2,3-Бисфосфоглицериновая кислота

Если не указано иное, данные приводятся для материалов в их стандартном состоянии (при 25 ° C [77 ° F], 100 кПа). 2,3-Бисфосфоглицериновая кислота (2,3-BPG), также известная как 2,3-дифосфоглицериновая кислота (2-дифосфоглицерат 2-дифосфоглицерата) – трехуглеродный изомер гликолитической промежуточной 1,3-бисфосфоглицериновой кислоты (1,3-BPG). 2,3-BPG присутствует в эритроцитах человека в количестве примерно 5 ммоль / л. Она связывается с большим сродством с дезоксигенированным гемоглобином (например, когда красная кровяная клетка находится вблизи дыхательной ткани), чем с оксигенированным гемоглобином (например, в легких) из-за пространственных изменений: 2,3-BPG (с оцененным размером около 9 ангстрем) вписывается в дезоксигенированную конфигурацию гемоглобина (11 ангстрем), но не в оксигенированную (5 ангстрем). Она взаимодействует с дезоксигенированными гемоглобинными бета-субъединицами, уменьшая их сродство к кислороду, поэтому она способствует высвобождению оставшихся молекул кислорода, связанных с гемоглобином, тем самым повышая способность эритроцитов выделять кислород вблизи наиболее нуждающихся в нем тканей. 2,3-BPG является, таким образом, аллостерическим эффектором.

Его функция была открыта в 1967 году Рейнхольдом Бенешем и Рут Бенеш ¹⁾.

• ИЮПАК наименование: 2,3-дифосфонооксипропановая кислота
• Другие названия: 2,3-дифосфоглицериновая кислотаа; 2,3-ДФГ; 2,3-бифосфолицерат
• Сокращения: 2,3-BPG; 2,3-ДФГ; 23BPG
• Химическая формула: C₃H₈O₁₀P₂
• Молярная масса: 266,03 г · моль-1

2,3-BPG образуется из 1,3-BPG ферментом BPG-мутазой. Затем её можно разделить на 2,3-BPG фосфатазу с образованием 3-фосфоглицерата. Таким образом, его синтез и расщепление представляют собой путь вокруг стадии гликолиза с чистым расходом одного АТФ на молекулу 2,3-BPG, вырабатываемой, поскольку высокомолекулярная связь карбоновой кислоты с фосфатом смешанного ангидрида расщепляется бисфосфоглицератной мутазой. Нормальный гликолитический путь генерирует 1,3-BPG, который может быть дефосфорилирован фосфоглицераткиназой (PGK), генерируя АТФ, или его можно шунтировать в путь Luebering-Rapoport, где бифосфоглицерат мутаза катализирует перенос фосфорильной группы из C1 в C2 1,3-BPG, создавая 2,3-BPG. 2,3-BPG, наиболее концентрированный органофосфат в эритроците, образует 3-PG под действием бисфосфоглицерат фосфатазы. Концентрация 2,3-BPG изменяется пропорционально [H+], что ингибирует каталитическое действие бисфосфоглицератной фосфатазы. Существует тонкий баланс между необходимостью создания АТФ для поддержания энергетических потребностей в клеточном метаболизме и необходимостью поддержания соответствующего статуса оксигенации / дезоксигенации гемоглобина. Этот баланс поддерживается изомеризацией 1,3-BPG до 2,3-BPG, что усиливает дезоксигенирование гемоглобина. Низкое значение рН активирует активность бифосфоглицеромутазы и ингибирует бисфосфоглицеритную фосфатазу, что приводит к увеличению 2,3-BPG ²⁾.

Когда 2,3-BPG связывается с дезоксигемоглобином, он действует, стабилизируя низкое сродство к кислороду (состояние Т) носителя кислорода. Он аккуратно вписывается в полость дезоксиконформации, используя молекулярную симметрию и положительную полярность, образуя солевые мостики с лизином и гистидиновыми остатками в β-субъединицах гемоглобина. R-состояние с кислородом, связанным с группой гема, имеет другую конформацию и не допускает этого взаимодействия. Сам по себе, гемоглобин имеет сигмовидную кинетику. При селективном связывании с дезоксигемоглобином, 2,3-BPG стабилизирует конформацию состояния T, что затрудняет связывание кислорода с гемоглобином и, более вероятно, будет высвобождаться в смежные ткани. 2,3-BPG является частью цикла обратной связи, который может помочь предотвратить тканевую гипоксию в условиях, где она, скорее всего, произойдет. Условия низкой концентрации кислорода в тканях, такие как большая высота (уровни 2,3-BPG выше у тех, которые приспосабливаются к большим высотам), обструкция дыхательных путей или застойная сердечная недостаточность будут приводить к тому, что эритроциты будут генерировать больше 2,3-BPG, потому что изменения в pH и кислороде модулируют ферменты, которые производят и восстанавливают его ³⁾. Накопление 2,3-BPG снижает сродство гемоглобина к кислороду. В конечном счете, этот механизм увеличивает выделение кислорода из эритроцитов в условиях, когда это больше всего необходимо. Это высвобождение усиливается эффектом Бора, в котором сродство связывания гемоглобина к кислороду также снижается при более низком рН и высокой концентрации диосида углерода. В тканях с высокими энергетическими запросами, кислород быстро потребляется, что увеличивает концентрацию H+ и углекислого газа. Благодаря эффекту Бора, гемоглобин индуцируется высвобождением большего количества кислорода для снабжения клеток, которые ему нужны. Важно подчеркнуть, что поведение миоглобина не работает одинаково, так как 2,3-BPG не влияет на него. У беременных женщин, наблюдается 30% увеличение внутриклеточного 2,3-BPG. Это снижает сродство к гемоглобину у матери для кислорода и, следовательно, позволяет выгружать больше кислорода для плода в материнских маточных артериях. Плод имеет низкую чувствительность к 2,3-BPG, поэтому его гемоглобин имеет более высокое сродство к кислороду. Поэтому, хотя pO2 в маточных артериях мал, эмбриональная пупочная артерия (которая несет дезоксигенированную кровь) все еще может окисляться от них.

Интересно отметить, что фетальный гемоглобин (HbF) проявляет низкое сродство к 2,3-BPG, что приводит к более высокой аффинности связывания с кислородом. Это повышенное кислородсвязывающее сродство по сравнению с гемоглобином взрослого человека (HbA) обусловлено тем, что HbF имеет два α / γ-димера в отличие от двух α / β-димеров HbA. Положительные гистидиновые остатки HbA-субъединиц, которые необходимы для формирования связывающего кармана 2,3-BPG, заменяются остатками серина в γ-субъединицах HbF. Таким образом, гистидин nº143 теряется, поэтому 2,3-BPG испытывает трудности со связыванием с фетальным гемоглобином, и он похож на чистый гемоглобин. Так O2 переходит от матери к плоду. Эмбриональный гемоглобин имеет большее сродство к кислороду, чем гемоглобин взрослого человека. Более того, миоглобин обладает самым высоким сродством к кислороду.

В исследовании 2004 года были оценены эффекты тиреоидного гормона на уровни 2,3-BPG. В результате, гипертиреоз модулирует in vivo содержание 2,3-BPG в эритроцитах путем изменения экспрессии фосфоглицератной мутации (PGM) и 2,3-BPG-синтазы. Этот результат показывает, что увеличение содержания 2,3-BPG эритроцитов, наблюдаемое при гипертиреозе, не зависит от какого-либо изменения скорости циркулирующего гемоглобина, но, по-видимому, является прямым следствием стимулирующего действия тиреоидных гормонов на гликолитический эритроцит ⁴⁾.

Эритроциты увеличивают внутриклеточную концентрацию 2,3-BPG в целых пять раз в течение одного-двух часов у пациентов с хронической анемией, когда снижается ёмкость насыщения кислородом крови. Это приводит к смещению кривой кислородной диссоциации вправо и к увеличению количества кислорода в тканях.

Недавно ученые обнаружили сходство между низкими количествами 2,3-BPG с возникновением высокогорного отека легких на больших высотах.

В исследовании 1998 года, концентрация эритроцитов 2,3-BPG анализировалась во время процесса гемодиализа. Концентрация 2,3-BPG была выражена относительно концентрации тетрамера гемоглобина (Hb4) в качестве соотношения 2,3-BPG / Hb4. Физиологически увеличение уровней 2,3-BPG должно было бы противодействовать гипоксии, которая часто наблюдается в этом процессе. Тем не менее, результаты показывают, что отношение 2,3-BPG / Hb4 уменьшилось. Это связано с самой процедурой: считается, что механический стресс на эритроцитах вызывает выпадение 2,3-BPG, который затем удаляется гемодиализом. Концентрации кальция, фосфата, креатинина, мочевины и альбумина существенно не коррелировали с общим изменением отношения 2,3-BPG / Hb4. Однако отношение, взятое непосредственно перед диализом, коррелировало значительно и положительно с общей недельной дозой эритропоэтина (основного гормона в образовании эритроцитов), получаемого пациентами ⁵⁾.