ВПЧ (папилломавирусная инфекция человека)

Папилломавирусная инфекция человека представляет собой инфекцию вирусом папилломы человека (ВПЧ). Большинство ВПЧ-инфекций не вызывают никаких симптомов и проходят сами собой ¹⁾. У некоторых людей, инфекция ВПЧ сохраняется и приводит к бородавкам или предраковым поражениям. Предраковые поражения увеличивают риск развития рака шейки матки, вульвы, влагалища, пениса, ануса, полости рта или горла. Почти все виды рака шейки матки связаны с ВПЧ двух типов: ВПЧ16 и ВПЧ18, что составляет 70% случаев. ²⁾ 60-90% других видов рака также связаны с ВПЧ. ВПЧ6 и ВПЧ11 являются распространенными причинами генитальных бородавок и папилломатоза гортани. ВПЧ-инфекция вызвана вирусом папилломы человека, ДНК-вирусом семейства папилломовирусов, из которых известно более 170 типов. Более 40 типов ВПЧ передаются через половой контакт и инфицируют анус и гениталии. Факторы риска постоянных ВПЧ-инфекций включают ранний возраст вступления в половую жизнь, множественные партнеры, курение и плохой иммунитет. ВПЧ обычно распространяется путем постоянного прямого кожного контакта при вагинальном и анальном сексе, являющимися наиболее распространенными методами передачи вируса. Иногда ВПЧ может передаваться от матери к ребенку во время беременности. Вирус не распространяется через обычные предметы, такие как унитазы. ³⁾ Люди могут заразиться более чем одним типом ВПЧ. ВПЧ воздействует только на людей. Вакцины против ВПЧ могут предотвратить наиболее распространенные типы инфекции. Для большей эффективности, вакцины следует использовать до заражения, поэтому их рекомендуется использовать в возрасте от девяти до 13 лет. Скрининг рака шейки матки, например, с помощью теста Papanicolaou (pap), или осмотр шейки матки после использования уксусной кислоты, может обнаружить ранний рак или аномальные клетки, которые могут развиться в рак. Это позволяет осуществлять раннее лечение, которое приводит к лучшим результатам. Скрининг уменьшает как количество, так и смертность от рака шейки матки в развитом мире. ⁴⁾ Папилломы можно удалить путем замораживания. ВПЧ является наиболее распространенной инфекцией, передающейся половым путем во всем мире. Большинство людей инфицируются ВПЧ в какой-то момент своей жизни. В 2012 году, из-за рака шейки матки во всем мире произошло около 528000 новых случаев и 266000 случаев смерти. Около 85% из них произошли в развивающемся мире. В Соединенных Штатах, ежегодно наблюдается около 27000 случаев рака от ВПЧ. Около 1% сексуально активных взрослых имеют генитальные папилломы. Хотя случаи ВПЧ были описаны со времен Древней Греции, их вирусная природа не была обнаружена до 1907 года. ⁵⁾

Было идентифицировано более 170 типов ВПЧ, и они обозначены цифрами. ⁶⁾ Некоторые типы ВПЧ, такие как ВПЧ-5, могут вызывать инфекции, которые сохраняются на протяжении всей жизни человека, не проявляя никаких клинических симптомов. Типы ВПЧ-1 и 2 могут вызывать общие бородавки у некоторых инфицированных лиц. ВПЧ типа 6 и 11 могут вызывать генитальные бородавки и папилломатоз гортани. Типы ВПЧ 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 68, 73 и 82 считаются канцерогенными.

Инфекция кожи («кожная» инфекция) ВПЧ очень распространена. Инфекции кожи с ВПЧ могут вызывать неканцерогенный рост тканей кожи, называемый бородавками (verrucae). Бородавки вызваны быстрым ростом клеток на внешнем слое кожи. ⁷⁾ Хотя бородавки были описаны со времен Древней Греции, их вирусная причина не была известна до 1907 года. Кожные бородавки чаще всего встречаются в детстве и обычно появляются и регрессируют спонтанно в течение недель и месяцев. Около 10% взрослых также страдают от повторного появления кожных бородавок. Все ВПЧ, как полагают, способны устанавливать длительные «скрытые» инфекции в небольшом количестве стволовых клеток, присутствующих в коже. Хотя эти скрытые инфекции никогда не могут быть полностью искоренены, считается, что иммунологический контроль блокирует появление таких симптомов, как бородавки. Иммунологический контроль специфичен к ВПЧ, что означает, что индивидуум может стать устойчивым к одному типу ВПЧ, оставаясь восприимчивым к другим типам. В одном исследовании, заражение ВПЧ типами 2, 27 и 57 было обнаружено у людей с бородавками, тогда как заражение ВПЧ 1, 2, 63 и 27 было обнаружено у людей с клинически нормальной кожей. Типы бородавок включают:

• Обычные бородавки, обычно обнаруживаются на руках и ногах, но могут также возникать в других областях, таких как локти или колени. Обычные бородавки имеют похожи на цветную капусту и обычно слегка приподняты над окружающей кожей. Кожные типы ВПЧ могут вызывать генитальные бородавки, но не связаны с развитием рака.
• Подошвенные бородавки обнаруживаются на подошвах ног; они растут внутрь, обычно вызывая боль при ходьбе.
• Сугунгуальные, или перинуальные, бородавки, образуются под ногтем, вокруг ногтя или на кутикуле. Их труднее лечить, чем бородавки в других местах.
• Плоские бородавки чаще всего встречаются на руках, лице или на лбу. Как и обычные бородавки, плоские бородавки чаще всего встречаются у детей и подростков. У людей с нормальной иммунной функцией, плоские бородавки не связаны с развитием рака. Генитальные бородавки довольно заразны, в то время как обычные, плоские и подошвенные бородавки, гораздо реже распространяются от человека к человеку.

ВПЧ-инфекции кожи в области гениталий являются наиболее распространенной инфекцией, передающейся половым путем во всем мире. Такие инфекции связаны с генитальными или анальными бородавками (с медицинской точки зрения известными как condylomata acuminata или венерические бородавки), и эти бородавки являются наиболее легко узнаваемым признаком генитальной инфекции ВПЧ. Штаммы ВПЧ, которые могут вызывать генитальные бородавки, обычно отличаются от штаммов, которые вызывают бородавки на других частях тела, такие как руки или ноги, или даже внутренние поверхность бедер. Широкое разнообразие типов ВПЧ может вызывать генитальные бородавки, но типы 6 и 11 вместе составляют около 90% всех случаев. ⁸⁾ Однако, в общей сложности, более 40 типов ВПЧ передаются через половой контакт и могут инфицировать кожу ануса и половых органов. Такие инфекции могут вызывать генитальные бородавки, хотя они также могут оставаться бессимптомными. Подавляющее большинство генитальных ВПЧ-инфекций никогда не вызывают никаких явных симптомов и очищаются иммунной системой в течение нескольких месяцев. Более того, люди могут передавать вирус другим людям, даже если они не проявляют явных симптомов инфекции. Большинство людей заражаются генитальными ВПЧ в какой-то момент своей жизни, и около 10% женщин в настоящее время инфицированы. Большое увеличение заболеваемости генитальной ВПЧ-инфекцией происходит в возрасте, когда люди начинают жить сексуальной жизнью. Как и в случае с кожными ВПЧ, иммунитет к генитальному ВПЧ, как полагают, специфичен для специфического штамма ВПЧ.

Помимо генитальных бородавок, заражение ВПЧ типами 6 и 11 может вызвать редкое заболевание, известное как рецидивирующий папилломатоз гортани, при котором бородавки образуются на гортани ⁹⁾ или других областях дыхательных путей. Эти бородавки могут часто возникать повторно, могут мешать дыханию и, в крайне редких случаях, могут прогрессировать до рака. По этим причинам, может потребоваться повторная операция по удалению бородавок.

Около десятка типов ВПЧ (включая типы 16, 18, 31 и 45) называются «высокорисковыми», потому что хроническая инфекция связана с раковыми заболеваниями, такими как рак ротоглотки, гортани, вульвы, влагалища, шейки матки, пениса и ануса. Эти раковые заболевания обычно включают инфекцию ВПЧ, передаваемую половым путем, в стратифицированной эпителиальной ткани. ¹⁰⁾ У людей, инфицированных как вирусом ВПЧ, так и ВИЧ, повышен риск развития рака шейки матки или анального рака. По оценкам, в 2002 году было выявлено 561200 новых случаев рака из-за ВПЧ во всем мире (5,2% от всех новых видов рака), что делает ВПЧ одной из самых важных инфекционных причин рака. Рак, связанный с ВПЧ, составляет более 5% от общего числа диагностированных случаев рака во всем мире, и эта заболеваемость выше в развивающихся странах, где, по оценкам, ежегодно они вызывают почти полмиллиона случаев. У некоторых инфицированных людей, их иммунная система может не контролировать ВПЧ. Задержка заражения высокоприоритетными типами ВПЧ, такими как типы 16, 18, 31 и 45, может способствовать развитию рака ¹¹⁾. Сопутствующие факторы, такие как сигаретный дым, также могут повысить риск таких видов рака, связанных с ВПЧ. Предполагается, что ВПЧ вызывает рак как путем интеграции как в ДНК, так и в неинтегрированные эписомы. Некоторые из ранних генов, переносимых вирусом ВПЧ, такие как гены E6 и E7, действуют как онкогены, которые способствуют росту опухоли и злокачественной трансформации. Кроме того, ВПЧ может индуцировать опухолегенный процесс путем интеграции в геном хозяина, что связано с изменением количества копий ДНК. E6 продуцирует белок (также называемый E6), который связывает и инактивирует белок в клетке-хозяине, называемой р53. Обычно р53 действует, предотвращая рост клеток и способствуя гибели клеток при повреждении ДНК. p53 также усиливает р21-белок, который блокирует образование комплекса циклина D / Cdk4, тем самым, предотвращая фосфорилирование RB и, в свою очередь, останавливая прогрессирование клеточного цикла, предотвращая активацию E2F. Короче говоря, р53 представляет собой белок-супрессор опухоли, который останавливает клеточный цикл и предотвращает рост и выживание клеток при повреждении ДНК. Таким образом, инактивация p53 путем E6 может способствовать нерегулируемому делению клеток, росту клеток и выживаемости клеток, характеристикам рака. E6 также имеет тесную связь с белком, связанным с E6 (E6-AP), который участвует в убиквитиновой лигазе, системе, которая действует, деградируя белки. E6-AP связывает убиквитин с белком p53, тем самым, отмечая его для протеосомной деградации. Исследования также показали связь между широким спектром типов ВПЧ и плоскоклеточной карциномой кожи. В таких случаях, исследования in vitro показывают, что белок Е6 вируса ВПЧ может ингибировать апоптоз, индуцированный ультрафиолетовым светом ¹²⁾.

Почти все случаи рака шейки матки связаны с ВПЧ-инфекцией. Два типа, ВПЧ16 и ВПЧ18, связаны с 70% случаев рака шейки матки. ¹³⁾ Тип ВПЧ 16 является наиболее злокачественным штаммом, присутствующим в 41-54% всех раковых заболеваний шейки матки, и во многих случаях, рака влагалища / вульвы, рака полового члена, анального рака и рака головы и шеи. ¹⁴⁾ В 2012 году, во всем мире произошло около 528000 новых случаев и 266000 смертей от рака шейки матки. Около 85% случаев произошли в развивающемся мире. Большинство инфекций шейки матки, вызванных ВПЧ, быстро устраняются иммунной системой и не прогрессируют до рака шейки матки. Поскольку процесс трансформации нормальных клеток шейки матки в раковые опухоли происходит медленно, у людей, инфицированных ВПЧ, рак возникает в течение длительного времени, обычно в течение более десяти лет или более (хроническая инфекция). ¹⁵⁾ Неевропейские (NE) варианты ВПЧ16 значительно более канцерогенны, чем европейские (E) варианты ВПЧ16.

Исследования показывают связь между ВПЧ-инфекцией и раком пениса и анальным раком. Инфекции, передаваемые половым путем, обнаруживаются в большом проценте случаев анального рака. Кроме того, риск анального рака в 17-31 раз выше среди мужчин-геев и бисексуалов, чем среди гетеросексуальных мужчин, хотя, в одном из опросов не было обнаружено разницы между частотой инфицирования ВПЧ среди мужчин, имеющих половые контакты с мужчинами, и мужчин, занимающихся сексом только с женщинами. Анальный мазок Pap для обнаружения анального рака может быть полезен некоторым субпопуляциям мужчин или женщин, занимающихся анальным сексом. Однако, не существует консенсуса в отношении того, что такой скрининг полезен и кому следует проводить мазок Pap.

Канцерогенные типы ВПЧ высокого риска (включая ВПЧ 16 и ВПЧ 18) связаны с увеличением числа рака головы и шеи. ВПЧ, передаваемые половым путем, связаны с около 25% раковых образований рта и верхнего горла (ротоглотки). Последнее обычно присутствует в области миндалин, а ВПЧ связано с увеличением случаев рака полости рта у некурящих. ¹⁶⁾ Участие в анальном или оральном сексе с инфицированным ВПЧ партнером может увеличить риск развития этих видов рака. Установлено, что инфекция полости рта несколькими типами ВПЧ, в частности, типом 16, связана с ВПЧ-положительным раком ротоглотки, формой рака головы и шеи. Эта связь не зависит от употребления табака и алкоголя. В США ожидается, что ВПЧ заменит табак в качестве основного причинного агента для развития орального рака, и число вновь диагностированных ВПЧ-ассоциированных раков головы и шеи, как ожидается, превысит число случаев рака шейки матки к 2020 году. В последние годы, в Соединенных Штатах наблюдалось увеличение числа случаев рака горла, вызванного ВПЧ типа 16. Рак горла, связанный с ВПЧ, по оценкам, увеличился с 0,8 случая на 100000 человек в 1988 году до 2,6 на 100000 в 2004 году. ¹⁷⁾ Исследователи объясняют эти последние данные увеличением популярности орального секса. Более того, результаты показывают, что этот тип рака гораздо более распространен у мужчин, чем у женщин, что еще нужно изучить. В настоящее время, девочкам рекомендуется пройти две прививки, Gardasil и Cervarix, чтобы предотвратить рак шейки матки, связанный с ВПЧ, но не в качестве меры предосторожности против рака горла, связанного с ВПЧ. Мутационный профиль ВПЧ-отрицательной и ВПЧ-положительной формы рака головы и шеи говорит о том, что эти заболевания являются принципиально различными. ¹⁸⁾

Некоторые данные связывают ВПЧ с доброкачественными и злокачественными опухолями верхних дыхательных путей. Международное агентство по изучению рака установило, что люди с раком легких значительно чаще имеют несколько высокорисковых форм антител к ВПЧ, по сравнению с людьми, не переболевшими раком легких ¹⁹⁾. Исследователи, ищущие ВПЧ среди 1633 пациентов с раком легких и 2729 человек без заболевания легких, обнаружили, что у людей с раком легких было больше типов ВПЧ, чем у пациентов без рака, и среди пациентов с раком легких шансы на наличие восьми типов серьезных ВПЧ были значительно увеличены. ²⁰⁾ Кроме того, экспрессия структурных белков ВПЧ путем иммуногистохимии и исследований in vitro, свидетельствует о наличии ВПЧ при раке бронхов и его предшествующих поражений. В другом исследовании, были обнаружены ВПЧ при раннем раке молочной железы, биопсийной бронхиальной щёточке и неопластической легочной ткани, и было обнаружено наличие инфекции ВПЧ у 16,4% пациентов, пораженных немелкоклеточным раком легкого, но ни в одном из контрольных случаев. Средняя распространенность ВПЧ при раке легкого составляли 17% и 15% в Европе и Северной и Южной Америке, соответственно, а среднее число ВПЧ в образцах рака легких в Азии составляло 35,7%, при этом наблюдалась значительная гетерогенность между некоторыми странами и регионами.

В очень редких случаях, ВПЧ может приводить к верруциформной эпидермодисплазии у лиц с ослабленной иммунной системой. Вирус, неконтролируемый иммунной системой, вызывает перепроизводство кератина клетками кожи, что приводит к поражениям, похожим на бородавки или «кожные рога».

ВПЧ, передаваемые половым путем, обычно делятся на 2 категории: низкого риска и высокого риска. ВПЧ низкого риска вызывают бородавки на половых органах или вокруг них. Тип 6 и 11 вызывает 90% всех генитальных бородавок и рецидивирующего респираторного папилломатоза, который вызывает доброкачественные опухоли в дыхательных путях. ВПЧ с высоким риском вызывают рак и состоят примерно из десяти идентифицированных типов. Типы 16 и 18 – это два типа ВПЧ, которые связаны с большинством видов рака, вызванных ВПЧ. Эти ВПЧ высокого риска вызывают 5% раковых заболеваний в мире. В Соединенных Штатах, ВПЧ высокого риска вызывают 3% всех случаев рака у женщин и 2% у мужчин. ²¹⁾

Факторы риска постоянных генитальных инфекций ВПЧ включают ранний возраст вступления в половую жизнь, множественные партнеры, курение и иммуносупрессию. Генитальный ВПЧ обычно распространяется путем постоянного контакта кожи с кожей, причем вагинальный и анальный секс являются наиболее распространенным методом передачи, хотя возможна передача при оральном сексе. Иногда, ВПЧ может передаваться от матери к ребенку во время беременности. Вирус не распространяется через обычные предметы, такие как унитазы. Период передачи пока неизвестен, но, вероятно, он продолжается, по крайней мере, до тех пор, пока сохраняются видимые повреждения. ВПЧ все еще может передаваться даже после лечения, когда повреждения уже не видны. ²²⁾

Хотя генитальные типы ВПЧ могут передаваться от матери к ребенку во время родов, появление генитальных заболеваний, связанных с ВПЧ у новорожденных, встречается редко. Однако, внешнее отсутствие не исключает бессимптомной скрытой инфекции, поскольку вирус способен «скрываться» в течение десятилетий. Перинатальная передача ВПЧ типа 6 и 11 может привести к развитию рецидивирующего респираторного папилломатоза у подростков (JORRP). JORRP встречается очень редко, и в Соединенных Штатах его распространенность составляет примерно 2 случая на 100000 детей. Хотя распространенность JORRP значительно выше, если женщина имеет генитальные бородавки во время родов, риск JORRP в таких случаях по-прежнему составляет менее 1%.

Поскольку инфекции шейки матки и женские генитальные инфекции конкретными типами ВПЧ очень связаны с раком шейки матки, эти типы ВПЧ-инфекций более всего исследуются. Инфекции ВПЧ в этой области передаются, в основном, половым путем. Среди 120 известных вирусов папилломы человека, 51 вид и три подтипа заражают слизистую оболочку половых органов. 15 видов классифицируются как типы высокого риска (16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 68, 73 и 82), три из которых являются вероятными видами высокого риска (26, 53 и 66) и 12 как низкорисковые (6, 11, 40, 42, 43, 44, 54, 61, 70, 72, 81, и CP6108). ²³⁾ Если женщина имеет, по крайней мере, одну смену партнера в год в течение четырех лет, вероятность того, что она покинет колледж с ВПЧ-инфекцией, превышает 85%. Презервативы не полностью защищают от вируса, потому что области вокруг гениталий, включая внутреннюю область бедра, не покрываются презервативом.

Исследования показали передачу ВПЧ между руками и гениталиями одного и того же человека и его сексуальных партнеров. Эрнандес тестировала гениталии и доминирующую руку каждого человека в 25 гетеросексуальных парах каждый месяц, в среднем, в течение семи месяцев. Она обнаружила две пары, в которых мужские гениталии заражали руку женщины ВПЧ с высоким риском, две, где ее рука заразила его гениталии, одну, где ее гениталии заразили его руку, две, где он заразил свою собственную руку, и она заразила свою собственную руку. ²⁴⁾ Руки не были основным источником передачи инфекции в этих 25 парах, но их роль была значительной. Партридж сообщает, что кончики пальцев у мужчин стали положительными для ВПЧ высокого риска более чем на половину (26% за 2 года) по сравнению с их половыми органами (48%). Винер сообщает, что 14% образцов пальцев у сексуально активных женщин были положительными. Несексуальный контакт с руками, по-видимому, мало важен или вообще не играет роли в передаче ВПЧ. Винер показал, что все 14 образцов пальцев от девственных женщин были отрицательными в начале своего исследования пальцев. В отдельном отчете о генитальной инфекции ВПЧ, 1% девственных женщин (1 из 76) без сексуального контакта имели положительный результат на ВПЧ, а 10% девственных женщин, сообщивших о незащищенном половом контакте, были положительными (7 из 72). ²⁵⁾

Обмен возможными зараженными объектами, например, бритвами, может быть связан с передачей ВПЧ. Хотя возможна передача способом, отличным от полового акта, это менее распространено в случае женской генитальной инфекции ВПЧ. Контакт пальцев с гениталиями является возможным способом передачи, но вряд ли может быть значительным источником. ²⁶⁾

Хотя традиционно предполагалось, что ВПЧ не передается через кровь, поскольку считается, что он заражает только ткани кожи и слизистой оболочки, недавние исследования поставили это заявление под вопрос. Исторически, ДНК ВПЧ была обнаружена в крови пациентов с раком шейки матки. В 2005 году, группа ученых сообщила, что в образцах замороженной крови 57 сексуально наивных педиатрических пациентов, у которых была ВИЧ-инфекция, полученная по вертикали или при переливании крови, у 8 (14,0%) этих образцов также был положительный результат на ВПЧ-16. Это, по-видимому, указывает на то, что ВПЧ может передаваться посредством переливания крови. Однако, поскольку несексуальная передача ВПЧ другими способами не является чем-то необычным, это не может быть окончательно доказано. В 2009 году, группа ученых протестировала образцы крови Австралийского Красного Креста от 180 здоровых доноров мужского пола для ВПЧ, а затем обнаружила ДНК одного или нескольких штаммов вируса в 15 (8,3%) образцах. ²⁷⁾ Однако, важно отметить, что обнаружение присутствия ДНК ВПЧ в крови – это не то же самое, что обнаружение самого вируса в крови, и пока неизвестно, может ли сам вирус быть или находится в крови у инфицированных людей. Таким образом, еще предстоит определить, может ли ВПЧ передаваться через кровь. Это вызывает беспокойство, поскольку доноры крови в настоящее время не проверяются на ВПЧ, и, по крайней мере, некоторые организации, такие как Американский Красный Крест и другие общества Красного Креста, в настоящее время, по-видимому, не запрещают людям, инфицированным ВПЧ, быть донорами крови.

Была зарегистрирована передача инфекции ВПЧ в больницах, особенно хирургическому персоналу. Хирурги, в том числе, урологи и / или персонал, находящийся в комнате, где присутствует больной, подвержены ВПЧ-инфекции при вдыхании вредных вирусных частиц при электрокаустике или лазерной абляции кондиломы (бородавки). Был опубликован отчет о лазерном хирурге, у которого развился обширный ларингеальный папилломатоз после лазерной абляции пациентов с аногенитальными кондиломами ²⁸⁾.

ВПЧ-инфекция ограничена базальными клетками стратифицированного эпителия, единственной ткани, в которой они реплицируются. Вирус не может связываться с живой тканью; вместо этого, он инфицирует эпителиальные ткани посредством микроабразии или другой эпителиальной травмы, которая обнажает сегменты базальной мембраны.Процесс заражения протекает медленно, в течение 12-24 часов до начала транскрипции. Считается, что вовлеченные антитела играют основную нейтрализующую роль, в то время как вирионы все еще находятся на базальной мембране и на поверхностях клеток. ²⁹⁾ Полагают, что поражения ВПЧ возникают из-за распространения инфицированных базальных кератиноцитов. Инфекция обычно возникает, когда базальные клетки в организме хозяина нарушают эпителиальный барьер, как это происходит во время полового акта или при незначительных ссадинах на коже. Инфекции ВПЧ не цитолитические; скорее, вирусные частицы высвобождаются в результате дегенерации десквамативных клеток. ВПЧ может выживать в течение многих месяцев и при низких температурах без хозяина; поэтому, человек с подошвенными бородавками может распространять вирус, просто пройдя босиком. ВПЧ представляет собой небольшой двухцепочечный циркулярный ДНК-вирус с геномом, состоящим приблизительно из 8000 пар оснований. Жизненный цикл ВПЧ строго следует программе дифференцирования кератиноцита хозяина. Считается, что вирион ВПЧ поражает эпителиальные ткани посредством микроабразии, при этом, вирион связывается с предполагаемыми рецепторами, такими как альфа-интегрины, ламинины и аннексин А2, что приводит к введению вирионов в базальные эпителиальные клетки посредством опосредованного клатрином эндоцитоза и / или опосредованного кавеолином эндоцитоза, в зависимости от типа ВПЧ. В этот момент, вирусный геном переносится в ядро путем неизвестных механизмов и устанавливается при копировании числом 10-200 вирусных геномов на клетку. Затем происходит сложный транскрипционный каскад, так как кератиноцит хозяина начинает делиться и становится все более дифференцированным в верхних слоях эпителия. Филогенез различных штаммов ВПЧ обычно отражает модели миграции Homo sapiens и предполагает, что ВПЧ может диверсифицироваться вместе с людьми. Исследования показывают, что ВПЧ развивается по пяти основным отраслям, которые отражают этническую принадлежность людей и диверсифицируются вместе с человеческой популяцией. Исследователи определили два основных варианта ВПЧ16, европейский (ВПЧ16-E) и неевропейский (ВПЧ16-NE).

Двумя первичными онкопротеинами высокого риска ВПЧ являются E6 и E7. Обозначение «E» указывает на то, что эти два белка экспрессируются в раннем периоде жизненного цикла ВПЧ, в то время как обозначение «L» указывает на позднюю экспрессию ³⁰⁾. Геном ВПЧ состоит из шести ранних (E1, E2, E4, E5, E6 и E7) кадров открытого чтения (ORF), двух поздних (L1 и L2) ORF и некодирующего длинного региона управления (LCR). После инфицирования клетки-хозяина, активируется вирусный ранний промотор и транскрибируется полицистронная первичная РНК, содержащая все шесть ранних ORF. Эта полицистронная РНК затем подвергается активному сращиванию РНК с целью генерации множественных изоформ мРНК. Одна из сплайсированных изоформных РНК, E6 * I, служит в качестве мРНК E7 для перевода белка E7 ³¹⁾. Однако, вирусные ранние субъекты транскрипции к регуляции вирусного E2 и высокие уровни E2 подавляют транскрипцию. Гены ВПЧ интегрируются в геном хозяина, нарушая E2 ORF, предотвращая репрессию E2 на E6 и E7. Таким образом, интеграция вирусного генома в геном ДНК хозяина увеличивает экспрессию E6 и E7 для стимулирования клеточной пролиферации и вероятности злокачественности. Степень, в которой выражены E6 и E7, коррелирует с типом поражения шейки матки, которое может развиться в конечном итоге.

Белки E6 / E7 инактивируют два белка супрессора опухоли, p53 (инактивированные E6) и pRb (инактивированные E7). Считается, что вирусные онкогены E6 и E7 ³²⁾ модифицируют клеточный цикл, чтобы сохранить дифференцирующий кератиноцит хозяина в состоянии, благоприятном для амплификации репликации вирусного генома и последующей поздней экспрессии генов. E6 в сочетании с ассоциированным с хозяином белком, обладающим активностью убиквитин-лигазы, действует на убиквитин p53, что приводит к его протеосомной деградации. E7 (в онкогенных ВПЧ) действует как первичный трансформирующий белок. E7 конкурирует за связывание ретинобластомы (pRb), освобождая транскрипционный фактор E2F для трансактивации своих мишеней, тем самым, продвигая клеточный цикл. Все ВПЧ могут индуцировать кратковременную пролиферацию, но только штаммы 16 и 18 могут увековечить клеточные линии in vitro. Было также показано, что ВПЧ 16 и 18 не могут увековечить первичные клетки крысы; необходимо активировать онкоген ras. В верхних слоях эпителия, поздние гены L1 и L2 транскрибируются / транслируются и служат структурными белками, которые инкапсулируют амплифицированные вирусные геномы. Как только геном инкапсулируется, капсид, как представляется, подвергается редокс-зависимому событию сборки / созревания, которое привязано к природному окислительно-восстановительному градиенту, который охватывает как супрабазальный, так и корневой слой эпителиальных тканей. Это событие сборки / созревания стабилизирует вирионы и увеличивает их специфическую инфективность]. Вирионы могут быть отброшены в мертвые чешуйки эпителия хозяина, и жизненный цикл вируса продолжится. Исследование, проведенное в 2010 году, показало, что E6 и E7 участвуют в накоплении в ядре бета-катенина и активации передачи сигналов Wnt при индуцированных ВПЧ видах рака. ³³⁾

Вирион ВПЧ проникает в клетку, происходит активная инфекция, и вирус может передаваться. Через несколько месяцев или лет, до того, как разовьется активная инфекция плоскоклеточного интраэпителиального поражения (SIL), она может быть клинически обнаружена. Время от активной инфекции до клинически обнаруживаемого заболевания может затруднить установление эпидемиологами того, кто из партнеров является источником инфекции. ³⁴⁾

Большинство инфекций ВПЧ устраняются из организма у большинства людей без медицинских последствий. Устранение инфекции не всегда создает иммунитет, если есть новый или продолжающийся источник инфекции. Исследование Эрнандес 2005-2006 годов 25 пар сообщает, что «в ряде случаев была показана явная повторная инфекция [от партнера] после устранения вируса».

Существует несколько типов ВПЧ, иногда называемых ВПЧ «с низким уровнем риска» и ВПЧ «с высоким уровнем риска». Рекомендации по здоровью рекомендуют ВПЧ-тестирование у пациентов с конкретными показаниями, включая некоторые аномальные результаты Пап-теста.

Согласно Национальному институту онкологии, «наиболее распространенный тест обнаруживает ДНК из нескольких типов ВПЧ высокого риска, но он не может идентифицировать конкретные типы. Другой тест специфичен для ДНК из типов ВПЧ 16 и 18, двух типов, которые вызывают большинство случаев, связанных с ВПЧ. Третий тест может обнаруживать ДНК из нескольких высокорисковых типов ВПЧ и может указывать, присутствует ли ВПЧ-16 или ВПЧ-18. Четвертый тест обнаруживает РНК из наиболее распространенных типов ВПЧ высокого риска. Эти тесты могут обнаруживать инфекции ВПЧ до выявления явных аномалий клеток». Теоретически, тесты ДНК и РНК ВПЧ можно использовать для выявления ВПЧ-инфекций в клетках из любой части тела. Тем не менее, тесты одобрены Управлением по контролю за качеством пищевых продуктов (FDA) только для двух показаний: для последующего тестирования женщин, у которых, по-видимому, имеются аномальные результаты пап-теста и скрининг на рак шейки матки в сочетании с анализом на наличие пап-теста среди женщин старше 30 лет. ³⁵⁾ В апреле 2011 года, Управление по контролю за продуктами и лекарствами одобрило тест на ВПЧ cobas, изготовленный Roche. Этот скрининг на рак шейки матки «специфически идентифицирует типы ВПЧ 16 и ВПЧ 18, одновременно обнаруживая остальные типы ВПЧ высокого риска (31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 66 и 68)». Тест на ВПЧ cobas был оценен в исследовании ATHENA, в котором изучалось более 47000 женщин из США в возрасте 21 год и старше, подвергающихся регулярному скринингу рака шейки матки. Результаты исследования ATHENA продемонстрировали, что у 1 из 10 женщин в возрасте 30 лет и старше, у которых был положительный результат на ВПЧ 16 и/или 18, на самом деле был обнаружен рак шейки матки, даже если они показали нормальные результаты с помощью пап-теста. В марте 2003 года, Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) утвердило тест Hybrid Capture 2, изготовленный Qiagen / Digene, который является тестом «Hybrid Capture» в качестве дополнения к анализу пап. Тест может быть выполнен во время обычного пап-мазка. Тест обнаруживает ДНК 13 «высокорисковых» типов ВПЧ, которые чаще всего влияют на шейку матки, он не определяет конкретные типы ВПЧ. Hybrid Capture 2 является наиболее широко изученным среди коммерчески доступных анализов ВПЧ, и большинство доказательств первичного тестирования ВПЧ в популяционных программах скрининга основано на анализе Hybrid Capture 2. ³⁶⁾ Недавние результаты по идентификации молекулярных путей при раке шейки матки предоставляют полезную информацию о новых био- или онкогенных маркерах, которые позволяют контролировать эти существенные молекулярные события в цитологических мазках, гистологических или цитологических образцах. Эти био- или онкомаркеры, вероятно, улучшат обнаружение повреждений, которые имеют высокий риск прогрессирования как в первичной сортировке, так и в медицинской сортировке. E6 и E7 обнаружение мРНК PreTect ВПЧ-Proofer (ВПЧ OncoTect) или уровни белка p16-клеточного цикла являются примерами этих новых молекулярных маркеров. Согласно опубликованным результатам, эти маркеры, которые являются высокочувствительными и специфичными, позволяют идентифицировать клетки, проходящие через злокачественную трансформацию. В октябре 2011 года, Управление по контролю за продуктами и лекарствами США одобрило тест Aptima ВПЧ Assay для РНК, созданного, когда и если какие-либо штаммы ВПЧ начинают создавать раковые заболевания. ³⁷⁾ Тесты вульвы / вагины были взяты с использованием мазков Дакрона и показали большее количество ВПЧ, чем в шейке матки. Среди женщин, которые были положительными в ВПЧ в любом месте, 90% были положительными в области вульвовагинальной области, 46% - в шейке матки.

Исследования выявили повышенный ВПЧ в образцах полости рта у людей с плоскоклеточной карциномой рта. Исследования не выявили значительного ВПЧ в полости рта после взятия проб с зубными щетками (5 из 2619 образцов) и цитощетками (не было обнаружено пероральной передачи).

Исследования обнаружили ВПЧ, включая типы высокого риска, т.е. типы, обнаруженные при раках), на пальцах, рте, слюне, анусе, уретре, моче, сперме, крови, мошонке и пенисе. Однако, в большинстве исследовательских испытаний использовались мазки Dacron и пользовательский анализ, недоступный широкой публике. Бразильское исследование использовало легкодоступный тест Qiagen / Digene, упомянутый выше, для тестирование мужского пениса, мошонки и ануса. Каждый из 50 мужчин был партнером женщины, которая была позитивной для ВПЧ высокого риска, по меньшей мере, в течение 6 месяцев. Они обнаружили высокий риск ВПЧ у 60% этих мужчин, прежде всего, ВПЧ пениса. «Образцы были получены с использованием энергичного движения конической кисти, входящей в комплект Digene после распыления солевого раствора над аногенитальной областью». В несколько ином методе также использовались цитощетки (и обычный лабораторный анализ), и обнаружилось, что у 37% из 582 новобранцев мексиканской армии наблюдались ВПЧ высокого риска. ³⁸⁾ Им было сказано не мыть половые органы в течение 12 часов до сбора проб. (В других исследованиях не говорится о мытье, особенно в исследовании рук). Исследовали уретру, а также мошонку и пенис, но уретра добавляла менее 1% к распространенности ВПЧ. Подобные исследования привели к тому, что Джулиано порекомендовал отбирать образцы головки полового члена, самого полового члена и складки между ними и мошонкой, поскольку выборка уретры или ануса очень мала для диагностики. Данн рекомендует тестирование головки, члена, складки и крайней плоти. Небольшое исследование цитощеток на 10 американских мужчинах, когда была влажной щетка, а не кожа, показало, что 2 из 10 мужчин были положительными для ВПЧ (тип не сообщается). Их лабораторный анализ не был таким же, как в предыдущем исследовании. Это небольшое исследование показало, что 4 из 10 мужчин положительны к ВПЧ, когда кожу протирали наждачной бумагой, а затем проводили мокрый мазок Дакрона. Поскольку наждачная бумага и щетка были вместе проанализированы в лаборатории, неизвестно, собрала ли наждачная бумага вирусы или потеряла их при сборе мазком. Исследования обнаружили, что сбор собственной кожи мужчинами (с наждачной бумагой и мазками Дакрона), столь же эффективен, как сбор врачом. Другие исследования использовали похожие цитощетки для пробы кончиков пальцев и под ногтями, без смачивания этой области или щетки. ³⁹⁾ В других исследованиях анализировалась моча, сперма и кровь, и обнаруживались различные количества ВПЧ, но для них нет общедоступных тестов. Не существует широкого спектра тестов, даже несмотря на распространенность ВПЧ. Клиницисты смотрят на действие вакцины на молодежь и высокую скорость выведения, говоря о низком риске заболеваний и смертности и лечении раковых заболеваний. Другие считают, что важно снижение ВПЧ-инфекций у большего числа мужчин и женщин даже при отсутствии симптомов (коллективный иммунитет), чтобы предотвратить, а не просто лечить, большее количество раковых образований. Отрицательные результаты теста показывают безопасность от передачи, а положительные результаты теста показывают, когда требуется защита (презервативы, перчатки), чтобы предотвратить передачу, до тех пор, пока инфекция не исчезнет. ⁴⁰⁾

Хотя можно проверить ДНК ВПЧ при других видах инфекций, нет никаких одобренных FDA тестов для общего скрининга ВПЧ в Соединенных Штатах, или тестов, одобренных канадским правительством ⁴¹⁾, поскольку тестирование является неубедительным и считается, что оно не имеет медицинской необходимости. Генитальные бородавки являются единственным видимым признаком генитального ВПЧ низкого риска, и могут быть идентифицированы при визуальной проверке. Эти видимые ростки, однако, являются результатом не канцерогенных типов ВПЧ. Пятипроцентная уксусная кислота (уксус) используется для идентификации бородавок и плоскоклеточных поражений интраэпителиальной неоплазии (SIL) с ограниченным успехом, из-за чего аномальная ткань кажется белой. Однако, большинство врачей обнаружили, что этот метод полезен только во влажных областях, таких как женский половой путь. В настоящее время, тест на ВПЧ для мужчин используется только в исследованиях. Было проведено исследование ВПЧ при наличии антител. При этом подходе, иммунный ответ ищется в крови, которая будет содержать антитела к ВПЧ, если у пациента положительный тест на ВПЧ. ⁴²⁾ Надежность таких испытаний не была доказана, поскольку на март 2014 года не было утвержденного FDA продукта; тестирование крови будет менее инвазивным тестом на скрининг.

ВПЧ-вакцины могут предотвратить наиболее распространенные типы инфекции. Для их эффективности, они должны использоваться до заражения, поэтому рекомендуется использовать их в возрасте от девяти до тринадцати лет. Профилактика рака шейки матки, например, с помощью теста Papanicolaou (pap), или осмотр шейки матки после использования уксусной кислоты, может обнаружить ранний рак или аномальные клетки, которые могут развиться в рак. Это позволяет осуществить раннее лечение, что приводит к лучшим результатам. Скрининг уменьшил как количество, так и смертность от рака шейки матки в развитых странах. Бородавки могут быть удалены путем замораживания. Способы снижения шансов заражения включают половое воздержание, использование презервативов, вакцинацию и микробициды.

Существуют три вакцины для предотвращения заражения некоторыми типами ВПЧ: Gardasil, Cervarix и Gardasil 9. Все они защищают от первоначальной инфекции типами ВПЧ 16 и 18, которые вызывают большинство случаев рака, связанного с ВПЧ. Gardasil также защищает от ВПЧ типов 6 и 11, которые вызывают 90% генитальных бородавок. Gardasil представляет собой рекомбинантную четырехвалентную вакцину, тогда как Cervarix является двухвалентным и получен из вирусоподобных частиц (VLP) капсидного белка L1. Gardasil 9 является девятивалентной вакциной, которая может предотвращать около 90% цервикального, вульварного, вагинального и анального рака. Он может защищать от типов ВПЧ 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52 и 58. Последние пять дополнительных типов вызывают до 20% рака шейки матки. ⁴³⁾ Вакцины приносят мало пользы женщинам, уже инфицированным ВПЧ типами 16 и 18. [138] По этой причине, вакцина рекомендуется, в первую очередь, для тех женщин, которые еще не подвергались ВПЧ во время секса. В документе положения Всемирной организации здравоохранения о вакцинации против ВПЧ, четко излагаются соответствующие эффективные, с точки зрения затрат, стратегии использования вакцины против ВПЧ в программах государственного сектора. CDC (Центры контроля и профилактики заболеваний) рекомендуют делать вакцины дважды, с интервалом не менее 6 месяцев, для лиц от 11 до 12 лет, и три раза для лиц, старше 12 лет. В большинстве стран мира, вакцины финансируются только для женщин, но одобрены для использования мужчинами во многих странах и финансируются для мальчиков-подростков в Австралии. Вакцина не оказывает какого-либо терапевтического воздействия на существующие инфекции ВПЧ или поражения шейки матки ⁴⁴⁾. В 2010 году, 49% девочек-подростков в США получили вакцину против ВПЧ. Последующие исследования показали, что вакцина более эффективна у молодых девочек, чем у старших подростков. Великобритания, Швейцария, Мексика, Нидерланды и Квебек начали предлагать вакцины в количестве двух доз для девочек в возрасте до 15 лет в 2014 году. Рекомендации по скринингу рака шейки матки не изменились для женщин, которые получают вакцину против ВПЧ. Женщинам по-прежнему рекомендуется продолжать проводить скрининг шейки матки, например, мазок Папаниколау, даже после получения вакцины, поскольку это не предотвращает все виды рака шейки матки. Переносчиками ВПЧ являются как мужчины, так и женщины. Вакцина Gardasil также защищает мужчин от анальных раков и бородавок и генитальных бородавок. Продолжительность эффективности обеих вакцин наблюдалась с момента их разработки и, как ожидается, она будет длительной. В декабре 2014 года, FDA утвердило 9-валентную вакцину Gardasil, Gardasil 9, для защиты от заражения четырьмя штаммами ВПЧ, покрытых первым поколением Gardasil, а также от пяти других штаммов, ответственных за 20% рака шейки матки (ВПЧ-31, ВПЧ -33, ВПЧ-45, ВПЧ-52 и ВПЧ-58). ⁴⁵⁾

Согласно данным Центров по контролю и профилактике заболеваний, «использование презервативов мужчинами может снизить риск заражения вирусом папилломы человека (ВПЧ)», но обеспечивает меньшую степень защиты по сравнению с другими заболеваниями, передающимися половым путем, «потому что ВПЧ также может передаваться при воздействии на участки (например, зараженную кожу или поверхности слизистой оболочки), которые не покрываются или не защищены презервативом». Женские презервативы обеспечивают несколько большую защиту, чем мужские презервативы, так как женский презерватив позволяет уменьшить контакт с кожей. ⁴⁶⁾ Исследования показали, что регулярное использование презервативов может эффективно ограничивать постоянное присутствие и распространение ВПЧ на дополнительные генитальные участки у уже инфицированных лиц.

Вирус является относительно выносливым и невосприимчивым ко многим общим дезинфицирующим средствам. Воздействие 90% этанола в течение, по крайней мере, 1 минуты, 2% глутаральдегида, 30% Савлона и /или 1% гипохлорита натрия может дезинфицировать патоген. Этот вирус устойчив к высушиванию и нагреванию, но уничтожается при температуре 100° и ультрафиолетовом излучении. ⁴⁷⁾

В настоящее время нет специального средства для лечения инфекции ВПЧ. Однако, вирусная инфекция, чаще всего, проходит сама по себе до необнаруживаемых уровней. Согласно данным Центров по контролю и профилактике заболеваний, иммунная система организма очищает ВПЧ естественным образом в течение двух лет в 90% случаев. ⁴⁸⁾ Тем не менее, нет единого мнения о том, полностью ли устраняется вирус или же количество вируса просто уменьшается до неопределяемых уровней, и трудно понять, когда он может передаваться другим людям. Последующая помощь обычно рекомендуется и практикуется многими клиниками. Последующие действия иногда не увенчиваются успехом, поскольку часть обработанных лиц не возвращаются в клинику для оценки. В дополнение к обычным методам телефонных звонков и почты, обмен текстовыми сообщениями и электронной почтой может увеличить число людей, которые возвращаются к лечению. ⁴⁹⁾

В мире, ВПЧ, по оценкам, заражает около 12% женщин в любой момент времени. ВПЧ-инфекция является наиболее частой инфекцией, передающейся половым путем в мире. ВПЧ оценивается как наиболее распространенная инфекция, передающаяся половым путем, в Соединенных Штатах. ⁵⁰⁾ Вероятно, что большинство сексуально активных мужчин и женщин приобретут генитальную инфекцию ВПЧ в какой-то момент своей жизни. Американская ассоциация общественного здравоохранения считает, что около 75-80% сексуально активных американцев будут инфицированы ВПЧ в какой-то момент своей жизни. ⁵¹⁾ К 50 годам, более 80% американских женщин заражаются, по крайней мере, одним штаммом генитального ВПЧ. Было подсчитано, что в 2000 году среди американцев в возрасте 15-44 лет было зарегистрировано около 6,2 миллиона новых случаев ВПЧ; из них, по оценкам, 74% приходилось на людей в возрасте от 15 до 24 лет. Среди изученных ЗППП, наиболее частыми болезнями были генитальные ВПЧ. В Соединенных Штатах, по оценкам, 10% населения имеет активную инфекцию ВПЧ, у 4% - инфекция, которая вызвала цитологические аномалии, а еще 1% имеет инфекцию, вызывающую генитальные бородавки ⁵²⁾. Оценки распространенности ВПЧ варьируются от 14% до более 90%. Одна из причин этого различия заключается в том, что в некоторых исследованиях сообщается о женщинах, у которых в настоящее время имеется обнаружимая инфекция, в то время как в других исследованиях сообщается о женщинах, у которых когда-либо была обнаруженная инфекция. ⁵³⁾ Другой причиной расхождений является разница в штаммах, которые были проверены. Одно исследование показало, что в течение 2003-2004 годов в любой момент времени 26,8% женщин в возрасте от 14 до 59 лет были инфицированы, по меньшей мере, одним типом ВПЧ. Это было выше предыдущих оценок; 15,2% были инфицированы одним или несколькими типами штаммов высокого риска, которые могут вызывать рак. Распространенность типов высокого риска и низкого риска примерно одинакова с течением времени. Папилломавирус человека не включен в болезни, которые обычно сообщаются в CDC по состоянию на 2011 год. ⁵⁴⁾

В 1972 году, Stefania Jabłońska предположила, что существует связь между папилломавирусами человека с раком кожи при Epidermodysplasia verruciformis. В 1978 году, Jabłońska и Gerard Orth в Институте Пастера обнаружили ВПЧ-5 при раке кожи. В 1976 году, Harald zur Hausen опубликовал гипотезу о том, что вирус папилломы человека играет важную роль в развитии рака шейки матки. В 1983 и 1984 годах, zur Hausen и его коллеги идентифицировали ВПЧ16 и ВПЧ18 при раке шейки матки. Клеточная линия HeLa содержит дополнительную ДНК в своем геноме, которая возникла из типа ВПЧ типа 18. ⁵⁵⁾

:Tags