Хордеин

Молекула Хордеина

Хордеин или N, N-диметилтирамин – это алкалоид класса фенэтиламинов, встречается в природе в составе различных растений, и берет свое название от наиболее распространенного растения, содержащего хордеин, ячменя (вид Hordeum). Химически хордеин является N-метильным производным N- метилтирамина, и N, N-диметильным производным известного биогенного амина тирамина, из которого он производится в процессе биосинтеза и с которым он имеет некоторые общие фармакологические свойства. В настоящее время хордеин широко распространен на рынке в качестве ингредиента пищевых добавок. Производители утверждают, что препарат является стимулятором центральной нервной системы и может способствовать потере веса за счет ускорения метаболизма. В опытах на животных при достаточно больших парентеральных (т.е. инъекционных) дозах препарата, было показано, что хордеин действительно вызывает увеличение артериального давления, а также вмешивается в работу сердечно-сосудистой, дыхательной и нервной систем. Эти эффекты, как правило, не наблюдаются при пероральном введении препарата у подопытных животных, и практически нет никаких научных данных относительно последствий приема хордеина людьми.

Фармакологическая группа: алкалоиды
ИЮПАК название: 4-(2-диметиламиноэтил) фенол
Другие названия: N, N-диметилтирамин; пейокактин; ангалин
Молекулярная формула: C₁₀H₁₅NO
Молярная масса: 165,23 г моль-1
Внешний вид: бесцветное твердое вещество
Температура плавления: 116-117°C
Точка кипения: 173°C при 11 мм ртутного столба; сублимируется при 140-150°С
Хорошо растворяется в: воде; этаноле; эфире; хлороформе

Впервые об изоляции соединения, известного сейчас как хордеин, из природного источника, сообщил Артур Хеффтер в 1894 году. Хеффтер извлек этот алкалоид из кактуса Anhalonium fissuratum (теперь переименованного в Ariocarpus fissuratum), и назвал его «ангалин». Двенадцать лет спустя, Э. Лежер независимо изолировал из проросших семян ячменя (Hordeum vulgare) алкалоид, который он назвал хордеин. Эрнст Шпет впоследствии доказал идентичность этих двух алкалоидов и предложил правильную молекулярную структуру этого вещества, за которым в конечном счете закрепилось название «хордеин». Хордеин содержится в достаточно широком диапазоне растений, в частности среди кактусов, но он был также обнаружен в составе некоторых водорослей и грибов. Он также входит в состав трав, и в довольно высокой концентрации содержится в проростках злаков, таких как ячмень (Hordeum vulgare) (~0,2 %, или 2000 мкг/г), просо (Panicum miliaceum) (~ 0,2%) и сорго (Sorghum vulgare) (~ 0,1%). Рети в своем обзоре натуральных фенэтиламинов 1953 года, отмечает, что наиболее богатым источником хордеина является кактус Trichocereus candicans (переименованный в Echinopsis candicans), в котором содержится 0,5-5% этого алкалоида. Поскольку ячмень широко используется в производстве пива (благодаря превращению в солод), несколько групп исследователей рассмотрели пиво и солод на предмет наличия в них хордеина. Ссылаясь на исследование Макфарлейна 1965 года, Пучароен сообщил, что в пиве содержится ~12-24 мг хордеина/л, в сусле ~ 11-13 мг/л, а в солоде ~ 67 мкг/г. Сам Пучароен подробно изучил содержание хордеина из различных видов солода и солодовых фракций. Исследователь выяснил, что средняя концентрация хордеина в сыром ячмене ~ 0,7 мкг/г, в зеленом солоде (то есть ячмене, который замачивают в воде в течение 2 дней, затем проращивают в течение 4 дней), средняя концентрация составляла ~ 21 мкг/г, а в подсушенном солоде (то есть зеленом солоде, подогреваемом в печи в течение 1-2 дней) средняя концентрация составляла ~ 28 мкг/г. При рассмотрении только зеленых корней солода, среднее содержание хордеина в них составляло ~ 3363 мкг/г, в то время как среднее содержание хордеина в подсушенных корнях солода составляло ~ 4066 мкг/г. Было установлено, что в ячмене уровни хордеина достигают максимума на 5-11 дни прорастания, затем медленно уменьшаются. Следовые количества хордеина содержатся в ячмене еще в течение 1 месяца после прорастания. Кроме того, хордеин локализуется главным образом в корнях. При сравнении имеющихся в литературе данных о концентрациях хордеина в ячмене или солоде, следует уделять внимание возрасту и части анализируемого растения: цифра ~ 2000 мкг / г из обзора Смита, например, согласуется с данными Пучароена относительно уровней хордеина в корнях солодового ячменя, но эти цифры нельзя соотнести с солодом «в целом», поскольку среднее содержание хордеина в солоде составляет 21 -28 мкг / г, что больше соответствует данным Макфарлейна (~ 67 мкг / г). С другой стороны, наблюдается широкая вариативная изменчивость: в исследовании, проведенном Ловеттом и его сотрудниками, у 43 различных линий ячменя были обнаружены концентрации хордеина в корнях, начиная от 1-2625 мкг / г сырого веса. Работники пришли к выводу, что производство хордеина не находится под значительным генетическим контролем, но гораздо более восприимчиво к факторам окружающей среды, таким, как продолжительность светового воздействия.

Было показано, что хордеин биосинтезируется путем постепенного N-метилирования тирамина, который сначала превращается в N- метилтирамин, и который, в свою очередь, метилируется, создавая хордеин. Первый шаг в этой последовательности осуществляется с помощью фермента тирамин N-метилтрансферазы (тирамин метилферазы), однако все еще не ясно, отвечает ли тот же самый энзим и за второе метилирование, которое фактически приводит к образованию хордеина.

Так как молекула хордеина содержит как основную (аминовую), так и кислую (фенольную) функциональную группу, эта молекула является амфотерной. Следует отметить, что «метил хордеин HCl», который указан в качестве ингредиента на этикетках некоторых «пищевых добавок», по всей вероятности, является просто хордеин гидрохлоридом, так как описание «метил хордеин HCl» соответствует описанию хордеин гидрохлорида (или, возможно, просто хордеина). Существует пять региоизомерных соединений, которые могли бы соответствовать названию «метил хордеин HCl», если интерпретировать его в соответствии с правилами химической номенклатуры: α-метил хордеин, β -метил хордеин, 2-метил хордеин, 3-метил хордеин, и 4-О-метил хордеин – каждый в форме его соли соляной кислоты. N-метил хордеин более известен как естественный продукт кандицин, однако он не входит в этот список, потому что является солью четвертичного аммония, которая не может быть протонирована и, следовательно, не может образовывать соль HCl.

Первый синтез хордеина был осуществлен Баргером: 2-фенилэтиловый спирт сначала превращается в 2-фенилэтил хлорид с использованием PCl 5, в результате взаимодействия этого хлорида с диметиламином образуется N, N-диметил-фенилэтиламин, который затем подвергается нитрованию с использованием HNO3; N,N-диметил-4 -нитро-фенилэтиламин был восстановлен до N, N-диметил-4-амино-фенилэтиламина с Sn / HCl; этот амин окончательно преобразуется в хордеин при диазотировании/ гидролизе с использованием NaNO2/H2SO4/H2O. Более эффективный синтез был описан Чангом и его коллегами, которые также обеспечили своб работу ссылками на более ранние попытки синтеза. Этот синтез начинается с р-метокси-фенилэтилового спирта, который одновременно O-деметилируется и превращается в иодид при помощи нагревания с HI; полученный р гидрокси-фенилэтил йодид затем нагревают с диметиламином, создавая хордеин.

Впервые фармакологическим изучением хордеина занялся Хеффтер, который также был первым ученым, которому удалось изолировать это вещество. Используя сульфатную соль, Хеффтер вводил кошке с весом 2,8 кг подкожную инъекцию в дозе 0,3 г (~107 мг/кг). Никаких эффектов, помимо сильной рвоты, не наблюдалось; кошка вела себя обычно в течение 45 минут. Ученый также сам принял внутрь дозу в 100 мг, не испытав никакого заметного эффекта. Тем не менее, алкалоид производит паралич нервной системы у лягушек. Работая с сульфатом хордеина Леже, Камю установил минимальные летальные дозы вещества для собаки, кролика, морской свинки и крысы. Соответствующие симптомы отравления при приеме парентеральных доз включали в себя: возбуждение, рвоту, трудности с дыханием, судороги и параличи. Смерть наступает в результате остановки дыхания. В последующей своей работе Камю сообщил, что при внутривенных инъекциях нескольких сотен мг хордеин сульфата у собак или кроликов наблюдается увеличение кровяного давления и изменения в ритме и силе сокращений сердца. Также отмечалось, что препарат не был активен при приеме внутрь. Сердечно-сосудистые и другие эффекты хордеина были подробно рассмотрены Рейтчелом в 1937 году. Более современные исследования проводились Франком и коллегами. Ученые сообщили, что внутривенный прием 2 мг / кг хордеина у лошадей вызывает значительные расстройства дыхания, увеличение скорости дыхания на 250%, увеличение частоты сердечных сокращений в два раза, и потливость без изменения базальной температуры тела или поведения. Все эффекты исчезали в течение 30 минут. Такая же доза хордеина, принятая перорально, не вызывала эффектов, наблюдаемых после парентерального введения. В исследовании 1995 года, Хапке и Стратманн сообщают, что у собак и крыс хордеин оказывает положительное инотропное воздействие на сердце (то есть увеличение силу сокращений), повышает систолическое и диастолическое кровяное давление и объем периферического кровотока. Движение кишечнике затормаживается. Дополнительные эксперименты на изолированных тканях, осуществленные этими следователями, показали, что хордеин является косвенно действующим адренергическим веществом, который производит свои фармакологические эффекты, высвобождая накопленный запас норадреналина (NE). Было проведено исследование широкого спектра арилалкиламинов и их производных относительно их способности высвобождать норадреналин (NE) из сердца мыши. Было установлено, что прием 10 мг хордеин сульфата не вызывает значительного выброса NE, в отличие от тех же доз близкородственных соединений N-метилтирамин гидрохлорида (36% по сравнению с контрольной группой) и тирамин гидрохлорида (50 % по сравнению с контрольной группой). Было установлено, что хордеин является селективным субстратом для МАО-В, из печени крыс, с Km = 479 мкМ, и Vmax = 128 нМ / мг белка / ч. Он не был де-аминирован МАО-А из кишечного эпителия крыс. В отличие от тирамина, хордеин не вызывает сокращения изолированных семявыносящих протоков крыс, однако в концентрации 25 мкМ препарат усиливает ответ на субмаксимальные дозы норэпинефрина (NE), и ингибируют реакцию на тирамин. Тем не менее, хордеин не влиял на ответ на NE от изолированных семявыносящих протоков, взятых у крыс, предварительно обработанных Гуанетидином. Исследователи пришли к выводу, что хордеин действовал в качестве ингибитора обратного захвата NE в семявыносящих протоках у крыс. Было установлено, что Хордеин является мощным стимулятором выпуска гастрина у крыс, и является по сути равноценным N-метилтирамину: 83 Нм / кг хордеина (соответствующие ~ 14 мг / кг свободного основания) усиливало выпуск гастрина на ~ 60%. В исследовании эффектов большого количества соединений на крысиный следовый аминовый рецептор (rTAR1), экспрессируемый в клетки НЕК 293, было обнаружено, что хордеин, в концентрации 1 мкМ, имел почти одинаковую активность с β – фенилэтиламином, взятым в той же концентрации, в стимулировании производства цАМФ через rTAR1.

Полулетальная доза для мышей, при внутрибрюшинном введении, равна 299 мг/кг. В литературе также представлено несколько других значений полулетальных доз: > 100 мг / кг (мышь ; внутрибрюшинно), в виде соли HCl: 113,5 мг / кг (мышь; способ введения не установлен). Минимальная смертельная доза (в виде сульфатной соли): 300 мг / кг (собака ; внутривенно); 2000 мг / кг (собака , перорально) ; 250 мг / кг (кролик ; внутривенно); 300 мг / кг (морская свинка ; внутривенно); 2000 мг / кг (морская свинка, подкожно) ; ~ 1000 мг / кг (крыса; подкожно). Из экспериментов, направленных на выявление токсина, отвечающего за развитие опорно-двигательного расстройства («белая горячка») и быстрого смертельного токсикоза сердца («внезапная смерть»), что периодически наблюдается в животноводстве при кормлении скота травой Phalaris Aquatica, австралийские исследователи установили, что минимальные дозы хордеина, при которых наблюдаются симптомы «белой горячки» у овец – это 20 мг / кг внутривенно и 800 мг / кг перорально. Тем не менее, не было доказано, что хордеин связан с сердечными симптомами «внезапной смерти». Хотя хордеин способен вступать в реакцию с нитрующими веществами (например, нитрит-ионом, NO2-), формируя канцероген N-нитрозодиметиламин (NDMA), и был исследован в качестве возможного предшественника для значительного количества нитрозодиметиламина, содержащегося в пиве, в конце концов было установлено, что уровни хордеина, присутствующие в солоде, были слишком низкими, чтобы объяснить наблюдаемые уровни нитрозодиметиламина.

Фармакокинетика хордеина была изучена на лошадях. После внутривенного введения препарата, α - фаза T1 / 2 была равна ~ 3 мин., а β - фаза T1 / 2 составила ~ 35 мин.

Хордеин используется в качестве средства сдерживания саранчи (Melanoplus bivittatus) и гусениц Heliothis virescens и Heliothis subflexa от поедания растений; расчетная концентрация хордеина, вызывающая 50%-е снижение поедания растений, по сравнению с контрольной группой, составляет 0,4 М для H. virescens и 0,08 М для H. subflexa.

Хордеин способен в некотором роде ингибировать рост растений: Лю и Ловетт сообщили, что при концентрации 50 частей на миллион, он сокращает длину корешка в проростках белой горчицы (Sinapis alba) на ~ 7%; добавление равного количества грамина заметно усиливает это ингибирующее действие, на основе синергии.

:Tags

Читать еще: Бремеланотид , Валереновая кислота , Галловая кислота , Пакансозид (Гинсенозид) , Фосфомицин ,