N, N-диметилдопамин (DMDA)

N, N-Диметилдопамин (DMDA) представляет собой органическое соединение, принадлежащее к семейству фенэтиламинов. Оно структурно связано с алкалоидом эпинином (N-метилдопамином) и с главным нейромедиатором дофамином (являясь его N, N-диметилированным аналогом). Из-за своего структурного отношения к дофамину, DMDA был предметом ряда фармакологических исследований. В естественном виде DMDA содержится в одном из видов растений.

Фармакологическая группа: алкалоиды; фенэтиламины
ИЮПАК название: 4 - [2-(диметиламино) этил] бензол-1 ,2-диол
Молекулярная формула: C10H15NO2
Молярная масса: 181,23 г моль-1
Внешний вид: бесцветное вещество

Сообщается, что DMDA содержится в растении Acacia Rigidula Benth. (вид бобовых), в количестве ~ 11-45 частей на миллион.

Молекула N-диметилдопамина

Так как N, N-диметилдопамин химически является амином, он является основанием (технически, однако, слабым основанием), а также катехолом (1,2- дигидроксибензол), что придает ему слабые кислотные свойства, благодаря чему соединение является амфотерным.

Имеется несколько описанных методов синтеза DMDA. Ранний синтез, описанный Баком и сотрудниками, начинается с 3,4-диметоксибензальдегида (вератральдегида), конденсируемого с гиппуровой кислотой с получением азлактона; это соединение подвергается гидролизу с помощью NaOH до пировиноградной кислоты, которую затем превращают в её оксим; обработка оксима уксусным ангидридом дает 3,4-диметоксифеналацетонитрил, который подвергается каталитическому восстановлению (H2/Pd) в присутствии избытка диметиламина в N, N-диметил-3,4-диметоксифенэтиламин; наконец, метокси-группы отщепляются с использованием HCl с получением DMDA в виде его гидрохлоридной соли. Более новый метод начинается с 3,4-диметоксифенилуксусной кислоты, которая, с использованием тионилхлорида, превращается в её кислый хлорид; подвергается взаимодействию с диметиламином с получением диметиламида, который затем восстанавливают с использованием диборана в N, N-диметил-3,4-диметоксифенэтиламин; метокси-группы, наконец, расщепляют с помощью йодистоводородной кислоты с получением DMDA. Кратчайшим методом синтеза является метод Боргмана, включающий преобразование 3,4-диметоксифенэтиламина в N, N-диметил 3,4-диметоксифенэтиламин путем каталитического восстановления (H2/Pd) в присутствии формальдегида; метокси-группы затем расщепляют с использованием бромистоводородной кислоты.

Одним из первых фармакологических исследований DMDA является исследование Дейли и его сотрудников, изучавших способность большого количества замещенных фенэтиламинов высвобождать норэпинефрин (NE) из сердца мыши. В этом анализе подкожная доза 10 мг/кг гидрохлорида DMDA (3,4-дигидрокси-N, N-диметиленэтиламин HCl) не вызывала значительных изменений в содержании NE в сердце. Для сравнения, доза N-метилдопамина в 5 мг / кг, подкожно (3,4-дигидрокси-N-метилдопамина HCl) вызывала уменьшение содержания NE на 45% , в то время как сам допамин HCl вызывал 50% снижение в дозе 5 мг / кг подкожно. Другое раннее фармакологическое исследование DMDA, проведенное Голдбергом и сотрудниками, по изучению воздействия различных аналогов фенэтиламина на вазодилатацию путем инъекции испытуемого лекарства в почечную артерию собаки. В этом анализе препарат классифицировался как «допаминоподобный», если вызванная им вазодилация не предотвращалась при приеме β-блокаторов и не наблюдалась при введению препарата в бедренную артерию. Хотя DMDA в дозе 0,5 мг вызывал заметную брадикардию, доза ~ 0,75 мг не вызывала увеличения почечного кровотока (причины вазодилатации) после введения атропина для ликвидации брадикардии. У кошек, предварительно обработанных атропином и гексаметонием, DMDA является сильным вазопрессором: парентеральная доза, равная 10 мкг / кг, вызывала повышение кровяного давления больше, чем в два раза, что наблюдается при приеме такой же дозы допамина. В тесте, основанном на увеличении частоты сердечных сокращений (положительный хронотропный ответ) при электрической стимуляции постганглионарных волокон кардиотонического нерва кошки, внутривенная доза ~ 15 мкг / кг DMDA вызывала 50% снижение реакции, по сравнению с примерно 10 %-ным снижением при приеме той же дозы допамина. Из этих и других соответствующих наблюдений, исследователями был сделан вывод о том, что DMDA является сильным ингибитором адренергической системы посредством стимуляции предполагаемого ингибитора дофаминовых рецепторов на адренергических нервных окончаниях. В этом же исследовании, внутривенная доза 16 мкг / кг вызывала ~ 80 %-ное снижение частоты сердечных сокращений у собаки, по сравнению с ~ 8%-ным снижением при приеме дофамина. DMDA вызывал сужение сосудов у кролика. Прессорная активность DMDA частично подавляется α-антагонистом фентоламином. Из этих и других наблюдений, был сделан вывод о том, что существуют значительные видовые различия между ответами на DMDA у собак и кошек, при этом у собак преобладают адренергические эффекты. Ginos др. провели испытания DMDA на мышах (дозы ≤ 120 мг / кг, внутрибрюшинно), на крысах с нигральными поражениями (доза = 10 мг / кг, внутрибрюшинно), и на активность аденилатциклазы в усредненных ядрах хвостатых мышей (концентрация = 10 мкМ / л). Не наблюдалось никаких эффектов DMDA на любую из этих систем анализа. Для сравнения, N-метилдопамин также не оказывает никакого эффекта на мышей при ≤ 150 мг / кг, и проявляет лишь слабый эффект у крыс с нигральными поражениями при дозе 25 мг / кг, хотя проявлял равную эффективность с допамином в стимулировании цАМФ в анализе аденилатциклазы. В 1973 году Боргман и сотрудники сообщили, что, при внутривенном введении препарата мышам в дозе 100 мг / кг, DMDA мог противодействовать тремору и снижению двигательной активности, после предварительного приема оксотреморина. В другом тесте, 6 мг / кг DMDA (внутрибрюшинно у мышей) только слегка обращало снижение двигательной активности после предварительной обработки с резерпином. Доза DMDA 1 мг / кг внутривенно не производила гипотермии у мышей. Было заявлено, что дофамин не оказывает влияния на поведение из-за его быстрого периферического метаболизма и неспособности пересекать гематоэнцефалический барьер. Однако, при введении допамина или N-метилдопамина непосредственно в прилежащее ядро мышей в дозах 12,5 - 50 мкг, наблюдалась заметная гиперактивность. В противоположность этому, DMDA не производит никакой гиперактивности в дозах до 100 мкг. В 1981 Costall и сотрудники сообщили, что DMDA производит дозозависимое снижение спонтанной двигательной активности в дозах 0,5-8 мг / кг внутрибрюшинно у мышей (наблюдаемое в течение 20 минут после введения препарата). Также наблюдалась пилоэрекция в дозе 2 мг / кг, и упадок сил при дозе в 8 мг / кг или более высоких дозах. Действие DMDA не обращалось при приеме спироперидола. Исследования связывания рецепторов, в конкуренции с [3Н]-спипероном, с использованием рецепторов из передней доли гипофиза свиней, выявили следующие показатели сродства к D2-рецепторам, проявляемые DMDA: Kahigh = 20 нМ; Kalow = 10200 нМ. Для сравнения, соответствующие показатели сродства к N-метилдопамину составляют: 10.4 нМ (высокое) и 3430 нм (низкое), а для дофамина: 7,5 нМ (высокое) и 4300 нм (низкое сродство). Похожие результаты рецепторного связывания были получены при анализе DMDA и дофамина с использованием рецепторов из полосатого тела крыс: конкуренция против [3Н]-спиперона давала константы сродства ~ 25 нМ (высокое сродство) и ~ 724 нМ (низкое сродство) для DMDA, по сравнению до ~ 10 нМ (высокое) и ~ 354 нМ (низкое) для дофамина. Оба препарата были также испытаны относительно их способности ингибировать [3H]-ACh высвобождение из срезов полосатого тела мыши, вызываемых K +. В этом анализе половина эффективной дозы DMDA составляла ~ 0,06 мкМ, а дофамина ~ 1,9 мкМ.

Полулетальная доза N, N-диметилдопамина • HCl, по сообщениям, составляет 240 мг / кг (мыши, внутрибрюшинно). В тех же экспериментальных условиях, полулетальная доза N-метилдопамина.HBr (эпинин гидробромида) составила 212 мг / кг (мышь, внутрибрюшинно). Полулетальная доза для допамина • HCl составила 1978 мг / кг (мышь, внутрибрюшинно).

:Tags

Читать еще: CJC-1295 (with DAC) , Анафранил (Кломипрамин) , Мабтера (Ритуксимаб) , Фарестон (торемифен цитрат) , Цефпрозил ,