатого скота (синдром коровьего бешенства) осуществлялся поиск других источников, поскольку некоторые авторы уверены, что существует риск инфекции, связанный с бычьим источником; подобные сомнения привели к появлению современной добавки фосфатидилсерин, полученной из сои, а не из бычьего хряща. Различные млекопитающие и рыбы являются возможными источниками CII, и каждый источник обладает достаточно сходной силой действия при приеме грызунами и людьми.

Денатурация представляет собой необратимый процесс раскручивания пептидных цепей на составляющие их аминокислоты и используется при обработке желатиновых белковых добавок посредством нагрева;[16] этот процесс, когда доведен до завершения, расщепляет CII на составляющие аминокислоты и устраняет его полезное действие, из чего следует, почему добавки CII, активные в состоянии артрита, в некоторых случаях рекламируются как неденатурированные (например, UC-II®). Гидролизированный коллаген ссылается на процесс гидролиза коллагена, который включает нагревание и кислый компонент. Тем не менее, так как гидролиз коллагена расщепляет пептиды из крупных форм на более мелкие, которые находятся по весу в диапазоне биологически активных пептидов, добавочный гидролизированный коллаген играет аналогичную роль; он продемонстрировал снижающие суставную боль свойства у людей, хотя в намного более высокой дозе в 10 г.⁶⁾ Процессы гидролиза и денатурации расщепляют пептиды на более мелкие пептидные цепи и непосредственно на составляющие аминокислоты, и по завершении процесса полезное действие, связанное с пептидом CII, не наблюдается (так как CII расщеплен). Гидролизированный коллаген демонстрирует в некоторой степени полезное действие при боли в суставах, несмотря на этот процесс, но требует приема намного более высокой дозы.

Существует несколько типов коллагена у млекопитающих, включая коллаген типа II, III, VI, IX, X, XI, XII и XIV, которые имеют отношение к созреванию матрикса, при этом коллаген типа II, IX и XI способствуют развитию матрикса; CII является наиболее распространенным, при этом свыше 80% коллагена состоит из коллагена этого типа у молодых субъектов, возможно повышение свыше 90% в зрелом суставном хряще.⁷⁾ Синтетическая способность CII в хрящевых хондроцитах снижается после завершения роста скелетной ткани, при этом его синтез повышается в результате травмы сустава.

Неденатурированный CII (UC-II®) представляет собой патентованную форму коллагена, полученного из куриной грудки, который является гликозилированным и использовался в небольшом количестве исследований на грызунах⁸⁾ и в финансируемых промышленностью исследованиях на людях, при этом достаточно хорошо переносился крысами с достаточно высоким значением средней летальной дозы (более чем 5000 мг/кг) и активной дозой в 40 мг у людей. UC-II представляет собой гликозилированную форму CII, полученного из куриного хряща, и является эффективной формой добавки у людей и грызунов.

Первоначальная область активности при пероральном приеме CII в случаях аутоиммунного воспаления находится на уровне дендритных (антиген-представляющих) иммунных клеток в кишечнике, в зоне, известной как пейеровы бляшки, которые содержат высокую популяцию дендритных клеток. Толерогенность относится к способности формировать переносимость антигена посредством влияния на другие популяции иммунных клеток, такие как T-клетки. Прием низких доз CII вызывает изменения в этих дендритных клетках, которые способствуют дифференциации T-клеток в более противовоспалительную форму, известную как T-регуляторная (Treg) клетка, что наблюдается посредством рецепторов, которые они выражают; клетки Treg, имеющие отношение к приему CII, представлены клетками CD4+CD25+Foxp3+ Treg, которые снижают дифференциацию T-клеток CD4+. CD4+CD25+Foxp3+ Treg клетки вырабатывают большее количество цитокина, известного как интерлейкин 10 (ИЛ-10), и данный интерлейкин подавляет действие другого типа интерлейкина, известного как ИЛ-17; так как ИЛ-17 усиливает ревматизм, повышение концентрации ИЛ-10 снижает его действие и последующую суставную боль. Непрерывная выработка CD4+CD25+Foxp3+ Treg клеток из CII известна как «переносимость», которая достигается в течение месяца приема CII и может непрерывно поддерживаться до прекращения приема, пока популяции T-клеток и оба интерлейкина вырабатываются из него, но месяц спустя симптомы возвращаются. Посредством пути дендритная клетка → Treg клетка → ИЛ-10 пероральный прием CII может вызывать состояние временной переносимости, сходной по принципу с обеспечением антигена перед инфекцией, что приводит к меньшей активности воспалительного цитокина и анальгетическому действию на суставы, которые подвержены воспалительному заболеванию. Упоминание вышеуказанного может быть найдено в разделе Воспаление и иммунология под заголовками Интерлейкины и T-клетки.

У крыс, принимавших пероральную дозу гидролизированного коллагена (желатин гидролизат) в дозе 10 г/кг массы тела, общая биологическая усвояемость белковой добавки на протяжении курса за последующие 12 часов составляла 95%, достигая максимальной концентрации в плазме по прошествии шести часов; при исследовании сыворотки пептиды находились в диапазоне от 500 дальтонов до 15 килодальтонов по весу, абсорбировались цельными. Роль коллагена типа II в иммунологии может не требовать абсорбции, так как кишечные бокаловидные клетки участвуют в доставке антигенов к толерогенным дендритным клеткам, которые расположены в кишечных пейеровых бляшках.⁹⁾

Пероральный прием 10 г/кг гидролизированного коллагена у крыс, несмотря на 85% выведение из плазмы в течение 24 часов, приводит к аккумулированию в коже, так, например, в результате максимальных уровней, наблюдаемых в коже (спустя 12 часов), 58% дозы все же обнаруживается в коже по прошествии 192 часов; другие изученные органы (печень, почки, селезенка и скелетные мышцы) не аккумулируют гидролизированный коллаген по сравнению с аминокислотным контролем. Вышеупомянутый прием гидролизированного коллагена вызывает аккумулирование в крысином хряще спустя 12 часов, при этом концентрации поддерживались на протяжении всего периода наблюдения в 192 часа без значительного отклонения.

В результате перорального приема 10 г/кг гидролизированного коллагена у крыс, несмотря на хорошую абсорбцию, 85% радиоактивности меченых аминокислот исчезает из плазмы в течение 24 часов.

У мышей, принимавших пептиды коллагена либо низкого молекулярного веса (2000 и 8% гли-про-гип), либо высокого молекулярного веса (30000) в качестве контроля, с питьевой водой в течение четырех недель, было отмечено, что пептиды с низким молекулярным весом усиливают нейрогенез в зубчатой извилине (гиппокампа) до уровня на 20% больше, чем у контроля, при этом данное действие сопровождалось умеренным анксиолитическим действием. Была выдвинута гипотеза, что пептиды действовали централизованно, так как сходный трипептид (гли-про-глу) продемонстрировал способность преодоления гематоэнцефалического барьера, при этом пептиды (подобно ноопепту) обладают потенциалом подражать более крупным нейротрофическим белкам, таким как нейротрофический фактор головного мозга и фактор роста нервной ткани.¹⁰⁾ В то время как механизмы на сегодняшний являются гипотетическими, они свидетельствуют, что пептиды низкого молекулярного веса, обнаруженные в добавке коллагена, могут повышать нейрогенез в результате перорального приема.

Первичный синтез коллагена типа I играет роль в способствовании дифференциации остеобластов.¹¹⁾

Прием CII предположительно может оказывать в некоторой степени полезное действие на здоровых субъектов в частности потому, что при оценке уровня антител в сыворотке в отношении собственного структурного CII организма, он был обнаружен в равной степени как у нормальных субъектов, так и субъектов с ревматизмом. В результате перорального приема неденатурированного CII в количестве 40 мг в день (в течение четырех месяцев) у субъектов, сообщавших о суставной боли, но без истории артрита, было выявлено, что прием был эффективен в улучшении объема движения колена (с 73,2º до 81º без изменений за счет плацебо) и в увеличении времени до возникновения суставной боли во время нагрузки и скорости восстановления, максимальное полезное действие наблюдалось спустя три месяца приема и сохранялось; данное исследование, тем не менее, не выявило никакого влияния на ежедневную суставную боль, что определено Оценкой последствий травмы колена и остеоартрита. Низкая доза коллагена эффективна в отношении суставной боли, возникающей во время нагрузки, но не оказывает влияния на степень ежедневной суставной боли по сравнению с плацебо.

Пероральный прием пептида коллагена у крыс в трех дозах по 0,166 г/кг, 1,66 г/кг и 16,6 г/кг (минимальная доза эквивалентна 10 г ежедневно для человека весом 60 кг) в течение четырех недель выявил, что только максимальная доза умеренно повышает плотность бедренной кости без влияния на тибиальную плотность у растущих крыс, в то время как у старых крыс с дефицитом кальция он оказывает способствующее росту действие на бедренную кость в дозе 1,66 г/кг (без влияния на тибиальную). У самцов крыс, принимавших гидролизированный коллаген с пищей с калорийностью либо в 20% (нормальная), либо 40% (высокая), либо сочетание 20% коллагена с 20% казеина (сравнивалось с казеиновым контролем), было отмечено, что спустя 11 недель физической подготовки обе группы продемонстрировали повышение плотности костей, массы и силы при нагрузке. Высокое поглощение белка само по себе оказывает способствующее росту костей действие в сочетании с нагрузкой,¹²⁾ и при сравнении казеина и коллагена не было выявлено значительных различий в полезном действии. Пероральный прием акульего желатина овариэктомизированными крысами с дефицитом белка в количестве 100-400 мг/кг в течение двух недель проявил повышение плотности проксимального метафиза бедренной кости с максимумом при 200 мг/кг, но не вызвал повышения общей костной массы по сравнению с альбуминовым контролем; это было связано с повышением содержания гликозаминагликана в эпифизе, при этом прием желатина обладает действием на минеральную плотность костей в случаях недостаточного употребления белков, что не наблюдается в случаях высокого потребления белков. Как общее утверждение, иммунологическое действие CII не распространяется более чем на кости, и роль добавки CII в плотности костей связана с тем, что он всего лишь является источником белка. Он может быть способен умеренно повышать костную массу за счет высоких доз (расчетная доза составляет 10 г у людей) в сочетании с пищей с низким содержанием белка, но когда общее потребление белка повышено, полезное действие утрачивается и он действует наравне с другими источниками белка. На сегодняшний день единственное исследование на людях, использовавшее коллаген и изучавшее костную массу, отметило, что прием 10 г коллагена наряду с внутривенными инъекциями кальцитонина проявил повышение минеральной плотности костей на протяжении курса в 24 недели у страдающих остеопорозом женщин.

У крыс с остеоартритом (вызванным монойодуксусом, который способствует разрушению хрящей), принимавших низкие дозы коллагена типа II (1-10 мг/кг) в течение двух недель, наблюдалось анальгетическое действие с максимальной эффективностью за счет 1 мг/кг, что связано со снижением уровня в плазме CTX-II (40-53%; не оказывает влияния в отсутствие остеоартрита) без влияния на CPII, что свидетельствует о защитном механизме, так как CTX-II вырабатывается под действием металлопротеиназ, которые подвержены действию коллагена типа II, и является актуальным биомаркером остеоартрита.¹³⁾ Пероральный прием UC-II (неденатурированный CII из куриной грудки) у субъектов с остеоартритом в количестве 40 мг один раз в день на протяжении 90 дней был эффективен (по сравнению с исходными значениями) в улучшении баллов WOMAC, ВАШ и индекса Лекена остеоартритной боли и подвижности в некоторой зависимости от времени. Это исследование сравнивало UC-II с сочетанием глюкозамина гидрохлорида (1500 мг) и хондроитина сульфата (1200 мг) и обнаружило либо равную силу действия, либо (в случае WOMAC) большую эффективность UC-II. Пероральный прием 10 г гидролизированного коллагена ежедневно в течение шести месяцев у субъектов с остеоартритом снижал боль, как определено ВАШ и WOMAC, но не оказывал влияния на другие показатели WOMAC, такие как тугоподвижность и функционирование, по сравнению с плацебо.

T-регуляторные (Treg) клетки играют роль в артрите, так как они аккумулируются в местах воспаления по сравнению с периферической кровью у пациентов с артритом, несмотря на отсутствие изменений общего числа по сравнению со здоровыми контролями,¹⁴⁾ и данные Treg клетки более эффективны в подавлении T-клеток эффекторов и имеют несколько поверхностных рецепторов (Foxp3 мРНК, CTLA-4 и GITR в качестве примеров), при этом сверхвыражены по сравнению с другими типами Treg клеток, более высокий уровень воспалительного фактора в сыворотке вырабатывается в этих тканях (например, ИЛ-6 и ФНО-α) по сравнению с синовиальной жидкостью нормальных контролей. Введение активного пептидного фрагмента (250-270) в сыворотку пациентов с артритом способен повышать популяцию T-клеток CD3+, а именно подклассы CD3+CD25+ и CD3+CD69+. Ревматизм представляет собой болезнь, связанную с патологическим и повышенным функционированием T-регуляторных клеток в синовиальной жидкости. На модели грызуна с ревматизмом, таким как вызванный коллагеном артрит (инъекции высоких концентраций коллагена могут вызывать аутоиммунный ревматизм) пероральный прием компонента CII, известного как пептид 250-270, у мышей (0,1-0,5 мг) в течение недели перед вызовом артрита способен снижать тяжесть последующего артрита или предотвращать его возникновение у небольшого числа образцов. Другие модели ревматизма, такие как вызванный овальбумином и полным адъювантов Фрейнда ревматизм,¹⁵⁾ также демонстрируют полезное действие приема CII за счет аналогичных механизмов. Полезное действие, наблюдаемое в исследованиях на грызунах, связано с меньшей иммунореактивностью со стороны спленоцитов[9] и меньшей выработкой CII-специфического иммуноглобулина G,[9] а именно иммуноглобулина G2A, так как иммуноглобулин G1 повышается. T-клетки относятся к фенотипу CD3+CD25+, вырабатывающему большее количество ИЛ-10 (который подавляет проревматические функции ИЛ-17[50]) и ФНО-β, в то время как T-клетки разрастаются в меньшей степени, когда подвержены действию CII в лабораторных условиях; Интерферон-γ может стимулироваться за счет высоких концентраций в лабораторных условиях (40 мкг/мл), но не повергается изменениям в условиях пероральной толерантности, при этом содержание T-клеток, вырабатывающих его, было снижено в результате толерантности.¹⁶⁾ Пероральный прием CII перед вызовом с помощью коллагена ревматоидного артрита действует аналогично пероральной вакцинации, позволяя иммунным клеткам становиться толерантными к CII и либо предотвращая, либо снижая ожидаемые неблагоприятные иммунные реакции, вызывающие ревматизм. Пероральный прием солюбилизированного коллагена типа II (0,1 мг в течение месяца, 1 мг в течение двух месяцев) у субъектов с тяжелым активным ревматоидным артритом в течение 90 дней улучшает симптомы в отношении суставов (опухание, боль и болезненность) и сохраняет время прохождения 15 м по сравнению с плацебо, которое приносило пользу в меньшей степени, при этом четыре субъекта в коллагеновой группе (14% выборки) сообщали об устранении ревматизма. Одно исследование на людях, отметившее полезное действие добавки, также выявило, что прекращение приема добавки в течение трех месяцев было связано с возвращением симптомов, прием после этого периода снова проявил полезное действие. Наблюдаемое при приеме полезное действие связано со снижением CII-специфических антител, обнаружимых в сыворотке, и в то время как дозы в микрограмм превосходят низкие дозы в миллиграммах (1-2,5 мг), 10 мг также превосходят более низкие (1 мг) дозы.

Пероральный прием субактивной дозы CII у мышей (15 мкг) перед вызовом артрита становится более эффективным при совместном приеме с TGFβ1 в связи с возбуждением большего количестве T-клеток (CD8+), это свойство явно относится к TGFβ.¹⁷⁾ Некоторые пациенты с артритом имели уровень в сыворотке антител иммуноглобулина A и G по отношению к CII на исходном уровне, и, несмотря на отсутствие изменений на протяжении курса перорального приема CII (20-2500 мкг в течение 24 недель), их присутствие может предполагать чувствительность к терапии. Общие титры антител не были связаны ни со статусом болезни, ни с улучшениями, наблюдаемыми в результате перорального приема CII.

Пероральный прием CII (0,1-1 мг/кг) у мышей, позже получивших артрит в результате инъекций коллагена (животная модель ревматизма), изменяет популяцию T-клеток в манере, которая способствует секреции ИЛ-10, за счет стимулирования дифференциации в T-клетки CD4+CD25+; цитокин сам по себе является противовоспалительным за счет подавления воспалительного цитокина ИЛ-17 (необходим для патологии аутоиммунного ревматизма) и оказывает терапевтическое действие в случаях ревматизма за счет данного подавляющего механизма. Исследования, оценивающие концентрации ИЛ-17 как такового, не выявили каких-либо изменений в результате приема пептидов CII по сравнению с контрольными группами.¹⁸⁾ Активность ИЛ-10 повышается за счет более высоких концентраций этого интерлейкина, что подавляет активность ИЛ-17 несмотря на отсутствие изменений концентраций последнего; изменение передачи сигнала на оси этого интерлейкина, что связано с изменением популяции T-клеток, обусловливает противовоспалительное действие добавки. У мышей с ревматизмом пероральный прием CII снижает концентрации циркулирующего ИЛ-6 по сравнению с артритным контролем, в то же время повышая концентрации ИЛ-2, что предположительно связано с изменением дифференциации T-клеток, наблюдаемым в условиях пероральной толерантности.

У мышей пероральный прием коллагена типа II (0,1 мг) перед вызовом артрита (за счет инъекций коллагена с адъювантом Фрейнда) может снижать степень тяжести артрита, что связано с высокой концентрацией в кишечнике индоламин 2,3-диоксигеназы (IDO), выраженной в дендритных клетках (они же CD11c+). Дендритные клетки играют роль в стимулировании исходных T-клеток и клеток CD11c+ у данных иммунизированных мышей, ослабляя стимулируемую коллагеном пролиферацию T-клеток CD4+ за счет повышения активности регуляторных T-клеток CD4+CD25+Foxp3+ в зависимости от IDO, так как последний фенотип T-клеток может независимо повышать выраженность IDO в дендритных клетках.¹⁹⁾ Пероральный прием коллагена типа II может содействовать определенному типу T-регуляторных клеток (CD4+CD25+Foxp3+) в целях предотвращения чрезмерной активности другого типа T-клеток (CD4+) в ответ на коллаген, что снижает потенциальную аутоиммунную реакцию на коллаген, усиливающую симптомы остеоартрита. При оценке пролиферации T-клеток в целом (оценивалась посредством поглощения тимидина), у большинства пациентов с ревматизмом, принимавших 1 мг или 10 мг CII на протяжении двенадцати недель, было выявлено подавление пролиферации.

Коллаген типа I составляет приблизительно 80% общего коллагена в коже взрослых людей и отвечает за сывороточные факторы, такие как глюкокортикоидная терапия (снижает содержание коллагена типа I) и ультрафиолетовое излучение (снижает содержание проколлагена I²⁰⁾), которые предположительно способствуют воздействию стресса и солнечного света (соответственно) при старении кожи от солнечных лучей; предотвращение снижения уровня проколлагена I фактически лежит в основе защитного действия низких концентраций витамина A при местном применении. Коллаген типа II не является основной составляющей кожи, как в хряще, так как типы I и III в большем количестве присутствуют в коже, хотя CII может все же аккумулироваться в коже в результате перорального приема гидролизированного коллагена у крыс. В коже в нормальных условиях содержание CII намного меньше, чем в суставном хряще, а в отличие от типа I тип II в хряще преобладает. Изменения выработки коллагена типа I лежат в основе видимых изменений кожи в ответ на факторы окружающей среды. Гидролизированный коллаген предположительно является воздействующей на состояние кожи добавкой, поскольку пероральный прием повышает уровень в сыворотке некоторых дипептидов и трипептидов, один из которых, пролин-гидроксипролин (про-гип), может стимулировать фибробласты с целью выработки молекулы, известной как гиалуроновая кислота (200 микромоль), которая сама по себе является добавкой для здоровья кожи;²¹⁾ данное действие также наблюдалось в хондроцитах и предположительно лежит в основе некоторых свойств в отношении состояния суставов. Фибробласты, инкубированные с про-гип, также демонстрируют повышение пролиферации клеток, что связано с возбуждением гиалурон синтазы 2 (HAS2), зависящей от активации протеинкиназы А. Прием CII предположительно повышает синтез коллагена типа I и гиалуроновой кислоты в коже за счет того, что он представляет собой крупный источник дипептида, известного как про-гип. В открытом исследовании на женщинах с некоторыми признаками старения кожи, принимавших гидролизированный коллаген (Biocell®; включает в себя пептиды в диапазоне 1000-2500 кДа по весу и некоторое количество гиалуроновой кислоты с хондроитином) в количестве 1 г в день в течение 12 недель, было отмечено, что прием был связан с временным повышением появления морщин и морщин сбоку от глаз на шестой неделе, в то время как на конец исследования морщинки у глаз нормализовались, а морщины были уменьшены по сравнению с исходными (13,2%); увлажнение продемонстрировало аналогичную тенденцию на протяжении долгого времени, и, в конечном счете, было улучшено по прошествии 12 недель. Повышение уровня гемоглобина в коже было выявлено результате приема лекарственного состава Биоселл на 6 и 12 неделе, что предположительно отражает улучшение кожной микроциркуляции. Содержание коллагена в коже было повышено в обоих моментах времени, в то время как меланин не подвергался влиянию.

Неденатурированный CII (UC-II®) безопасен для грызунов, при этом однократная средняя летальная пероральная доза составляет более чем 5000 мг/кг, а однократная кожная средняя летальная доза – свыше 2000 мг/кг, и в течение 90 дней непрерывного приема не было обнаружено патологических изменений, а другие исследования, использовавшие CII из куриной грудки, отметили такую же степень безопасности у крыс и собак.

:Tags

Читать еще: Дерматит (экзема) , Прегабалин (Лирика) , Тонгкат Али (эврикома длиннолистная) , Экстракт розмарина (розмариновая кислота) ,