Аконитин

Аконитин - это токсин, производимый растением аконит (борец). Аконит - это известное токсичное растение. В Китае аконитин также используется в традиционной медицине в качестве обезболивающего средства.

ИЮПАК наименование: (1α,3α,6α,14α,16β)-8-(ацетокси)-20-этил-3,13,15-тригидрокси-1,6,16-триметокси-4-(метоксиметил)аконитан-14-ил бензоат
Другие наименования: ацетилбензоилаконин
Формула: C34H47NO11
Мол. масса: 645.74 г/моль−1
Внешний вид: твердое вещество
Точка плавления: 203-204 °C (397-399 °F; 476-477 K)
Растворимость: в воде - 0.3 мг/мл
в этаноле - 35 мг/мл

Ранее аконитин использовался в качестве жаропонижающего средства и анальгетика. В настоящее время он все еще используется в традиционной медицине, однако узкий терапевтический индекс вещества усложняет определение нужной дозировки.

Систематическое наименование аконитина - (1α,3α,6α,14α,15α,16β)-8-ацетокси-20-этил-3,13,15-тригидрокси-1,6-16-триметокси-4-(метоксиметил)аконитанил-14-бензоат. Аконитин принадлежит к семейству алкалоидов аконита. Вещество обладает плохой растворяимостью в воде, и хорошо растворяется в органических растворителях, таких как хлороформ или диэтиловый эфир. Аконитин также хорошо растворяется в смесях спирта с водой, при достаточном содержании в них спирта. Благодаря различным реактивным группам, аконитин является высокотоксичным соединением. Нитроген в одной шестичленной кольцевой структуре может легко формировать соли и ионы. Благодаря этому молекула превращается в структуру с высокой афинностью связывания с полярными и липофильными структурами (такими как клеточные мембраны и рецепторы) и может проникать через гематоэнцефалитический барьер. При нагревании аконитина в метаноле, ацетоксильная группа на позиции c8 может быть легко заменена метокси-группой, создавая 8-деацетил--метиловые производные. При нагревании аконитина в сухом состоянии происходит реакция пиролиза и формируется пироаконитин ((1α,3α,6α,14α,16β)-20-этил-3,13-дигидрокси-1,6,16-триметокси-4-(метоксиметил)-15-оксоаконитан-14-мл бензоат) с химической формулой C32H43NO9.

Аконитин синтезируется в растении аконит при помощи терпеноидного биосинтеза в пути метилэритритол фосфата.

Аконитин может взаимодействовать с потенциалозависимыми натрий-ионными каналами. Эти натриевые каналы являются белками в клеточных мембранах возбуждаемых тканей, таких как сердечные и скелетные мышцы и нейроны. Эти белки являются высокоселективными по отношению к натрий-ионам. Они очень быстро открываются, деполяризуя потенциал клеточной мембраны, вызывая увеличение потенциала действия. Обычно натриевые каналы очень быстро закрываются, однако при деполяризации мембранного потенциала наблюдается открытие (активация) калиевых каналов и выброс калия, что приводит к реполяризации мембранного потенциала. Аконитин связывается с рецепором на участке связывания нейротоксина-2 на альфа-субъединице белка канала. Это связывание приводит к увеличению времени, когда натрий-ионный канал находится в открытом положении. Аконитин подавляет конформационное изменение в натрий-ионном канале из активного положения в неактивное. Мембрана остается деполяризованной благодаря постоянному инфлюксу натрия (который в 10-1000 раз выше, чем выброс калия). В результате этого, мембрана не может быть реполяризована. Связывание аконитина с каналом также приводит к изменению конформации канала из неактивного положения в активное при более негативном напряжении. В нейронах аконитин увеличивает проницаемость мембраны к натрий-ионам, что приводит к большому инфлюксу натрия в терминале аксона. В результате этого происходит быстрая деполяризация мембраны. При сильной деполяризации, быстро возрастает проницаемость мембраны к ионам калия, приводя к рефлюксу калиz и высвобождению положительного заряда из клетки. В результате деполяризации мембраны увеличивается проницаемость не только к ионам калия, но также и к ионам кальция. Происходит приток кальция. Увеличение концентрации кальция в клетке стимулирует высвобождение нейромедиатора ацетилхолина в синаптическую щель. Ацетилхолин связывается с ацетилхолиновыми рецепторами на постсинаптической мембране, открывая здесь натриевый канал и создавая новый потенциал действия. Исследования на мышах показывают, что в низких концентрациях (<0,1 микроM) аконитин увеличивает выброс ацетилхолина, вызванный электричеством, и усиливает мышечное напряжение. При таких концентрациях чаще всего формируются потенциалы действия. При более высоких концентрациях (0.3–3 микроM) аконитин снижает выброс ацетилхолина, вызванный электричеством, снижая, таким образом, мышечное напряжение. При высоких концентрациях (0.3–3 микроM) наблюдается постоянная активация натрий-ионных каналов, подавление трансмиссии потенциалов действия, что приводит к невозбуждению non-excitable кодоцитов или параличу.

Аконитин метаболизируется при помощи изозимов цитохрома P450 (CYPs). В 2011 году в Китае было проведено исследование того, учавствуют ли CYP в метаболизме аконитина в микросомах печени человека. Было показано, что более 90% метаболизма лекарственных средств у человека осуществляется при помощи восьми основных ферментов (CYP 1A2, 2C9, 2C8, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4, 3A5). Исследователи использовали рекомбинанты этих восьми различных CYP и инкубировали их с аконитином. Для начала метаболического пути требовалось наличие НАДФН. При помощи жидкостной хромотографии было найдено шесть CYP-опосредованных метаболитов (M1–M6), и эти метаболиты были впоследствии охарактеризованы с использованием масс-спектрометрии. Для определения CYP, учавствующих в метаболизме аконитина, использовались селективные ингибиторы. Результаты показывают, что аконитин в основном метаболизировался при помощи CYP3A4, 3A5 и 2D6. CYP2C8 и 2C9 играют небольшую роль в метаболизме аконитина, тогда как CYP1A2, 2E1 и 2C19 вообще не производят метаболитов аконитина.

Токсичность аконитина Токсические эффекты аконитина были протестированы на различных животных, включая млекопитающих (собаки, кошки, морские свинки, мыши, крысы и кролики), лягушек и попугаев. В зависимости от способа применения, наблюдались следующие токсические эффекты аконитина: местная анестезия, диарея, конвульсии, аритмия и смерть. По данным обзора различных данных об отравлении аконитином у человека, было показано, что аконитин может вызывать следующие побочные эффекты:
Неврологические побочные эффекты: перестезия и онемение лица, периоральной области и четырех конечностей; мышечная слабость в четырех конечностях;
Сердечнососудистые побочные эффекты: гипотензия, сердцебиение, боли в груди, брадикардия, синусовая тахикардия, вентрикулярная эктропия, вентрикулярная аритмия и узловая тахикардия;
Желудочно-кишечные побочные эффекты: тошнота, рвота, боли в животе и диарея;
Другие побочные эффекты: головокружение, гипервентиляция, потливость, затрудненное дыхание, спутанность сознания, головные боли и слезотечение.
Развитие симптомов: первые симптомы отравления аконитином проявляются приблизительно через 20 минут-2 часа после перорального применения. Эти симптомы включают в себя парестезию, потливость и тошноту. Это приводит к острой рвоте, колической диарее, сильным болям и затем - параличу скелетных мышц. С началом развития угрожающей жизни аритмии, в том числе вентрикулярной тахикардии и вентрикулярной фибрилляции, наступает смерть в результате паралича дыхания или остановки сердца. Полулетальная доза для мышей составляет 1 мг/кг перорально, 0.100 мг/кг внутривенно, 0.270 мг/кг внутрибрюшинно и 0.270 мг/кг подкожно. Наименьшая из опубликованных летальная доза для мышей составляет 1 мг/кг перорально и 0.100 мг/кг внутрибрюшинно. Наименьшая из опубликованных токсичная доза для мышей составляет 0.0549 мг/кг подкожно. Значение полулетальной дозы для крыс составляет 0.064 мг/кг внутривенно. Летальная доза для крысы - 0.040 мг/кг внутривенно и 0.250 мг/кг внутрибрюшинно. Токсичная доза для крыс равна 0.040 мг/кг внутрибрюшинно. Наименьшая из известных летальных доз для человека составляет 28 мг/кг.

Для анализа алколоидов аконитума в различных биологических образцах (кровь, сыворотка и моча) используются несколько газохроматографических методов. Эти методы включают разнообразные процедуры экстракции и получения триметилсилиловых производных. Кроме того, применяются новые чувствительные методы высокоэффективной жидкостной хроматографии-масс-спектрометрии, обычно используемые после очищения образца. Лидокаин, препарат против аритмии, считается эффективным методом лечения отравления аконитином. Учитывая тот факт, что аконитин действует в качестве агониста рецептора натриевого канала, для лечения аритмии, вызванной аконитином, могут применяться антиаритмические средства, блокирующие натриевый канал. Эксперименты на животных показывают, что смертность от применения аконитина снижается при приеме тетродоксина. Токсическое действие аконитина ослабляется при применении тетродоксина, возможно, из-за мощного антагонистического воздействия веществ на возбуждаемые мембраны. В тестах на животных для лечения отравления аконитином также применяется пеонифлорин. В критических ситуациях, после вызова скорой помощи можно произвести промывание желудка с использованием дигалловой кислоты или активированного угля. Кроме того, можно использовать стимуляторы деятельности сердца, такие как крепкий кофе или кофеин.

Во время Индийского Освобождения 1857 года, Британский отряд стал жертвой намеренного отравления с использованием аконитина, предпринятого главами индийского полка. Заговор был раскрыт Джоном Николсоном, который предотвратил отравление британских офицеров. Главы индийского полка отказались пробовать собственное угощение, и его дали обезьяне, которая, попробовав его, скончалась на месте. Виновные были повешены. В 1881 году Джордж Генри Ламсон использовал аконитин с целью убийства своего затя (для защиты наследства). Ламсон был студентом-медиком и узнал об аконитине от профессора Роберта Кристисона, который сообщил своему ученику, что вещество невозможно обнаружить, однако, к сожалению последнего, судебная наука со времен его студенчества усовершенствовалась. Аконитин стал знаменит благодаря рассказу Оскара Уайлда «Убийство лорда Артура Севиля» 1891 года. Аконитин также упоминается в романе Джеймса Джойса «Улисс», где отец главного героя Леопольда Блума проглотил пастилки аконитина с целью самоубийства. В 1953 году аконитин использовал советский биохимик и разработчик ядов Григорий Майрановский в экспериментах над заключенными в секретной лаборатории НКВД в Москве. Ученый сознался в убийстве около 10 человек с использованием этого яда . В 2004 году канадский актер Андре Нобль умер от отравления аконитином. Актер случайно съел аконит во время прогулки со своей тетей в Ньюфаундленде. В 2009 году Лаквир Сайн из Лондона использовал аконитин для отравления пищи своей бывшей любовницы (которая умерла в результате отравления) и своей невесты. Сайн получил пожизненный приговор за убийство.

:Tags

Читать еще: Кордарон (Амиодарон) , Мирицетин , Небилет (Небиволол) , Офиопогон японский , Патентекс (Ноноксинол) ,