Занамивир

Молекула Занамивира

Занамивир – это ингибитор нейраминидазы, применяемый для лечения и профилактики гриппа, вызванного вирусами А и В. Занамивир является первым ингибитором нейраминидазы на рынке. В настоящее время он выпускается на рынок компанией GlaxoSmithKline под торговым наименованием Relenza в виде порошка для пероральных ингаляций.

Фармакологическая группа: ингибиторы нейраминидазы; противовирусные средства
Систематическое (ИЮПАК) наименование: (2R,3R,4S)-4-гуанидино-3-(проп-1-ен-2-иламино)-2-((1R,2R)-1,2,3-тригидроксипропил)-3,4-дигидро-2H-пиран-6-карбоновая кислота
Торговые наименования: Реленза
Применение: ингаляции
Биодоступность: 2% (перорально)
Связывание с белками: < 10%
Метаболизм: незначительный
Период полураспада: 2,5-5,1 часов
Выделение: почки
Синонимы: 5-ацетамидо- 4-гуанидино- 6 - (1,2,3-тригидроксипропил)-5,6-дигидро-4Н-пиран-2-карбоновая кислота
Формула: C₁₂H₂₀N₄O₇
Мол. масса: 332,31 г / моль

Занамивир используется для лечения инфекций, вызванных вирусами гриппа А и B. Имеющиеся данные показывают, что препарат снижает риск развития гриппа на 1-12%. На здоровых индивидов препарат почти не оказывает никакого воздействия. Все еще не ясно, увеличивает ли препарат риск госпитализации или риск смерти. По состоянию на 2012 год, ожидается публикация предварительных данных независимого анализа действия препарата, проведенного Кокрановским сотрудничеством. Мало данных о пользе препарата в профилактике гриппа у детей. По состоянию на 2009 год, не было продемонстрировано никаких признаков резистентности к препарату у любых видов гриппа. С тех пор, гены с резистентностью к препарату были обнаружены у пациентов, инфицированных гриппом A H7N9 и прошедших лечение кортикостероидами.

Препарат применяют с помощью ингаляций. Это ограничивает его использование, поскольку при приеме у астматиков он может вызвать бронхоспазм. FDA США выпустило предупреждение о получении некоторых докладов о развитии респираторных заболеваний после ингаляционного применения занамивира пациентами с сопутствующей астмой или хронической обструктивной болезнью легких. На листке-вкладыше Занамивира содержится информация о том, что препарат следует принимать с предосторожностью у больных с респираторными заболеваниями, поскольку имеется риск бронхоспазма. Занамивир не известен как препарат, вызывающий токсические эффекты. Препарат оказывает низкое системное воздействие на организм человека. GlaxoSmithKline (GSK) и FDA уведомили работников здравоохранения о докладе о смерти пациента с гриппом, после принятия ингаляционного порошка Занамивира, который был растворен и введен при помощи аппарата для искусственной вентиляции легких.

Занамивир действует путем привязки к активному центру белка нейраминидазы, не давая вирусу гриппа достичь клетки-хозяина и заразить другие клетки. Кроме того, препарат действует как ингибитор репликации вируса гриппа in vitro и in vivo. В клинических испытаниях было установлено, что занамивир уменьшает время выздоровления на 1,5 дня, если терапия была начата в течение 48 часов с момента появления первых симптомов. Биодоступность занамивира составляет 2%. После ингаляции, занамивир концентрируется в легких и ротоглотке, где до 15% дозы препарата абсорбируется и выводится с мочой.

Занамивир был разработан в 1989 году учеными во главе с Peter Malcolm Colman и Joseph Varghese в CSIRO, в сотрудничестве с Викторианским Фармацевтическим Колледжем, Университетом Монаш, и учеными из Glaxo, Великобритания. Занамивир является первым препаратом группы ингибиторов нейраминидазы. Его открытие изначально финансировалось австралийской биотехнологической компанией Biota и было частью текущей программы Biota по разработке противовирусных препаратов. Стратегия опиралась на наличие структуры нейраминидазы гриппа в рентгеновской кристаллографии. Было также известно, еще в 1974 году, что 2-дезокси-2,3-дидегидро-N-ацетилнеураминовая кислота (DANA), аналог сиаловой кислоты, является ингибитором нейраминидазы. Сиаловая кислота (N-ацетил нейраминовая кислота, NANA), субстрат нейраминидазы, сама по себе является мягким ингибитором этого фермента, но обезвоженное производное DANA, аналог переходного состояния, является лучшим ингибитором. Для исследования активного участка фермента использовались методы вычислительной химии. Поскольку Biota была маленькой компанией, у нее не было ресурсов для того, чтобы поставлять занамивир на рынок. В 1990 году патентные права на занамивир были переданы компании Glaxo, теперь GlaxoSmithKline (GSK). В 1999 году продукт был одобрен для продажи в США, а затем был зарегистрирован GSK в общей сложности в 70 странах мира. Занамивир поставляется с фирменными ингаляционными устройствами Glaxo, Diskhaler. Благодаря лицензионному соглашению, Biota имеет право получать 7% от продаж занамивира.

Резистентный к озельтамивиру вирус H5N1 нейраминидазы сохраняет чувствительность к занамивиру, следовательно, структурно занамивир имеет некоторые преимущества по сравнению с озельтамивиром, в связывании с активным участком нейраминидазы H5N1. В настоящее время продолжается разработка препаратов по борьбе с гриппом, воздействующих на нейраминидазу. Кристаллическая структура нейраминидазы H5N1 птичьего гриппа обеспечивает трехмерную структурную информацию и возможность для поиска новых ингибиторов, потому что существующие ингибиторы, такие как осельтамивир и занамивир, были разработаны на основе различных структур нейраминидазы, таких как подтипы N9 и N2, и типа вируса гриппа В.

Хотя занамивир является первым ингибитором нейраминидазы на рынке, он сохранял за собой лидерство только в течение нескольких месяцев, пока на рынок не пришел второй препарат, озельтамивир (тамифлю), в таблетках для перорального приема. Согласно CDC, Тамифлю, главный конкурент занамивира, является не столь эффективным средством при лечении вирусов гриппа, как занамивир, особенно при лечении вируса сезонного гриппа H1N1. На самом деле, исследования показали, что 99,6% тестируемых штаммов сезонного гриппа H1N1 и 0,5% штаммов пандемии гриппа 2009 года были устойчивы к Тамифлю, в то время как ни один образец гриппа, сезонного или пандемического, не показал никакой резистентности к занамивиру. Впервые появившись на рынке в США в 1999/2000 гг., занамивир захватил только 25% рынка антивирусных препаратов от гриппа, несмотря на масштабную рекламную кампанию. К концу этого сезона Тамифлю продавался лучше, чем занамивир (3:1). В течение этого сезона были определены побочные эффекты препарата, связанные с риском бронхоспазма и смерти. После этого Глаксо восстановила маркетинг занамивира, и доминирование Тамифлю на рынке еще более увеличилось. Продажи Занамивира в первом сезоне в США были гораздо меньше ожидаемых, и аптеки начали массово возвращать препарат в Glaxo (в общей сложности препарата было возвращено на сумму более 20 млн. долларов США). В 2004 году компания Biota начала судебное разбирательство, утверждая, что снижение выпуска Занамивира на рынок компанией Glaxo является нарушением договора. Biota потребовала от Glaxo компенсацию в размере $700 млн. В течение четырех лет компания Biota держалась за это дело, и, понеся убытки в виде $50000000 судебных издержек, в июле 2008 года компания отказалась от иска, восстановив из потраченных средств только 20 млн. долл. США, включая судебные издержки за посредничество. Biota отказалась от более раннего тактического предложения от Glaxo в размере 75 миллионов австралийских долларов плюс судебные издержки. В августе 2006 года Германия объявила о своем намерении купить 1,7 млн. доз занамивира, в рамках своей стратегической программы по подготовке к эпидемии птичьего гриппа. «Эта покупка показывает, что в мире начинает наблюдаться тактика сбалансированной подготовки к гриппу«, сказал Саймон Такер, глава отдела исследований компании Biota в Мельбурне, где осуществлялась изначальная разработка Занамивира. В апреле 2009 года было зарегистрировано множество случаев свиного гриппа (вирус типа H1N1) в США и Мексике. Занамивир является одним из двух препаратов, назначаемых для лечения этого типа гриппа. В исследовании, опубликованном в июне 2009 года, была подчеркнута настоятельная необходимость увеличения запасов Оселтамивира, а также дополнительных противовирусных препаратов, включая занамивир, основанных на оценке этих препаратов в условиях, если нейраминидазы свиного гриппа H1N1 2009 года разовьют резистентную к Тамифлю (His274Tyr) мутацию, которая в настоящее время широко распространена в 99,6% всех исследованных сезонных штаммов H1N1. В январе 2011 года GSK объявила о своем намерении начать III фазу испытаний внутривенного занамивира, в исследовании, которое будет охватывать 20 стран Северного и Южного полушарий.

Препарат одобрен для использования в целях профилактики и лечения гриппа у лиц старше семи лет в Соединенных Штатах, Канаде, Европейском Союзе и многих других странах. Препарат не рекомендуется для людей с заболеваниями дыхательных путей.

:Tags

Читать еще: Бета-аланин , Дигидроэрготоксин , Кризотиниб (Ксалкори) , Метандриол (метиландростенедиол) , Эвкоммия ,