Инструменты пользователя

Инструменты сайта


транилципромин

Транилципромин

Транилципромин Транилципромин (продается под торговым названием Parnate, среди прочих) является ингибитором моноаминоксидазы (ИМАО); более конкретно, транилципромин действует как неселективный и необратимый ингибитор фермента моноаминоксидазы (МАО). 1) Он используется в качестве антидепрессанта и анксиолитического средства при клиническом лечении расстройств настроения и тревожности соответственно. Транилципромин – это пропиламин, образующийся при циклизации боковой цепи амфетамина;

Медицинское использование

Транилципромин используется для лечения основных депрессивных расстройств, в том числе, атипичной депрессии, особенно при наличии компонента тревоги, обычно в качестве лечения второй линии. Препарат также используется при депрессии, которая не реагирует на антидепрессанты типа ингибиторов обратного захвата, такие как СИОЗС, ТЦА или бупропион. 2)

Противопоказания

Противопоказания включают: 3)

  • Порфирия
  • Сердечно-сосудистые или цереброваскулярные заболевания
  • Феохромоцитома
  • Тирамин, содержащийся в нескольких продуктах, метаболизируется МАО. Всасывание тирамина вызывает значительное выделение норэпинефрина, который может быстро повысить кровяное давление до уровня, вызывающего гипертонический криз.
  • Одновременный прием препаратов, повышающих уровень серотонина, включая СИОЗС, серотонинергические ТЦА, декстрометорфан и меперидин, может вызывать серотониновый синдром.
  • Одновременное использование веществ, высвобождающих моноамины, включая фенфлурамин, амфетамин и псевдоэфедрин, может вызвать токсичность через серотониновый синдром или гипертонический криз.
  • L-допа, назначаемая без карбидопы, может вызвать гипертонический криз.

Диетические ограничения

Тирамин является распространенным компонентом во многих продуктах и обычно быстро метаболизируется МАО-А. Лица, не принимающие ИМАО, могут употреблять, по меньшей мере, 2 грамма тирамина во время еды, и не испытывать повышения артериального давления, тогда как лица, принимающие ИМАО, такие как транилципромин, могут испытывать резкое повышение артериального давления после употребления всего лишь 10 мг тирамина, что может привести к гипертоническому кризу. Продукты, содержащие тирамин, включают выдержанные сыры, колбасные изделия, тофу и некоторые красные вина. Некоторые продукты, такие как дрожжевые экстракты, содержат достаточно тирамина, чтобы быть потенциально смертельными. Испорченная пища также может содержать опасные уровни тирамина.

Побочные эффекты

К наиболее распространенным (> 10% случаев) побочным эффектам относятся:

  • Головокружение, вторичное к ортостатической гипотензии (17%)
  • Общие (1-10% случаев) побочные эффекты включают в себя:
  • Тахикардия (5-10%)
  • Гипомания (7%)
  • Парестезия (5%)
  • Потеря веса (2%)
  • Спутанность сознания (2%)
  • Сухость во рту (2%)
  • Расстройства половой функции (2%)
  • Гипертония (1–2 часа после приема пищи) (2%)
  • Сыпь (2%)
  • Задержка мочи (2%)

Другие (неизвестная частота) побочные эффекты включают в себя:

  • Увеличение / снижение аппетита
  • Дискразии крови
  • Грудная боль
  • Понос
  • Отек
  • Галлюцинации
  • Гиперрефлексия
  • Бессонница
  • Желтуха
  • Судороги ног
  • Миалгия
  • Сердцебиение
  • Ощущение холода
  • Суицидальные мысли
  • Тремор

Следует отметить, что не было обнаружено корреляции между полом и возрастом до 65 лет в отношении частоты побочных эффектов. 4) Транилципромин не связан с увеличением веса и имеет низкий риск гепатотоксичности по сравнению с гидразиновыми ИМАО. Как правило, рекомендуется прекратить прием ИМАО до анестезии; однако, это создает риск рецидивирующей депрессии. В ретроспективном обсервационном когортном исследовании пациенты, принимающие транилципромин, находящиеся под общей анестезией, имели более низкую частоту интраоперационной гипотонии, в то время как не было различий между пациентами, не принимавшими ИМАО, в отношении интраоперационной частоты брадикардии, тахикардии или гипертонии. Использование непрямых симпатомиметических препаратов или препаратов, влияющих на обратный захват серотонина, таких как меперидин или декстрометорфан, связано с риском развития гипертонии и серотонинового синдрома соответственно; рекомендуются альтернативные препараты. Другие исследования пришли к аналогичным выводам. Фармакокинетические взаимодействия с анестетиками маловероятны, учитывая, что транилципромин является высокоаффинным субстратом для CYP2A6 и не ингибирует ферменты CYP в терапевтических концентрациях. Злоупотребление транилципромином начинается в дозах от 120 до 600 мг в день. 5) Считается, что более высокие дозы оказывают более выраженное амфетаминоподобное действия, а злоупотреблению способствует быстрое начало и короткий период полураспада транилципромина. Сообщалось о случаях суицидальных мыслей и суицидального поведения во время терапии транилципромином или после прекращения лечения. Симптомы передозировки транилципромином, как правило, являются более выраженными проявлениями его обычных эффектов.

Взаимодействие

В дополнение к противопоказанным сопутствующим лекарствам, транилципромин ингибирует CYP2A6, что может снизить метаболизм и увеличить токсичность субстратов этого фермента, таких как:

  • Дексмедетомидин
  • Никотин
  • Нитрозамины табака (содержится в табачных изделиях, включая сигареты)
  • Валпроат
  • Ингибиторы обратного захвата норэпинефрина предотвращают нейрональное поглощение тирамина и могут снижать его прессорный эффект.

Фармакология

Фармакодинамика

Транилципромин действует как неселективный и необратимый ингибитор моноаминоксидазы. Что касается изоформ моноаминоксидазы, он демонстрирует небольшое предпочтение изофермента MAOB по сравнению с MAOA. Это приводит к увеличению доступности моноаминов, таких как серотонин, норэпинефрин и дофамин, а также к заметному увеличению доступности микроэлементов, таких как триптамин, октопамин и фенетиламин. Клиническая значимость увеличения доступности следовых аминов неясна. Препарат также может действовать как ингибитор обратного захвата норэпинефрина в более высоких терапевтических дозах. По сравнению с амфетамином, транилципромин проявляет низкую активность в качестве вещества, высвобождающего дофамин, с еще более низкой эффективностью в отношении высвобождения норэпинефрина и серотонина. Было также показано, что транилципромин ингибирует деметилазу гистона, BHC110 / LSD1. Транилпромин ингибирует этот фермент с IC50 <2 мкМ, тем самым действуя как низкомолекулярный ингибитор деметилирования гистонов с эффектом подавления транскрипционной активности генов-мишеней BHC110 / LSD1. Клиническая значимость этого эффекта неизвестна. Было обнаружено, что транилципромин ингибирует CYP46A1 при наномолярных концентрациях. 6) Клиническая значимость этого эффекта неизвестна.

Фармакокинетика

Транилципромин достигает своей максимальной концентрации (tmax) в течение 1-2 часов. После дозы 20 мг концентрация в плазме достигает не более 50-200 нг / мл. Хотя период полураспада вещества составляет всего около 2 часов, его фармакодинамические эффекты длятся от нескольких дней до недель из-за необратимого торможения МАО. Метаболиты транилципромина включают 4-гидрокситранилципромин, N-ацетилтранилципромин и N-ацетил-4-гидрокситранилципромин, которые являются менее мощными ингибиторами МАО, чем сам транилципромин. Когда-то считалось, что амфетамин является метаболитом транилципромина, но это не было доказано 7). Транилципромин ингибирует CYP2A6 в терапевтических концентрациях.

История

Транилципромин был первоначально разработан как аналог амфетамина. Хотя он был впервые синтезирован в 1948 году, его действие в отношении ИМАО не было обнаружено до 1959 года. Именно потому, что транилципромин, как и изониазид и ипрониазид, не являлся производным гидразина, его клиническое применение значительно выше, поскольку считалось, что он может иметь более приемлемый терапевтический индекс, чем предыдущие ИМАО. 8) Препарат был выведен на рынок компанией Smith, Kline and French в Великобритании в 1960 году и одобрен в США в 1961 году. Он был снят с рынка в феврале 1964 года из-за ряда смертей пациентов, связанных с гипертоническими кризами с внутричерепным кровотечением. Тем не менее, он был введен позже в том же году с более ограниченными показаниями и конкретными предупреждениями о рисках.

Исследования

Известно, что транилципромин ингибирует LSD1, фермент, который избирательно деметилирует два лизина, обнаруженных на гистоне H3. 9) Гены, продвигаемые ниже по течению от LSD1, участвуют в росте раковых клеток и метастазировании, и некоторые опухолевые клетки экспрессируют высокие уровни LSD1. Аналоги транилпромина с более сильной и селективной ингибирующей активностью LSD1 исследуются в потенциальном лечении рака. Транилципромин может обладать нейропротекторными свойствами и применяется для лечения болезни Паркинсона, подобно ингибиторам МАО-В, селегилину и разагилину. По состоянию на 2017 год было проведено только одно клиническое исследование на пациентах с болезнью Паркинсона, которое первоначально показало некоторое улучшение и лишь незначительное ухудшение симптомов после 1,5 лет наблюдения.

:Tags

Список использованной литературы:


1) Baldessarini, Ross J. (2005). «17. Drug therapy of depression and anxiety disorders». In Brunton, Laurence L.; Lazo, John S.; Parker, Keith L. (eds.) (eds.). Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics. New York: McGraw-Hill. ISBN 978-0-07-142280-2.
2) Riederer, P; Laux, G (March 2011). «MAO-inhibitors in Parkinson's Disease». Experimental Neurobiology. 20 (1): 1–17. doi:10.5607/en.2011.20.1.1. PMC 3213739. PMID 22110357.
3) Gillman, PK (February 2011). «Advances pertaining to the pharmacology and interactions of irreversible nonselective monoamine oxidase inhibitors». Journal of Clinical Psychopharmacology. 31 (1): 66–74. doi:10.1097/JCP.0b013e31820469ea. PMID 21192146.
4) Ricken, R; Ulrich, S; Schlattmann, P; Adli, M (August 2017). «Tranylcypromine in mind (Part II): Review of clinical pharmacology and meta-analysis of controlled studies in depression». European Neuropsychopharmacology. 27 (8): 714–731. doi:10.1016/j.euroneuro.2017.04.003. PMID 28579071.
5) Le Gassicke, J; Ashcroft, GW; Eccleston, D; Evans, JI; Oswald, I; Ritson, EB (1 April 1965). «The Clinical State, Sleep and Amine Metabolism of a Tranylcypromine ('Parnate') Addict». The British Journal of Psychiatry. 111 (473): 357–364. doi:10.1192/bjp.111.473.357.
6) Mast, N; Charvet, C; Pikuleva, IA; Stout, CD (8 October 2010). «Structural basis of drug binding to CYP46A1, an enzyme that controls cholesterol turnover in the brain». The Journal of Biological Chemistry. 285 (41): 31783–95.
7) Sherry, RL; Rauw, G; McKenna, KF; Paetsch, PR; Coutts, RT; Baker, GB (December 2000). «Failure to detect amphetamine or 1-amino-3-phenylpropane in humans or rats receiving the MAO inhibitor tranylcypromine». Journal of Affective Disorders. 61 (1–2): 23–9. doi:10.1016/s0165-0327(99)00188-3. PMID 11099737.
8) López-Muñoz, F; Alamo, C (2009). «Monoaminergic neurotransmission: the history of the discovery of antidepressants from 1950s until today». Current Pharmaceutical Design. 15 (14): 1563–86. doi:10.2174/138161209788168001. PMID 19442174.
9) Zheng, YC; Yu, B; Jiang, GZ; Feng, XJ; He, PX; Chu, XY; Zhao, W; Liu, HM (2016). «Irreversible LSD1 Inhibitors: Application of Tranylcypromine and Its Derivatives in Cancer Treatment». Current Topics in Medicinal Chemistry. 16 (19): 2179–88. doi:10.2174/1568026616666160216154042. PMID 26881714.
    ФОРУМ LIFEBIO.WIKI
  • Отправить "Транилципромин" в LiveJournal
  • Отправить "Транилципромин" в Facebook
  • Отправить "Транилципромин" в VKontakte
  • Отправить "Транилципромин" в Twitter
  • Отправить "Транилципромин" в Odnoklassniki
  • Отправить "Транилципромин" в MoiMir
  • Отправить "Транилципромин" в Google
  • Отправить "Транилципромин" в myAOL
транилципромин.txt · Последние изменения: 2019/07/27 09:41 — nataly

x

Будь первым!

Хочешь быть в курсе новых препаратов и научных исследований? Подпишись!

x

Будь в курсе!

Постой паровоз, подпишись на БЕСПЛАТНУЮ РАССЫЛКУ! Введи свой email и ты будешь всегда в курсе последних разработок и исследований: