Грелин

Грелин, «гормон голода», представляет собой пептид, вырабатываемый грелин-продуцирующими клетками пищеварительного тракта¹⁾, который действует как нейропептид в центральной нервной системе. Кроме регуляции голода, грелин также играет значительную роль в регуляции распределения и скорости потребления энергии²⁾. Грелин секретируется, когда желудок пустой. Когда желудок растягивается, секреция прекращается. Он действует на клетки гипоталамуса для усиления голода и секреции желудочного сока и моторики желудочно-кишечного тракта для подготовки организма к усвоению пищи³⁾. Рецепторы грелина обнаружены в тех же клетках головного мозга, что и рецепторы лептина, гормона сытости, который имеет эффект, обратный грелину. Грелин также играет важную роль в регуляции ощущения удовольствия в дофаминовых нейронах, которые связывают вентральную область покрышки с прилежащим ядром (участком головного мозга, который играет роль в регуляции сексуального желания, удовольствия и подкрепления, а также в развитии зависимостей) посредством его колокализированных рецепторов и взаимодействия с дофамином и ацетилхолином⁴⁾. Грелин кодируется геном GHRL и преимущественно вырабатывается путем расщепления препропептида грелина/обестатина. Полноразмерный препрогрелин гомологичен промотилину, оба принадлежат к семейству мотилинов.

Грелин был открыт после открытия рецепторов грелина (называемых рецепторами стимуляции секреции гормона роста типа 1A или GHSR) в 1996 году и зарегистрирован в 1999 году⁵⁾. Название гормона берет название от его роли в качестве пептида, высвобождающего гормон роста, от протоиндоевропейского корня ghre/гре, что означает «расти»(Growth Hormone Release-Inducing/Стимулирующий высвобождение гормона роста = Ghrelin/Грелин).

Ген GHRL вырабатывает мРНК, которая имеет четыре экзона. В итоге получаются пять продуктов: первый – препрогрелин, состоящий из 117 аминокислот (гомологичен промотилину, оба относятся к семейству мотилины). Он расщепляется с образованием прогрелина, который расщепляется с образованием грелина, состоящего из 28 аминокислот (неацилированный) и C-грелина (ацилированный). Обестатин предположительно получается путем расщепления C-грелина⁶⁾. Грелин активен только при связывании каприловой (октановой) кислоты посттрансляционно с серином в 3 положении с помощью энзима грелин O-ацилтрансферазы. Он расположен на мембране грелин-продуцирующих клеток в желудке и поджелудочной железе. Неоктаноилированная форма представляет собой дезацил грелин. Он не активирует рецепторы GHSR, но имеет другие эффекты: стимулирующий сердечную деятельность, антигрелиновый, стимулирующий аппетит и подавляющий продукцию глюкозы в печени⁷⁾. Также присутствуют боковые цепи, отличные от октаноила: они также могут активировать рецепторы грелина. В частности, было обнаружено, что дезацил грелин составляет значительную часть циркулирующего грелина в крови мышей, но по состоянию на 2011 год, его наличие у человека не было установлено⁸⁾.

Грелин-продуцирующие клетки также известны как клетки A типа (поджелудочная железа), X клетки (функция неизвестна), клетки типа X/A (у крыс), клетки эпсилон (поджелудочная железа), клетки P/D подтип 1 (у человека) и клетки Gr (аббревиатура для ghrelin cell/грелин-продуцирующие клетки)⁹⁾.

Грелин-продуцирующие клетки в основном обнаружены в желудке и двенадцатиперстной кишке, но также в тощей кишке, легких, островках Лангерганса, половых железах, коре надпочечников, плаценте и почках.

Грелин-продуцирующие клетки обнаружены в фундальных железах (20% клеток), пилорических железах и тонком кишечнике. Представляют собой овальные клетки с гранулами¹⁰⁾. Имеют гастриновые рецепторы. Вырабатывают несфатин-1, другой гормон, ограничивающий усвоение пищи наряду с грелином. Грелин-продуцирующие клетки окончательно не дифференцированы в поджелудочной железе: они являются прогениторными клетками, которые могут формировать там A-клетки, PP- и бета-клетки¹¹⁾.

Грелин является участником регуляции сложного процесса энергетического гомеостаза, который регулирует и потребление энергии – путем регуляции сигналов голода – и расходование энергии – путем регуляции соотношения энергии, идущей на производство АТФ, накопление жиров, гликогена и кратковременные теплопотери (вся потребляемая энергия в конечном итоге рассеивается в виде тепла). Чистый результат этих процессов отражается в весе тела и находится под непрерывным контролем на основании метаболических сигналов и потребностей. В любой момент времени они могут находиться в состоянии равновесия или смещения равновесия. Взаимодействие желудка и головного мозга является существенной частью энергетического гомеостаза, предполагается несколько путей взаимодействия, в том числе путь метаболизма внутри клеток желудка мишени рапамицина в клетках/киназы рибосомного белка S6, опосредующий взаимодействие между грелином, несфатином и эндоканнабиноидами в желудке, и афферентными и эфферентными вагальными сигналами. Грелин и синтетические миметики грелина (стимуляторы секреции гормона роста) увеличивают аппетит и жировую массу¹²⁾ путем активации рецепторов в аркуатном ядре¹³⁾, которое включает нейроны, продуцирующие орексигенный нейропептид Y. Эти нейроны, чувствительные к грелину, также чувствительны к лептину и инсулину. Грелин снижает механочувствительность афферентных волокон блуждающего нерва, так что они становятся менее чувствительными к растяжению желудка. Кроме роли в энергетическом гомеостазе, грелин также активирует мезолимбическую холинэргическую-дофаминэргическую подкрепляющую связь, путь, который связывает гедонистические и подкрепляющие аспекты естественного удовольствия, такие как пища и привыкание к веществам, например, этанолу¹⁴⁾. Грелиновые рецепторы располагаются на нейронах этой цепочки. Сигнализация грелина в гипоталамусе необходима для получения удовольствия от алкоголя и привлекательной/приносящей удовлетворения пищи¹⁵⁾. Грелин также улучшает функционирование эндотелия и ингибирует проатерогенные изменения в клеточных культурах. Он активирует эндотелиальную изоформу синтазы оксида азота в метаболическом пути, который зависит от различных киназ, в том числе протеинкиназы В. Было обнаружено, что грелин усиливает аппетит и регулирует пищевое поведение. Уровень грелина в крови является максимальным непосредственно перед приемом пищи и минимальным сразу после приема пищи. Было отмечено, что при введении грелина человеку и крысам повышается усвоение пищи дозозависимым способом. Так, чем больше количество введенного грелина, тем больше потребляется пищи. Однако грелин не увеличивает объем потребляемой пищи, а только повышает усвоение¹⁶⁾. Введение грелина также увеличивает мотивацию животных искать пищу, поведение, включающее усиление нюха, поиска и запасания пищи. Вес тела регулируется посредством энергетического баланса, количества потребленной энергии по отношению к количеству потраченной энергии в течение длительного периода времени. Исследования показали, что уровень грелина имеет отрицательную корреляцию с весом. Эти данные предполагают функции грелина в качестве сигнала ожирения, как средство сообщения между запасами энергии организма и головным мозгом. Когда организм теряет вес, уровень грелина возрастает, что вызывает увеличенное потребление пищи и набор веса. С другой стороны, при наборе веса уровень грелина падает, что приводит к снижению потребления пищи и потере веса. Это предполагает, что грелин действует как регулятор веса тела, непрерывно поддерживая вес тела и запасы энергии под контролем.

Уровень в крови измеряется в пмоль/л. Можно измерить уровень активного и общего грелина. Концентрация грелина в крови увеличивается перед приемом пищи и падает после еды, более значительно в ответ на присутствие белков и углеводов, чем липидов.

Рецепторы грелина GHSR1a (сплайс-вариант рецепторов стимуляции секреции гормона роста) вовлечены в регуляцию широкого диапазона биологических эффектов грелина, в том числе - в стимуляцию высвобождения гормона роста, усиление чувства голода, модуляцию глюкозы и метаболизм липидов, регуляцию моторики желудочно-кишечного тракта и секрецию, защиту клеток нервной и сердечнососудистой систем и регуляцию иммунной функции¹⁷⁾. Они присутствуют в большом количестве в гипоталамусе и гипофизе, блуждающем нерве (на теле афферентных клеток и нервных окончаниях афферентных волокон) и в желудочно-кишечном тракте.

Грелин стимулирует пролиферацию клеток кишечника и ингибирует апоптоз при воспалении и окислительном стрессе¹⁸⁾. Он также подавляет провоспалительные механизмы и усиливает антивоспалительные механизмы, таким образом обеспечивая возможность терапевтического применения при различных воспалительных состояниях желудочно-кишечного тракта, в том числе колите, ишемическом и реперфузионном повреждении и сепсисе¹⁹⁾. Польза от терапии грелином была продемонстрирована на моделях дисфункции кишечника на животных при колите, ишемически-реперфузионном повреждении и сепсисе. Также была отмечена его восстанавливающая способность и польза при повреждении слизистой оболочки желудка. Грелин способствует развитию злокачественных опухолей желудочно-кишечного тракта и поджелудочной железы²⁰⁾.

Грелин действует на рецепторы клеток поджелудочной железы для ингибирования секреции инсулина, вызванной глюкозой.

Вся система грелина (dAG, AG, рецепторы стимуляции секреции гормона роста и грелин-O-ацилтрансфераза) обладает эффектом регуляции метаболизма глюкозы.

Гиппокамп играет значительную роль в нейротрофии: когнитивная адаптация к изменениям среды и процесс обучения ²¹⁾, и является потенциальным стимулятором гормона роста. Модели на животных показывают, что грелин может проникать в гиппокамп из крови, изменяя связи нейронов и процессы обучения и памяти. Предполагается, что обучаемость может быть наилучшей в течение дня и при пустом желудке, тогда как уровень грелина выше в это время. Возможно аналогичное действие на память человека²²⁾. У крыс X/A-клетки вырабатывают грелин.

Нокаутированные мыши по грелину (которые не экспрессируют грелин) испытывали повышенную тревожность в ответ на различные стресс-факторы, такие как острый стресс ограничения и социальный стресс в экспериментальных условиях. У нормальных мышей грелин может стимулировать гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую ось, действуя в аденогипофизе. Было отмечено, что грелин имеет влияние на предотвращение депрессии. Свойства, подобные антидепрессантам, были продемонстрированы при эксперименте, когда мыши с высоким уровнем грелина и мыши, нокаутированные по грелину, подвергались стрессу социального отвержения и затем помещались в резервуар для принудительного плавания. Мыши с увеличенным уровнем грелина плавали больше, чем мыши с дефицитом грелина²³⁾. Такие мыши с дефицитом грелина также показывали социальное избегание. Эти мыши не показывали поведения, подобно депрессии, при введении обычно прописанного антидепрессанта, предполагая, что грелин действует в качестве кратковременного естественного средства адаптации против депрессии.

Снижение продолжительности сна связано с высоким уровнем грелина и ожирением. Существует обратная зависимость между продолжительностью сна и концентрацией грелина в плазме крови, при увеличении продолжительности сна уровень грелина и степень ожирения меньше²⁴⁾.

До увеличения стрессозависимости, страх обучения присутствовал во время условно-рефлекторного замирания Павлова. Увеличение уровня грелина в крови, связанное со стрессом, показало, что оно является обязательным и достаточным для стресса для обучения страху. Было отмечено, что грелин активируется при стрессе даже в отсутствии гормонов надпочечников. Блокировка грелиновых рецепторов во время стресса подавляет связанное со стрессом увеличение запоминания страха без ослабления действия других маркеров стресса. Эти результаты предполагают, что грелин является новой ветвью метаболизма в ответе на стресс²⁵⁾. Необходимо проведение исследований с участием человека для обоснования использования антигрелиновой терапии для предотвращения психических расстройств, вызванных стрессом.

Грелин посредством рецепторов увеличивает концентрацию дофамина в черной субстанции.

Грелин обладает ингибирующим действием на секрецию гонадотропин-рилизинг гормона. Он может снижать репродуктивную функцию²⁶⁾.

• Грелин вырабатывается на ранних стадиях развития в легких плода и стимулирует рост легких.
• Уровень в пуповинной крови активного и общего грелина показывает корреляцию между уровнем грелина и весом при рождении.

Продукты гена грелина имеют различное действие на острые и хронические воспаления и аутоиммунную реакцию с потенциальным терапевтическим применением²⁷⁾.

• Уровень грелина в плазме крови тучных лиц ниже, чем у худощавых людей, предполагая, что грелин не способствует ожирению, за исключением случаев ожирения, вызванного синдромом Прадера-Вилли, когда высокий уровень грелина коррелирует с повышением усвоения пищи²⁸⁾.
• У пациентов с нервной анорексией уровень грелина в плазме крови сравним с участниками контрольной группы с худощавым телосложением и с нормальным весом.
• Уровень грелина повышается в течение суток с полуночи до рассвета у более худощавых людей, что предполагает дефект циркадного ритма у тучных пациентов.
• Уровень грелина отражает высвобождение в циркадный ритм, которое может быть прервано при воздействии света ночью.
• Снижение продолжительности сна может привести к ожирению посредством увеличения аппетита из-за гормональных изменений.
• При недостатке сна уровень грелина увеличивается, а лептина снижается, в результате усиливается чувство голода и тучность.
• Уровень грелина высок у пациентов с кахексией, вызванной раком²⁹⁾.

Операция шунтирования желудка не только снижает способность кишечника к усвоению пищи, но также значительно понижает уровень грелина по сравнению с контрольной группой людей худощавого телосложения и группой людей, потерявших вес только с помощью диеты. Однако результаты исследований являются противоречивыми относительно вопроса, возвращается ли уровень грелина к почти нормальному значению у пациентов с шунтом желудка в долгосрочном периоде после стабилизации потери веса. Бариатрическая хирургия, в том числе вертикальная рукавная резекция желудка, снижает уровень грелина в плазме крови примерно на 60% в долгосрочном периоде³⁰⁾.

Грелин не имеет одобрения Управления по продовольствию и лекарствам США относительно любых показаний. Для крыс и свиней была разработана вакцина против ожирения: она блокирует грелиновые рецепторы.

• Исследуется применение синтетического грелина при кахексии любого происхождения и пациентами с гемодиализом.
• Грелин подавляет судороги на моделях животных, этот эффект исследуется в настоящее время.
• Грелин является прокинетиком желудка и может быть полезен при лечении гастропареза³¹⁾.

:Tags

Читать еще: OSU-6162 , Антибиотики , берберин, Гликопиррония бромид , Противогрибковые средства ,