Атропин

Атропин является естественным тропановым алкалоидом, извлекаемым из белладонны (Atropa belladonna), дурмана (Datura stramonium), мандрагоры (Mandragora officinarum) и других растений семейства пасленовых. Атропин является вторичным метаболитом этих растений и служит в качестве лекарственного средства с широким спектром эффектов. Атропин противодействует активности гланд, называемой “rest and digest” («отдых и переваривание пищи»), регулируемой парасимпатической нервной системой. Это связано с тем, что Атропин является конкурентным антагонистом мускариновых ацетилхолиновых рецепторов (ацетилхолин является главным нейромедиатором, используемым парасимпатической нервной системой). Атропин вызывает расширение зрачков, увеличение частоты сердечных сокращений, а также снижает слюноотделение и активность других секретов. Атропин входит в перечень жизненно необходимых медикаментов Всемирной Организации Здравоохранения.

Молекула Атропина

Фармакологическая группа: м-холиноблокаторы; алкалоиды
Воздействие на рецепторы: мускариновые ацетилхолиновые рецепторы типов М1, М2, М3, М4 и М5
Систематическое (ИЮПАК) наименование: (RS) - (8- метил-8-азабицикло [3.2.1] окт-3- ил)-3 - гидрокси-2- фенилпропаноат
Торговые наименования: Atropen
Правовой статус: доступен только по рецепту
Применение: перорально, внутривенно, внутримышечно, ректально
Биодоступность: 25%
Метаболизм: 50% гидролизуется до тропина и тропической кислоты
Период полувыведения: 2 часа
Выделение: 50% выводится в неизмененном виде с мочой
Формула: C₁₇H₂₃NO₃
Мол. масса: 289,369

Атропин – это натуральный тропановый алкалоид, рацемический вид гиоциамина, содержащийся в растениях семейства паслёновых (Solanaceae). Атропин является конкурентоспособным, селективным антагонистом постганглионарных холинергических рецепторов M1 и M2, притормаживающим действие ацетилхолина. Его действие может быть частично восстановлено при помощи ингибитора АХЭ. Оказывает воздействие на мускариновые рецепторы органов, блокируя их в следующей последовательности: бронхи, сердце, глазные яблоки, гладкие мышцы желудочно-кишечного тракта и мочевыводящих путей; наименее воздействует на желудочную секрецию. Влияние атропина на организм человека является разнонаправленным и в зависимости от целевого органа включает в себя - дыхательные пути: релаксация гладкой мышцы, в результате чего увеличивается просвет бронхов, снижение выделения слизи; сердце: вызывает увеличение частоты сердечных сокращений и сердечного выброса, а также оказывает влияние на синоатриальный узел сердца (в меньшей степени на атриовентрикулярный узел), ускоряя узловую проводимость и сокращая интервал PQ. Влияние атропина на сердце более выражено у молодых людей, с высоким тонусом блуждающего нерва; у пожилых людей, маленьких детей, чернокожих людей, у больных сахарным диабетом и уремической нейропатией атропин вызывает меньшие клинические эффекты. Атропин воздействует на пищеварительный тракт: вызывает снижение тонуса гладких стенок мышц желудочно-кишечного тракта, ослабляет перистальтику кишечника, снижая секрецию желудочного сока и накоплений содержимого желудка, действует противорвотно; мочевыделительную систему: снижает тонус гладких мышц стенок мочеточников и мочевого пузыря; экзокринные железы: снижает выделение слез, пота, слюны, слизи и пищеварительных ферментов; глазное яблоко: мидриаз и паралич цилиарной мышцы. Атропин не оказывает влияния на никотиновые рецепторы. Оказывает слабое обезболивающее действие. Повышает метаболизм. Хорошо всасывается при пероральном применении. При внутривенном введении действовать начинает немедленно, при ингаляции - в течение 3–5 минут, при введении внутримышечно – от нескольких минут до получаса. После введения в конъюнктивальный мешок мидриаз наступает через 30 мин и сохраняется в течение 8-14 дней, и паралич аккомодации происходит после примерно 2 часа и продолжается в течение приблизительно 5 дней. Период полувыведения составляет от 3 часов (взрослые) до 10 часов (дети и пожилые люди). Атропин в 25-50% связывается с белками плазмы, проникает в мозговое кровообращение, через плаценту и в грудное молоко. 30-50% препарата выводится в неизмененном виде почками, 50% в виде неактивных метаболитов через печень; остальная часть подвергается ферментативному разрушению.

Свое название белладонна (bella donna, что с итальянского переводится как «красивая женщина») получила благодаря тому, что в прошлом ее использовали для расширения зрачков глаз, что считалось красивым косметическим эффектом. Название Атропина и название рода белладонны происходят от имени Атропы, одной из трех мойр, богинь судьбы, которые, согласно греческой мифологии, способны были выбирать способ смерти человека.

Атропин является конкурентным антагонистом мускариновых ацетилхолиновых рецепторов типов М1, М2, М3, М4 и М5. Он классифицируется как антихолинергический препарат. Действуя в качестве неселективного мускаринового ацетилхолинергического антагониста, Атропин увеличивает выпуск из синусового узла и проведение через атриовентрикулярный узел (АУ) сердца, противодействуя блуждающему нерву, блокируя участки ацетилхолиновых рецепторов, и уменьшая секрецию бронхов.

Атропин используется местно в качестве циклоплегического средства для временного паралича рефлекса аккомодации, и в качестве мидриатика для расширения зрачков. Атропин медленно разлагается, как правило, в течение от 7 до 14 дней, поэтому его обычно используют в качестве терапевтического мидриатика, тогда как тропикамид (холинергический антагонист более короткого действия) или фенилэфрин (агонист α-адренергических рецепторов) более предпочтительно использовать для офтальмологических обследований. Атропин вызывает расширение зрачка, блокируя сокращение кругового зрачкового сфинктера, который обычно стимулируется высвобождением ацетилхолина, способствуя сокращению радиальной мышцы, сокращающей зрачок и расширяющей его. Атропин вызывает циклоплегию, парализуя ресничные мышцы, действие которых ингибирует аккомодацию, что обеспечивает точную рефракцию у детей и снимает боль, связанную с иридоциклитом. Атропин может применяться в лечении глаукомы, вызванной блоком ресничного тела (злокачественной глаукомы). Атропин противопоказан пациентам, предрасположенным к глаукоме. Атропин можно назначать пациентам, имеющим травмы глазного яблока.

Инъекционно Атропин используется для лечения брадикардии (крайне низкого сердечного ритма). Атропин блокирует действие блуждающего нерва, части парасимпатической системы сердца, чье основное действие заключается в снижении частоты сердечных сокращений. Таким образом, его основной функцией в этом ключе является увеличение частоты сердечных сокращений. Атропин был включен в международные руководящие принципы реанимации для использования при остановке сердца, связанной с асистолией и электромеханической диссоциацией, но был удален оттуда в 2010 году в связи с отсутствием доказательств. Для лечения симптоматической брадикардии, обычная доза препарата составляет от 0,5 до 1 мг внутривенно, которые можно повторять каждые 3-5 минут до достижения общей дозы 3 мг (максимально 0,04 мг/кг). Атропин также применяется для лечения блокады сердца второй степени типа Мобитца 1 (блокада Венкебаха), а также для лечения блокады сердца третьей степени с высоким ритмом Пуркинье или ритмом ветви предсердно-желудочкового узла. Препарат, как правило, не является эффективным для лечения блокады сердца второй степени типа Мобитца 2, и для лечения блокады сердца третьей степени с низким ритмом Пуркинье или желудочковой экстрасистолы. Одним из основных действий парасимпатической нервной системы является стимулирование мускаринового рецептора М2 в сердце, однако Атропин ингибирует это действие.

Действие Атропина на парасимпатическую нервную систему ингибирует слюнные и слизистые железы. Препарат может также ингибировать потоотделение через симпатическую нервную систему. Он может применяться в лечении гипергидроза, и может предотвращать предсмертный хрип у умирающих пациентов. Несмотря на то, что Атропин не был официально одобрен FDA для любого из этих применений, он активно применялся в этих целях в лечебной практике.

Атропин не является реальным противоядием при отравлении фосфорорганическими соединениями. Однако, поскольку Атропин блокирует действие ацетилхолина на мускариновых рецепторах, он также применяется для лечения отравлений фосфорорганическими инсектицидами и нервно-паралитическими газами, такими как табун (GA), зарин (GB), зоман (GD) и VX. Участники военных действий, подвергающиеся риску химического отравления, часто делают инъекции Атропина и Обидоксима в мышцы бедра. Атропин часто используется в сочетании с пралидоксим хлоридом. Атропин применяется в качестве терапии для лечения симптомов синдрома SLUDGE (слюнотечение, слезотечение, мочеиспускание, потоотделение, усиление желудочно-кишечной перистальтики, рвота), вызванных отравлением фосфорорганическими соединениями, или DUMBBELSS (понос, мочеиспускание, миоз, брадикардия, бронхоспазм, возбуждение, слезотечение, слюнотечение и потливость). Некоторые из нервно-паралитических веществ атакуют и уничтожают ацетилхолинэстеразу путем фосфорилирования, увеличивая действие ацетилхолина. При отравлениях фосфорорганическими соединениями применяется пралидоксим (2-PAM), потому что он способен расщеплять это фосфорилирование. Атропин может применяться для уменьшения эффектов отравления, поскольку он блокирует мускариновые рецепторы ацетилхолина, которые в обратном случае подвергаются чрезмерной стимуляции путем чрезмерного накопления ацетилхолина.

В рефракционной и аккомодационной амблиопии, если метод окклюзии не подходит, Атропин иногда применяется для того, чтобы вызвать размытость в здоровом глазу.

Неблагоприятные реакции на Атропин включают фибрилляцию желудочков, суправентрикулярную или желудочковую тахикардию, головокружение, тошноту, ухудшение зрения, потерю равновесия, расширение зрачков, светобоязнь, сухость во рту и потенциально крайнюю степень волнения, диссоциативные галлюцинации и возбуждение, особенно среди пожилых людей. Эти последние эффекты связаны с тем, что Атропин способен пересекать гематоэнцефалический барьер. Из-за галлюциногенных свойств Атропина некоторые люди использовали препарат рекреационно, хотя такой опыт является потенциально опасным и часто неприятным. При передозировке, Атропин действует как яд. Иногда Атропин сочетают с препаратами, потенциально вызывающими привыкание, в частности, опиоидными препаратам против диареи, таким как дифеноксилат или дифеноксин, и в этом случае действие Атропина на снижение секреции может также применяться в борьбе с симптомами поноса. Хотя в чрезвычайных ситуациях Атропин применяется для лечения брадикардии (замедления пульса), при введении в очень низких дозах он может привести к парадоксальному замедлению сердечного ритма, по-видимому, в результате центрального воздействия на ЦНС. Атропин не действует в дозах от 10 до 20 мг на человека. Полулетальная доза препарата составляет 453 мг на человека (перорально). Противоядием от Атропина является Физостигмин или Пилокарпин. Известный мнемоник, используемый для описания физиологических проявлений передозировки Атропина звучит следующим образом: «hot as a hare, blind as a bat, dry as a bone, red as a beet, and mad as a hatter» («горячий как заяц, слепой как летучая мышь, сухой как кость, красный как свекла, и сумасшедший как шляпник»). Эти ассоциации отражают специфические изменения теплоты, сухости кожи при снижении потоотделения, размытость зрения, снижение потоотделения/слезотечение, расширение кровеносных сосудов, и воздействие на мускариновые рецепторы типа 4 и 5 в центральной нервной системе. Эти симптомы известны как антихолинергический токсидром, и также могут быть вызваны использованием других лекарственных средств с антихолинергическими эффектами, такими как скополамин, дифенгидрамин, фенотиазин и антипсихотический препарат бензтропин.

Атропин представляет собой рацемическую смесь d-гиосциамина и l-гиосциамина, при этом большинство его физиологических эффектов связанно с l-гиосциамином. Его фармакологические эффекты обусловлены привязкой к мускариновым рецепторам ацетилхолина. Атропин является антимускариновым препаратом. Значительные уровни Атропина в ЦНС достигаются в течение 30 минут - 1 часа. Атропин быстро выводится из крови с периодом полураспада около 2 часов. Около 60% препарата выводится в неизмененном виде с мочой, большая часть остатка содержится в моче в качестве продуктов гидролиза и конъюгации. Воздействие препарата на радужную оболочку и цилиарную мышцу может длиться в течение более 72 часов. Наиболее распространенным соединением Атропина, используемым в медицине, является Атропин сульфат (моногидрат) (C17H23NO3) 2 • H2O • H2SO4, полное химическое название 1α H, 5α H-тропан-3-ол α (±)- тропат (сложный эфир), сульфат моногидрат. Блуждающие (парасимпатические) нервы иннервируют ацетилхолин (АХ), высвобождаемый в сердце в качестве основного медиатора. АХ связывается с мускариновыми рецепторами (М2), которые находятся в основном на клетках, содержащих синусовые и атриовентрикулярные узлы. Мускариновые рецепторы соединены с Gi-белком, поэтому блуждающая активация уменьшает цАМФ. Активация Gi-белка также приводит к активации каналов Kach, которые увеличивают отток калия и гиперполяризуют клетки. Увеличение активности блуждающего нерва по отношению к узлу SA уменьшает частоту пульсации синусовых клеток, уменьшая коэффициент пейсмекерного потенциала (фаза 4 потенциала действия); это уменьшает частоту сердечных сокращений (отрицательная хронотропия). Изменение в коэффициенте фазы 4 происходит в результате изменений в течениях калия и кальция, а также медленно входящего тока натрия, ответственного за синусовое течение (If). Путем гиперполяризации клетки, активация блуждающего нерва увеличивает порог частоты пульсации клетки, что способствует уменьшению частоты пульсации. Подобные электрофизиологические эффекты имеют место и на AV узле, однако, в этой ткани эти изменения проявляются как уменьшение скорости проводимости импульса через АV узел (отрицательная дромотропия). В состоянии покоя наблюдается большая степень тонуса блуждающего нерва на сердце, что отвечает за снижение частоты сердечных сокращений в состоянии покоя. Существует также некоторая иннервация блуждающего нерва мерцательной мышцы, и в гораздо меньшей степени, желудочковой мышцы. Активация блуждающего нерва приводит к незначительному уменьшению сокращения предсердий (инотропии) и даже уменьшению сокращений в желудочке. Антагонисты мускариновых рецепторов связываются с мускариновыми рецепторами, тем самым предотвращая связывание ACh с рецептором и его активацию. Путем блокирования действия АХ, антагонисты мускариновых рецепторов очень эффективно блокируют действие блуждающего нерва на сердце. Таким образом, они увеличивают частоту сердечных сокращений и скорость проводимости.

В четвертом веке до нашей эры Теофраст описал мандрагору как средство для лечения ран, подагры и бессонницы, а также как «приворотное зелье». К первому веку нашей эры Диоскорид описал вино из мандрагоры в качестве анестезирующего средства для лечения боли или бессонницы, которое следовало давать до операции или прижигания. На протяжении римских и исламских империй, пасленовые, содержащие тропановые алкалоиды, использовались для анестезии, часто в сочетании с опиумом. Такое использование продолжилось в Европе, пока эти вещества не заменили эфир, хлороформ и другие современные анестетики. Клеопатра в прошлом веке до н.э. использовала экстракты Атропина из египетской белены для расширения зрачков, поскольку большие зрачки считались очень привлекательными. В эпоху Возрождения женщины использовали сок ягод белладонны для увеличения зрачков глаз, в косметических целях. В конце девятнадцатого и начале двадцатого века эта практика на короткое время была возобновлена в Париже. Мидриатические эффекты Атропина изучал, в частности, немецкий химик Фридлиеб Фердинанд Рунге (1795-1867). В 1831 году немецкий фармацевт Генрих Ф. Г. Майн (1799-1864) разработал Атропин в чистой кристаллической форме. Вещество было впервые синтезировано немецким химиком Ричардом Вильштеттером в 1901 году.

Атропин содержится во многих растениях семейства пасленовых. Наиболее часто встречающиеся источники включают Atropa belladonna, Datura inoxia, D. metel, and D. stramonium. Другие источники включают растения родов Brugmansia и Hyoscyamus. Род Nicotiana (включающий растение табак, N. tabacum) также входит в семейство пасленовых, однако эти растения не содержат Атропина или других тропановых алкалоидов.

Атропин может быть синтезирован в ходе реакции тропина с тропической кислотой в присутствии соляной кислоты.

Биосинтез Атропина начинается с L-фенилаланина, претерпевающего трансаминирование с формированием фенилпировиноградной кислоты, которая затем восстанавливается до фенил-молочной кислоты. Коэнзим А затем соединяется с фенил-молочной кислотой с тропином, формируя литторин, который затем подвергается радикальной перекомпановке, инициированной ферментом Р450, формируя гиосциамин альдегид. Затем дегидрогеназа сводит альдегид в раствор первичного спирта (-)-гиоскамин, после рацемизации которого формируется Атропин.

Атропин (лат. Atropinum) — антихолинергическое средство (м—холиноблокатор). Отпускается из аптек по рецепту.

:Tags

like=yЧитать еще: Бутриптилин , Водяной кресс (Жеруха лекарственная) , Гормон роста Соматотропин , Рибоза , Хлордиазэпоксид ,