Инструменты пользователя

Инструменты сайта


грелин

Грелин

Грелин, «гормон голода», представляет собой пептид, вырабатываемый грелин-продуцирующими клетками пищеварительного тракта1), который действует как нейропептид в центральной нервной системе. Кроме регуляции голода, грелин также играет значительную роль в регуляции распределения и скорости потребления энергии2). Грелин секретируется, когда желудок пустой. Когда желудок растягивается, секреция прекращается. Он действует на клетки гипоталамуса для усиления голода и секреции желудочного сока и моторики желудочно-кишечного тракта для подготовки организма к усвоению пищи3). Рецепторы грелина обнаружены в тех же клетках головного мозга, что и рецепторы лептина, гормона сытости, который имеет эффект, обратный грелину. Грелин также играет важную роль в регуляции ощущения удовольствия в дофаминовых нейронах, которые связывают вентральную область покрышки с прилежащим ядром (участком головного мозга, который играет роль в регуляции сексуального желания, удовольствия и подкрепления, а также в развитии зависимостей) посредством его колокализированных рецепторов и взаимодействия с дофамином и ацетилхолином4). Грелин кодируется геном GHRL и преимущественно вырабатывается путем расщепления препропептида грелина/обестатина. Полноразмерный препрогрелин гомологичен промотилину, оба принадлежат к семейству мотилинов.

История и название

Грелин был открыт после открытия рецепторов грелина (называемых рецепторами стимуляции секреции гормона роста типа 1A или GHSR) в 1996 году и зарегистрирован в 1999 году5). Название гормона берет название от его роли в качестве пептида, высвобождающего гормон роста, от протоиндоевропейского корня ghre/гре, что означает «расти»(Growth Hormone Release-Inducing/Стимулирующий высвобождение гормона роста = Ghrelin/Грелин).

Ген, продукты транскрипции и структура

Ген GHRL вырабатывает мРНК, которая имеет четыре экзона. В итоге получаются пять продуктов: первый – препрогрелин, состоящий из 117 аминокислот (гомологичен промотилину, оба относятся к семейству мотилины). Он расщепляется с образованием прогрелина, который расщепляется с образованием грелина, состоящего из 28 аминокислот (неацилированный) и C-грелина (ацилированный). Обестатин предположительно получается путем расщепления C-грелина6). Грелин активен только при связывании каприловой (октановой) кислоты посттрансляционно с серином в 3 положении с помощью энзима грелин O-ацилтрансферазы. Он расположен на мембране грелин-продуцирующих клеток в желудке и поджелудочной железе. Неоктаноилированная форма представляет собой дезацил грелин. Он не активирует рецепторы GHSR, но имеет другие эффекты: стимулирующий сердечную деятельность, антигрелиновый, стимулирующий аппетит и подавляющий продукцию глюкозы в печени7). Также присутствуют боковые цепи, отличные от октаноила: они также могут активировать рецепторы грелина. В частности, было обнаружено, что дезацил грелин составляет значительную часть циркулирующего грелина в крови мышей, но по состоянию на 2011 год, его наличие у человека не было установлено8).

Грелин-продуцирующие клетки

Другие названия

Грелин-продуцирующие клетки также известны как клетки A типа (поджелудочная железа), X клетки (функция неизвестна), клетки типа X/A (у крыс), клетки эпсилон (поджелудочная железа), клетки P/D подтип 1 (у человека) и клетки Gr (аббревиатура для ghrelin cell/грелин-продуцирующие клетки)9).

Местоположение

Грелин-продуцирующие клетки в основном обнаружены в желудке и двенадцатиперстной кишке, но также в тощей кишке, легких, островках Лангерганса, половых железах, коре надпочечников, плаценте и почках.

Свойства

Грелин-продуцирующие клетки обнаружены в фундальных железах (20% клеток), пилорических железах и тонком кишечнике. Представляют собой овальные клетки с гранулами10). Имеют гастриновые рецепторы. Вырабатывают несфатин-1, другой гормон, ограничивающий усвоение пищи наряду с грелином. Грелин-продуцирующие клетки окончательно не дифференцированы в поджелудочной железе: они являются прогениторными клетками, которые могут формировать там A-клетки, PP- и бета-клетки11).

Функции и механизм действия

Грелин является участником регуляции сложного процесса энергетического гомеостаза, который регулирует и потребление энергии – путем регуляции сигналов голода – и расходование энергии – путем регуляции соотношения энергии, идущей на производство АТФ, накопление жиров, гликогена и кратковременные теплопотери (вся потребляемая энергия в конечном итоге рассеивается в виде тепла). Чистый результат этих процессов отражается в весе тела и находится под непрерывным контролем на основании метаболических сигналов и потребностей. В любой момент времени они могут находиться в состоянии равновесия или смещения равновесия. Взаимодействие желудка и головного мозга является существенной частью энергетического гомеостаза, предполагается несколько путей взаимодействия, в том числе путь метаболизма внутри клеток желудка мишени рапамицина в клетках/киназы рибосомного белка S6, опосредующий взаимодействие между грелином, несфатином и эндоканнабиноидами в желудке, и афферентными и эфферентными вагальными сигналами. Грелин и синтетические миметики грелина (стимуляторы секреции гормона роста) увеличивают аппетит и жировую массу12) путем активации рецепторов в аркуатном ядре13), которое включает нейроны, продуцирующие орексигенный нейропептид Y. Эти нейроны, чувствительные к грелину, также чувствительны к лептину и инсулину. Грелин снижает механочувствительность афферентных волокон блуждающего нерва, так что они становятся менее чувствительными к растяжению желудка. Кроме роли в энергетическом гомеостазе, грелин также активирует мезолимбическую холинэргическую-дофаминэргическую подкрепляющую связь, путь, который связывает гедонистические и подкрепляющие аспекты естественного удовольствия, такие как пища и привыкание к веществам, например, этанолу14). Грелиновые рецепторы располагаются на нейронах этой цепочки. Сигнализация грелина в гипоталамусе необходима для получения удовольствия от алкоголя и привлекательной/приносящей удовлетворения пищи15). Грелин также улучшает функционирование эндотелия и ингибирует проатерогенные изменения в клеточных культурах. Он активирует эндотелиальную изоформу синтазы оксида азота в метаболическом пути, который зависит от различных киназ, в том числе протеинкиназы В. Было обнаружено, что грелин усиливает аппетит и регулирует пищевое поведение. Уровень грелина в крови является максимальным непосредственно перед приемом пищи и минимальным сразу после приема пищи. Было отмечено, что при введении грелина человеку и крысам повышается усвоение пищи дозозависимым способом. Так, чем больше количество введенного грелина, тем больше потребляется пищи. Однако грелин не увеличивает объем потребляемой пищи, а только повышает усвоение16). Введение грелина также увеличивает мотивацию животных искать пищу, поведение, включающее усиление нюха, поиска и запасания пищи. Вес тела регулируется посредством энергетического баланса, количества потребленной энергии по отношению к количеству потраченной энергии в течение длительного периода времени. Исследования показали, что уровень грелина имеет отрицательную корреляцию с весом. Эти данные предполагают функции грелина в качестве сигнала ожирения, как средство сообщения между запасами энергии организма и головным мозгом. Когда организм теряет вес, уровень грелина возрастает, что вызывает увеличенное потребление пищи и набор веса. С другой стороны, при наборе веса уровень грелина падает, что приводит к снижению потребления пищи и потере веса. Это предполагает, что грелин действует как регулятор веса тела, непрерывно поддерживая вес тела и запасы энергии под контролем.

Уровень в крови

Уровень в крови измеряется в пмоль/л. Можно измерить уровень активного и общего грелина. Концентрация грелина в крови увеличивается перед приемом пищи и падает после еды, более значительно в ответ на присутствие белков и углеводов, чем липидов.

Рецепторы грелина

Рецепторы грелина GHSR1a (сплайс-вариант рецепторов стимуляции секреции гормона роста) вовлечены в регуляцию широкого диапазона биологических эффектов грелина, в том числе - в стимуляцию высвобождения гормона роста, усиление чувства голода, модуляцию глюкозы и метаболизм липидов, регуляцию моторики желудочно-кишечного тракта и секрецию, защиту клеток нервной и сердечнососудистой систем и регуляцию иммунной функции17). Они присутствуют в большом количестве в гипоталамусе и гипофизе, блуждающем нерве (на теле афферентных клеток и нервных окончаниях афферентных волокон) и в желудочно-кишечном тракте.

Области действия

Желудочно-кишечный тракт

Грелин стимулирует пролиферацию клеток кишечника и ингибирует апоптоз при воспалении и окислительном стрессе18). Он также подавляет провоспалительные механизмы и усиливает антивоспалительные механизмы, таким образом обеспечивая возможность терапевтического применения при различных воспалительных состояниях желудочно-кишечного тракта, в том числе колите, ишемическом и реперфузионном повреждении и сепсисе19). Польза от терапии грелином была продемонстрирована на моделях дисфункции кишечника на животных при колите, ишемически-реперфузионном повреждении и сепсисе. Также была отмечена его восстанавливающая способность и польза при повреждении слизистой оболочки желудка. Грелин способствует развитию злокачественных опухолей желудочно-кишечного тракта и поджелудочной железы20).

Поджелудочная железа

Грелин действует на рецепторы клеток поджелудочной железы для ингибирования секреции инсулина, вызванной глюкозой.

Метаболизм глюкозы

Вся система грелина (dAG, AG, рецепторы стимуляции секреции гормона роста и грелин-O-ацилтрансфераза) обладает эффектом регуляции метаболизма глюкозы.

Нервная система

Обучаемость и память

Гиппокамп играет значительную роль в нейротрофии: когнитивная адаптация к изменениям среды и процесс обучения 21), и является потенциальным стимулятором гормона роста. Модели на животных показывают, что грелин может проникать в гиппокамп из крови, изменяя связи нейронов и процессы обучения и памяти. Предполагается, что обучаемость может быть наилучшей в течение дня и при пустом желудке, тогда как уровень грелина выше в это время. Возможно аналогичное действие на память человека22). У крыс X/A-клетки вырабатывают грелин.

Депрессия

Нокаутированные мыши по грелину (которые не экспрессируют грелин) испытывали повышенную тревожность в ответ на различные стресс-факторы, такие как острый стресс ограничения и социальный стресс в экспериментальных условиях. У нормальных мышей грелин может стимулировать гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую ось, действуя в аденогипофизе. Было отмечено, что грелин имеет влияние на предотвращение депрессии. Свойства, подобные антидепрессантам, были продемонстрированы при эксперименте, когда мыши с высоким уровнем грелина и мыши, нокаутированные по грелину, подвергались стрессу социального отвержения и затем помещались в резервуар для принудительного плавания. Мыши с увеличенным уровнем грелина плавали больше, чем мыши с дефицитом грелина23). Такие мыши с дефицитом грелина также показывали социальное избегание. Эти мыши не показывали поведения, подобно депрессии, при введении обычно прописанного антидепрессанта, предполагая, что грелин действует в качестве кратковременного естественного средства адаптации против депрессии.

Продолжительность сна

Снижение продолжительности сна связано с высоким уровнем грелина и ожирением. Существует обратная зависимость между продолжительностью сна и концентрацией грелина в плазме крови, при увеличении продолжительности сна уровень грелина и степень ожирения меньше24).

Страх, вызванный стрессом

До увеличения стрессозависимости, страх обучения присутствовал во время условно-рефлекторного замирания Павлова. Увеличение уровня грелина в крови, связанное со стрессом, показало, что оно является обязательным и достаточным для стресса для обучения страху. Было отмечено, что грелин активируется при стрессе даже в отсутствии гормонов надпочечников. Блокировка грелиновых рецепторов во время стресса подавляет связанное со стрессом увеличение запоминания страха без ослабления действия других маркеров стресса. Эти результаты предполагают, что грелин является новой ветвью метаболизма в ответе на стресс25). Необходимо проведение исследований с участием человека для обоснования использования антигрелиновой терапии для предотвращения психических расстройств, вызванных стрессом.

Функция черной субстанции

Грелин посредством рецепторов увеличивает концентрацию дофамина в черной субстанции.

Репродуктивная система

Грелин обладает ингибирующим действием на секрецию гонадотропин-рилизинг гормона. Он может снижать репродуктивную функцию26).

Плод и новорожденные

  • Грелин вырабатывается на ранних стадиях развития в легких плода и стимулирует рост легких.
  • Уровень в пуповинной крови активного и общего грелина показывает корреляцию между уровнем грелина и весом при рождении.

Иммунная система

Продукты гена грелина имеют различное действие на острые и хронические воспаления и аутоиммунную реакцию с потенциальным терапевтическим применением27).

Анорексия и ожирение

  • Уровень грелина в плазме крови тучных лиц ниже, чем у худощавых людей, предполагая, что грелин не способствует ожирению, за исключением случаев ожирения, вызванного синдромом Прадера-Вилли, когда высокий уровень грелина коррелирует с повышением усвоения пищи28).
  • У пациентов с нервной анорексией уровень грелина в плазме крови сравним с участниками контрольной группы с худощавым телосложением и с нормальным весом.
  • Уровень грелина повышается в течение суток с полуночи до рассвета у более худощавых людей, что предполагает дефект циркадного ритма у тучных пациентов.
  • Уровень грелина отражает высвобождение в циркадный ритм, которое может быть прервано при воздействии света ночью.
  • Снижение продолжительности сна может привести к ожирению посредством увеличения аппетита из-за гормональных изменений.
  • При недостатке сна уровень грелина увеличивается, а лептина снижается, в результате усиливается чувство голода и тучность.
  • Уровень грелина высок у пациентов с кахексией, вызванной раком29).

Лечение заболеваний

Операция шунтирования желудка

Операция шунтирования желудка не только снижает способность кишечника к усвоению пищи, но также значительно понижает уровень грелина по сравнению с контрольной группой людей худощавого телосложения и группой людей, потерявших вес только с помощью диеты. Однако результаты исследований являются противоречивыми относительно вопроса, возвращается ли уровень грелина к почти нормальному значению у пациентов с шунтом желудка в долгосрочном периоде после стабилизации потери веса. Бариатрическая хирургия, в том числе вертикальная рукавная резекция желудка, снижает уровень грелина в плазме крови примерно на 60% в долгосрочном периоде30).

Лечение ожирения

Грелин не имеет одобрения Управления по продовольствию и лекарствам США относительно любых показаний. Для крыс и свиней была разработана вакцина против ожирения: она блокирует грелиновые рецепторы.

Дальнейшее клиническое применение

  • Исследуется применение синтетического грелина при кахексии любого происхождения и пациентами с гемодиализом.
  • Грелин подавляет судороги на моделях животных, этот эффект исследуется в настоящее время.
  • Грелин является прокинетиком желудка и может быть полезен при лечении гастропареза31).

:Tags

Читать еще: OSU-6162 , Антибиотики , Берберин, Гликопиррония бромид , Противогрибковые средства ,

Список использованной литературы:


1) Inui A, Asakawa A, Bowers CY, Mantovani G, Laviano A, Meguid MM et al. (Mar 2004). «Ghrelin, appetite, and gastric motility: the emerging role of the stomach as an endocrine organ». FASEB Journal : Official Publication of the Federation of American Societies for Experimental Biology 18 (3): 439–56. doi:10.1096/fj.03-0641rev. PMID 15003990.
2) Burger KS, Berner LA (Sep 2014). «A functional neuroimaging review of obesity, appetitive hormones and ingestive behavior». Physiology & Behavior 136: 121–7. doi:10.1016/j.physbeh.2014.04.025. PMID 24769220.
3) Schwartz MW, Woods SC, Porte D, Seeley RJ, Baskin DG (Apr 2000). «Central nervous system control of food intake». Nature 404 (6778): 661–71. doi:10.1038/35007534 (inactive 2015-02-01). PMID 10766253.
4) дофамином
5) Kojima M, Hosoda H, Date Y, Nakazato M, Matsuo H, Kangawa K (Dec 1999). «Ghrelin is a growth-hormone-releasing acylated peptide from stomach». Nature 402 (6762): 656–60. Bibcode:1999Natur.402..656K. doi:10.1038/45230. PMID 10604470.
6) Seim I, Amorim L, Walpole C, Carter S, Chopin LK, Herington AC (Jan 2010). «Ghrelin gene-related peptides: multifunctional endocrine / autocrine modulators in health and disease». Clinical and Experimental Pharmacology & Physiology 37 (1): 125–31. doi:10.1111/j.1440-1681.2009.05241.x. PMID 19566830.
7) Gauna C, Delhanty PJ, Hofland LJ, Janssen JA, Broglio F, Ross RJ et al. (Feb 2005). «Ghrelin stimulates, whereas des-octanoyl ghrelin inhibits, glucose output by primary hepatocytes». The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 90 (2): 1055–6. doi:10.1210/jc.2004-1069. PMID 15536157.
8) Stengel A, Taché Y (Jun 2011). «Interaction between gastric and upper small intestinal hormones in the regulation of hunger and satiety: ghrelin and cholecystokinin take the central stage». Current Protein & Peptide Science 12 (4): 293–304. doi:10.2174/138920311795906673. PMC 3670092. PMID 21428875.
9) Zigman JM, Nakano Y, Coppari R, Balthasar N, Marcus JN, Lee CE et al. (Dec 2005). «Mice lacking ghrelin receptors resist the development of diet-induced obesity». The Journal of Clinical Investigation 115 (12): 3564–72. doi:10.1172/JCI26002. PMC 1297251. PMID 16322794.
10) Grube D, Forssmann WG (Nov 1979). «Morphology and function of the entero-endocrine cells». Hormone and Metabolic Research = Hormon- Und Stoffwechselforschung = Hormones Et Métabolisme 11 (11): 589–606. doi:10.1055/s-0028-1092785. PMID 94030.
11) Arnes L, Hill JT, Gross S, Magnuson MA, Sussel L (2012). «Ghrelin expression in the mouse pancreas defines a unique multipotent progenitor population». PloS One 7 (12): e52026. Bibcode:2012PLoSO…752026A. doi:10.1371/journal.pone.0052026. PMC 3520898. PMID 23251675.
12) Tschöp M, Smiley DL, Heiman ML (Oct 2000). «Ghrelin induces adiposity in rodents». Nature 407 (6806): 908–913. doi:10.1038/35038090. PMID 11057670.
13) Dickson SL, Leng G, Robinson IC (Mar 1993). «Systemic administration of growth hormone-releasing peptide activates hypothalamic arcuate neurons». Neuroscience 53 (2): 303–306. doi:10.1016/0306-4522(93)90197-N. PMID 8492908.
14) Jerlhag E, Egecioglu E, Dickson SL, Douhan A, Svensson L, Engel JA (Mar 2007). «Ghrelin administration into tegmental areas stimulates locomotor activity and increases extracellular concentration of dopamine in the nucleus accumbens». Addiction Biology 12 (1): 6–16. doi:10.1111/j.1369-1600.2006.00041.x. PMID 17407492.
15) Skibicka KP, Hansson C, Egecioglu E, Dickson SL (Jan 2012). «Role of ghrelin in food reward: impact of ghrelin on sucrose self-administration and mesolimbic dopamine and acetylcholine receptor gene expression». Addiction Biology 17 (1): 95–107. doi:10.1111/j.1369-1600.2010.00294.x. PMC 3298643. PMID 21309956.
16) Faulconbridge LF, Cummings DE, Kaplan JM, Grill HJ (Sep 2003). «Hyperphagic effects of brainstem ghrelin administration». Diabetes 52 (9): 2260–5. doi:10.2337/diabetes.52.9.2260. PMID 12941764.
17) Yin Y, Li Y, Zhang W (2014). «The growth hormone secretagogue receptor: its intracellular signaling and regulation». International Journal of Molecular Sciences 15 (3): 4837–55. doi:10.3390/ijms15034837. PMC 3975427. PMID 24651458.
18) Waseem T, Duxbury M, Ito H, Ashley SW, Robinson MK (Mar 2008). «Exogenous ghrelin modulates release of pro-inflammatory and anti-inflammatory cytokines in LPS-stimulated macrophages through distinct signaling pathways». Surgery 143 (3): 334–42. doi:10.1016/j.surg.2007.09.039. PMC 2278045. PMID 18291254.
19) Wu R, Dong W, Ji Y, Zhou M, Marini CP, Ravikumar TS et al. (2008). «Orexigenic hormone ghrelin attenuates local and remote organ injury after intestinal ischemia-reperfusion». PloS One 3 (4): e2026. Bibcode:2008PLoSO…3.2026W. doi:10.1371/journal.pone.0002026. PMC 2295264. PMID 18431503.
20) Duxbury MS, Waseem T, Ito H, Robinson MK, Zinner MJ, Ashley SW et al. (Sep 2003). «Ghrelin promotes pancreatic adenocarcinoma cellular proliferation and invasiveness». Biochemical and Biophysical Research Communications 309 (2): 464–8. doi:10.1016/j.bbrc.2003.08.024. PMID 12951072.
21) Atcha Z, Chen WS, Ong AB, Wong FK, Neo A, Browne ER et al. (Oct 2009). «Cognitive enhancing effects of ghrelin receptor agonists». Psychopharmacology 206 (3): 415–27. doi:10.1007/s00213-009-1620-6. PMID 19652956.
22) Stengel A, Taché Y (2012). «Ghrelin - a pleiotropic hormone secreted from endocrine x/a-like cells of the stomach». Frontiers in Neuroscience 6: 24. doi:10.3389/fnins.2012.00024. PMC 3280431. PMID 22355282.
23) Lutter M, Sakata I, Osborne-Lawrence S, Rovinsky SA, Anderson JG, Jung S et al. (Jul 2008). «The orexigenic hormone ghrelin defends against depressive symptoms of chronic stress». Nature Neuroscience 11 (7): 752–3. doi:10.1038/nn.2139. PMC 2765052. PMID 18552842.
24) Taheri S, Lin L, Austin D, Young T, Mignot E (Dec 2004). «Short sleep duration is associated with reduced leptin, elevated ghrelin, and increased body mass index». PLoS Medicine 1 (3): e62. doi:10.1371/journal.pmed.0010062. PMC 535701. PMID 15602591.
25) Meyer RM, Burgos-Robles A, Liu E, Correia SS, Goosens KA (Dec 2014). «A ghrelin-growth hormone axis drives stress-induced vulnerability to enhanced fear». Molecular Psychiatry 19 (12): 1284–94. doi:10.1038/mp.2013.135. PMC 3988273. PMID 24126924. Lay summary – Massachusetts Institute of Technology News.
26) Comninos AN, Jayasena CN, Dhillo WS (2014). «The relationship between gut and adipose hormones, and reproduction». Human Reproduction Update 20 (2): 153–74. doi:10.1093/humupd/dmt033. PMID 24173881.
27) Prodam F, Filigheddu N (Oct 2014). «Ghrelin gene products in acute and chronic inflammation». Archivum Immunologiae Et Therapiae Experimentalis 62 (5): 369–84. doi:10.1007/s00005-014-0287-9. PMID 24728531.
28) DelParigi A, Tschöp M, Heiman ML, Salbe AD, Vozarova B, Sell SM et al. (Dec 2002). «High circulating ghrelin: a potential cause for hyperphagia and obesity in prader-willi syndrome». The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 87 (12): 5461–4. doi:10.1210/jc.2002-020871. PMID 12466337.
29) Garcia JM, Garcia-Touza M, Hijazi RA, Taffet G, Epner D, Mann D et al. (May 2005). «Active ghrelin levels and active to total ghrelin ratio in cancer-induced cachexia». The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 90 (5): 2920–6. doi:10.1210/jc.2004-1788. PMID 15713718.
30) Bohdjalian A, Langer FB, Shakeri-Leidenmühler S, Gfrerer L, Ludvik B, Zacherl J et al. (May 2010). «Sleeve gastrectomy as sole and definitive bariatric procedure: 5-year results for weight loss and ghrelin». Obesity Surgery 20 (5): 535–40. doi:10.1007/s11695-009-0066-6. PMID 20094819.
31) Ruperto M, Sánchez-Muniz FJ, Barril G (2014). «A clinical approach to the nutritional care process in protein-energy wasting hemodialysis patients». Nutrición Hospitalaria 29 (4): 735–50. doi:10.3305/nh.2014.29.4.7222 (inactive 2015-02-01). PMID 24679014.
  • Поддержите наш проект - обратите внимание на наших спонсоров:

  • Отправить "Грелин" в LiveJournal
  • Отправить "Грелин" в Facebook
  • Отправить "Грелин" в VKontakte
  • Отправить "Грелин" в Twitter
  • Отправить "Грелин" в Odnoklassniki
  • Отправить "Грелин" в MoiMir
  • Отправить "Грелин" в Google
  • Отправить "Грелин" в myAOL
грелин.txt · Последние изменения: 2015/09/25 17:53 (внешнее изменение)