Ангиотензин

Ангиотензин – это пептидный гормон, который вызывает сужение сосудов и повышение артериального давления. Это часть ренин-ангиотензиновой системы, которая регулирует кровяное давление. Ангиотензин также стимулирует высвобождение альдостерона из коры надпочечников, что способствует задержке натрия почками. Олигопептид ангиотензин – это гормон и дипсоген. Он образуется из молекулы-предшественника ангиотензиногена, сывороточного глобулина, вырабатываемого в печени. Ангиотензин был выделен в конце 1930-х годов (сначала под названием «ангиотонин» или «гипертензин»), а затем был охарактеризован и синтезирован группами в клиниках Кливленда и лабораториях Ciba. ¹⁾

Ангиотензиноген представляет собой α-2-глобулин, который вырабатывается и выделяется в кровообращение, главным образом, печенью. Он является членом семейства серпинов, хотя не известно, ингибирует ли он другие ферменты, в отличие от большинства серпинов. Уровни ангиотензиногена в плазме повышаются за счет уровня кортикостероидов, эстрогена, гормонов щитовидной железы и уровня ангиотензина II в плазме. Ангиотензиноген также известен как субстрат ренина. Человеческий ангиотензиноген имеет длину 452 аминокислоты, но другие виды имеют ангиотензиноген различных других размеров. Первые 12 аминокислот являются наиболее важными для активности.

Ангиотензин I (CAS # 11128-99-7), официально называемый проангиотензином, образуется под действием ренина на ангиотензиноген. Ренин расщепляет пептидную связь между остатками лейцина (Leu) и валина (Val) на ангиотензиногене, создавая декапептид (десять аминокислот) (des-Asp) ангиотензин I. Ренин производится в почках в ответ на симпатическую активность почек. Снижается внутрипочечное кровяное давление (систолическое кровяное давление <90 мм рт. ст.) в юкстагломерулярных клетках или снижается доставка Na + и Cl- в плотное пятно. ²⁾ Если плотное пятно чувствует уменьшенную концентрацию NaCl в дистальных канальцах, высвобождение ренина юкстагломерулярными клетками увеличивается. Этот сенсорный механизм секреции ренина, опосредованного плотным пятном, по-видимому, имеет специфическую зависимость от ионов хлора, а не ионов натрия. Исследования с использованием изолированных препаратов толстой части восходящего колена с клубочками, прикрепленными в перфузате с низким содержанием NaCl, не смогли ингибировать секрецию ренина при добавлении различных солей натрия, но могли ингибировать секрецию ренина с добавлением хлоридных солей. Эти и аналогичные результаты, полученные in vivo, заставляют некоторых полагать, что, возможно, «инициирующим сигналом для контроля секреции ренина является изменение скорости поглощения NaCl преимущественно через люминальный ко-транспортер Na, K, 2Cl, чья физиологическая активность определяется изменением концентрации Cl в просвете». ³⁾ Ангиотензин I, по-видимому, не имеет прямой биологической активности и существует исключительно в качестве предшественника ангиотензина II.

Ангиотензин I превращается в ангиотензин II (AII) посредством удаления двух С-терминальных остатков ферментом ангиотензин-превращающего фермента (АПФ), главным образом, через АПФ в легком (но также присутствует в эндотелиальных клетках, эпителиальных клетках почек и головном мозге). Ангиотензин II действует на ЦНС, увеличивая выработку вазопрессина, а также действует на венозные и артериальные гладкие мышцы, вызывая сужение сосудов. Ангиотензин II также увеличивает секрецию альдостерона, поэтому он действует как эндокринный, аутокринный / паракринный и интракринный гормон. АПФ является мишенью для препаратов-ингибиторов АПФ, которые снижают скорость продукции ангиотензина II. Ангиотензин II повышает кровяное давление, стимулируя белок Gq в клетках гладких мышц сосудов (который, в свою очередь, активирует IP3-зависимый механизм, приводящий к повышению уровня внутриклеточного кальция и, в конечном итоге, вызывающий сокращение). Кроме того, ангиотензин II действует на Na + / H + -обменник в проксимальных канальцах почки, чтобы стимулировать реабсорбцию Na и экскрецию H +, которая связана с реабсорбцией бикарбоната. В конечном итоге, это приводит к увеличению объема крови, давления и pH. [12] Следовательно, ингибиторы АПФ являются основными антигипертензивными препаратами. Также известны другие продукты расщепления АПФ длиной семь или 9 аминокислот; они имеют различное сродство к рецепторам ангиотензина, хотя их точная роль до сих пор неясна. Действие самого AII интересует антагонистов рецепторов ангиотензина II, которые непосредственно блокируют рецепторы AT1 ангиотензина II. Ангиотензин II распадается до ангиотензина III при участии ангиотензиназ, расположенных в эритроцитах и сосудистом русле большинства тканей. Период полураспада в циркуляции составляет около 30 секунд, тогда как в тканях он может достигать 15–30 минут. Ангиотензин II приводит к увеличению инотропии, хронотропии, высвобождению катехоламинов (норэпинефрина), повышению чувствительности к катехоламинам, повышению уровней альдостерона, уровней вазопрессина, а также ремоделированию и вазоконстрикции сердца через рецепторы AT1 на периферических сосудах (наоборот, рецепторы AT2 нарушают сердечный ритм). Вот почему ингибиторы АПФ и БРА помогают предотвратить ремоделирование, которое происходит вторично по отношению к ангиотензину II и является полезным при ХСН.

Ангиотензин III обладает 40% прессорной активности ангиотензина II, но 100% альдостерон-продуцирующей активности. Увеличивает среднее артериальное давление. Это пептид, который образуется путем удаления аминокислоты из ангиотензина II аминопептидазой A. ⁴⁾

Ангиотензин IV представляет собой гексапептид, который, подобно ангиотензину III, обладает несколько меньшей активностью. Ангиотензин IV обладает широким спектром действия в центральной нервной системе. ⁵⁾ Точная идентичность рецепторов AT4 не установлена. Существует доказательство того, что рецептор AT4 является инсулин-регулируемой аминопептидазой (IRAP). Также имеются доказательства того, что ангиотензин IV взаимодействует с системой HGF через рецептор c-Met. Разработаны синтетические низкомолекулярные аналоги ангиотензина IV со способностью проникать через гематоэнцефалический барьер. Участок AT4 может быть вовлечен в процессы запоминания и вспоминания, а также в регулирование кровотока. ⁶⁾

Ангиотензины II, III и IV оказывают ряд эффектов на весь организм:

Ангиотензины «модулируют увеличение жировой массы за счет усиления липогенеза жировой ткани … и подавления липолиза».

Ангиотензины являются сильными прямыми вазоконстрикторами, сужающими артерии и вены и повышающими кровяное давление. Этот эффект достигается за счет активации GPCR AT1, который передает сигнал через белок Gq, чтобы активировать фосфолипазу C и впоследствии увеличивать внутриклеточный кальций. Ангиотензин II обладает протромботическим потенциалом благодаря адгезии и агрегации тромбоцитов и стимуляции PAI-1 и PAI-2. ⁷⁾ Когда стимулируется рост клеток сердца, в миоците сердца активируется локальная (аутокринно-паракринная) ренин-ангиотензиновая система, которая стимулирует рост клеток сердца через протеинкиназу С. Такая же система может активироваться в клетках гладких мышц в условиях гипертонии, атеросклероза или повреждения эндотелия. Ангиотензин II является наиболее важным стимулятором Gq сердца во время гипертрофии по сравнению с адренорецепторами эндотелин-1 и α1.

Ангиотензин II усиливает чувство жажды (дипсоген) через область пострема и субфокального органа головного мозга, ⁸⁾ уменьшает барорецепторный рефлекс, увеличивает потребность в соли, увеличивает секрецию АДГ из задней доли гипофиза и увеличивает секрецию АКТГ из передней доли гипофиза. Он также усиливает высвобождение норэпинефрина путем прямого воздействия на постганглионарные симпатические волокна.

Ангиотензин II действует на кору надпочечников, заставляя его высвобождать альдостерон, гормон, который заставляет почки удерживать натрий и терять калий. Повышенные уровни ангиотензина II в плазме ответственны за повышенные уровни альдостерона, присутствующие во время лютеиновой фазы менструального цикла.

Ангиотензин II оказывает прямое влияние на проксимальные канальцы, увеличивая реабсорбцию Na+. Он оказывает сложное и переменное влияние на клубочковую фильтрацию и почечный кровоток. Повышение системного артериального давления поддерживает почечное перфузионное давление; однако, сужение афферентных и эфферентных клубочковых артериол будет иметь тенденцию ограничивать почечный кровоток. Влияние на эфферентную артериолярную резистентность, однако, заметно больше, отчасти из-за его меньшего базального диаметра; это приводит к увеличению гидростатического давления в клубочковом капилляре и поддержанию скорости клубочковой фильтрации. Ряд других механизмов могут влиять на почечный кровоток и СКФ. Высокие концентрации ангиотензина II могут сужать клубочковый мезангиум, уменьшая площадь клубочковой фильтрации. Ангиотензин II является сенсибилизатором тубулогломерулярной обратной связи, предотвращая чрезмерное повышение СКФ. Ангиотензин II вызывает локальное высвобождение простагландинов, что, в свою очередь, противодействует почечной вазоконстрикции. Общее влияние этих конкурирующих механизмов на клубочковую фильтрацию будет зависеть от физиологической и фармакологической среды.

:Tags