Польза аяхуаски, псилоцибина и ЛСД: 25 лет научных исследований

На сегодняшний день, фармакологические методы лечения расстройств настроения и тревожных расстройств и наркотической зависимости демонстрирует ограниченную эффективность, в результате чего большое число пациентов испытывают тяжелые и стойкие симптомы. Предварительные исследования на животных и людях показывают, что айяуаска, псилоцибин и диэтиламид лизергиновой кислоты (ЛСД) могут иметь антидепрессивные, анксиолитические и антиаддитивные свойства.

Таким образом, был проведен систематический обзор клинических испытаний, опубликованных с 1990 по 2015 гг. с целью оценки этих терапевтических свойств. ¹⁾ Был выполнен поиск по электронным базам данных PubMed, LILACS и SciELO. Были включены только клинические испытания, опубликованные в рецензируемых журналах. Было выявлено 151 исследование, шесть из которых соответствуют установленным критериям. Пересмотренные исследования свидетельствуют о положительном эффекте для лечения резистентной депрессии, тревоги и депрессии, связанных с опасными для жизни заболеваниями, а также зависимости от табака и алкоголя. Все препараты хорошо переносились. В заключение, аяхуаска, псилоцибин и диэтиламид лизергиновой кислоты могут быть полезными фармакологическими инструментами для лечения наркотической зависимости, а также тревожных расстройств и расстройств настроения, особенно у пациентов с резистентностью к лечению. Эти препараты также могут быть полезными фармакологическими инструментами для понимания механизма психических расстройств и разработки новых терапевтических средств. Тем не менее, все рассмотренные исследования имели небольшие размеры выборки, и половина из них были открытыми исследованиями с целью подтверждения правильности концепции, доказательством концептуальных исследований. Для повторения этих предварительных результатов необходимы рандомизированные, двойные слепые, плацебо-контролируемые исследования с большим количеством пациентов.

Естественно встречающиеся классические или серотонинергические галлюциногены, такие как триптамины N, N-диметилтриптамин (DMT) и псилоцибин (4-фосфорилокси-N, N-DMT) имеют долгую историю ритуального использования в Латинской Америке ¹⁾. DMT был впервые синтезирован в 1931 году канадским химиком Ричардом Манске и впоследствии изолирован бразильским химиком Освальдо Гонсалвесом де Лимой в 1946 году из Mimosa hostilis, галлюциногенного растения, используемого северо-восточными бразильскими группами коренных народов для приготовления священного напитка под названием юрема ²⁾. DMT также является основным психотропным соединением аяхуаски, психотропного напитка, используемого для магико-ритуальных и терапевтических целей коренными и городскими популяциями стран Амазонии, таких как Бразилия, Колумбия, Перу и Эквадор ³⁾. Аяхуаску обычно получают путем кипячения стеблей лианы Banisteriopsis caapi с листьями кустарника Psychotria viridis ⁴⁾. P. viridis богата DMT, тогда как B. caapi содержит β-карболиновые соединения, которые обратимо ингибируют моноаминоксидазу A (MAO-A), такие как шармин, тетрагидрогармин (THH) и гармалин ⁵⁾. Из-за периферического распада МАО-А (желудочно-кишечного и печеночного), ДМТ не является перорально активным ⁶⁾. Таким образом, ингибирование MAO-A β-карболинами в аяхуаске позволяет ДМТ достичь системного кровообращения и центральной нервной системы ⁷⁾. Псилоцибин и его активный дефосфорилированный метаболит псилоцин (4-гидрокси-N, N-ДМТ) являются первичными психоактивными соединениями нескольких видов галлюциногенных грибов, обнаруженных во всем мире ⁸⁾. Некоторые из этих видов, такие как Psilocybe mexicana, играют решающую роль в религиозных и лекарственных системах групп коренных народов в Мексике ⁹⁾. Швейцарский химик Альберт Хофманн впервые выделил псилоцибин и псилоцин из P. mexicana в 1958 году после нескольких самостоятельных экспериментов и синтезировал эти соединения позднее в том же году ¹⁰⁾. Хотя псилоцибин обычно называют основным психоактивным соединением в галлюциногенных грибах, на самом деле он является так называемым пролекарством псилоцина. Таким образом, после приема внутрь он быстро дефосфорилируется в кишечнике и печени в активный метаболит псилоцин ¹¹⁾. DMT и псилоцибин фармакологически связаны с диэтиламидом (ЛСД или ЛСД-25) эрголиновой D-лизергиновой кислоты, полусинтетическим производным встречающейся в природе лизергиновой кислотной группы, присутствующей в нескольких алкалоидах, обнаруженных в спорынье (Claviceps purpurea) ¹²⁾. ЛСД был впервые синтезирован Альбертом Хофманом в 1938 году, и его психоактивные эффекты были обнаружены, когда этот швейцарский химик по ошибке принял этот препарат в 1943 году ¹³⁾. DMT, псилоцибин и ЛСД являются агонистами рецепторов серотонина 5-HT1A / 2A / 2C ¹⁴⁾. Хотя рецепторы 5-НТ1А / 2С модулируют эффекты серотонинергических галлюциногенов, активация наружных глутаматных кортикальных рецепторов, вторичная к высвобождению глутамата, связанного с 5-НТ2А-рецептором, по-видимому, является ключевым механизмом действия этих препаратов ¹⁵⁾. Рецепторы 5-НТ2А и метаботропные глутаматные 2/3 (mGluR2 / 3) рецепторы имеют перекрывающееся распределение в коре головного мозга, и их взаимодействие играет решающую роль в нейропсихофармакологии классических галлюциногенов ¹⁶⁾. За последние 25 лет, ритуальное и терапевтическое использование аяхуаски распространилось из небольших городов в амазонских джунглях в городские центры Южной Америки, США, Европы, Азии и Африки ¹⁷⁾. Исследования на животных ¹⁸⁾ и наблюдение и предварительные экспериментальные исследования потребителей аяхуаски ¹⁹⁾ предполагают, что аяхуаска и ее изолированные алкалоиды оказывают антидепрессивное, анксиолитическое и антиаддитивное действие. Кроме того, экспериментальные исследования кратковременного введения аяхуаски здоровым добровольцам ²⁰⁾ и оценка психического здоровья долгосрочных потребителей аяхуаски ²¹⁾ предполагают, что этот препарат достаточно безопасен. В случае псилоцибина и ЛСД, между серединой 1950-х и серединой 1970-х годов в нескольких исследованиях изучалось потенциальное терапевтическое использование этих препаратов при лечении невроза, обсессивно-компульсивного расстройства (ОКР), зависимости от психоактивных веществ и как вспомогательная терапия у пациентов с неизлечимой болезнью ²²⁾. Однако, клинические исследования с галлюциногенами были прерваны в конце 1960-х годов – середине 1970-х годов из-за увеличения рекреационного использования этих веществ и их связи с распространением контркультурных движений ²³⁾. Более того, в 1960-1970-е годы были введены новые правила исследования новых фармакологических препаратов ²⁴⁾, что создало множество трудностей для исследований галлюциногенов на людях, поскольку большинство из этих исследований имели важные методологические ограничения, такие как отсутствие адекватных контрольных групп и последующие измерения; существенное изменение дозы и продолжительности ведения исследований; отсутствие контроля за вмешающимися факторами, такими как ранее существовавшие проблемы психического здоровья, половая принадлежность или возраст участников; нестандартные критерии терапевтического результата; и использование разнообразных теоретических подходов для оценки положительных эффектов (от психоанализа или трансперсональной психологии до гипноза и сенсорной изоляции или перегрузки) ²⁵⁾. Поэтому, хотя ранние клинические исследования с галлюциногенами показали многообещающие результаты, методологические ограничения предполагают осторожность при интерпретации их результатов. После прекращения почти 20 лет контролируемых лабораторных исследований у людей с применением галлюциногенов, они вновь возобновились в 1990-х годах с исследованиями Льва Хермля и его сотрудников в Германии с участием здоровых добровольцев при пероральном введении мескалина ²⁶⁾, и Рика Штрассмана и коллег в Соединенных Штатах, с приемом ДМТ внутривенно ²⁷⁾. Недавние доклинические исследования ²⁸⁾, отчеты о клинических случаях ²⁹⁾ и наблюдения ³⁰⁾ и предварительные экспериментальные исследования у здоровых добровольцев ³¹⁾ показывают, что классические галлюциногены, такие как псилоцибин и ЛСД, обладают анксиолитическими, антидепрессивными и антиаддитивными свойствами. Кроме того, ранние клинические исследования ³²⁾, исследования вреда наркотиков или оценки риска ³³⁾ и фармакологические исследования кратковременного введения этих средств здоровым добровольцам ³⁴⁾ предполагают, что эти соединения имеют низкую токсичность и достаточно безопасны при введении в контролируемых условиях. Действительно, классические галлюциногены, такие как псилоцибин и ЛСД, считаются менее токсичными и вредными, чем большинство законных и запрещенных наркотиков ³⁵⁾. Таким образом, в этом контексте, это исследование было направлено на проведение систематического обзора литературы по клиническим исследованиям, опубликованным за последние 25 лет (1990-2015 гг.), для исследования анксиолитических, антидепрессивных и антиаддитивных эффектов аяхуаски, псилоцибина и ЛСД.

Данные для этого систематического обзора были собраны в соответствии с Руководствами систематических обзоров и метаанализов (PRISMA) ³⁶⁾.

Была сделана попытка идентифицировать все клинические испытания, доступные для обзора с 1 января 1990 года по 1 июля 2015 года, в которых были проанализированы анксиолитические, антидепрессивные или антиаддитивные эффекты аяхуаски, псилоцибина или ЛСД.

Электронный поиск выполнялся с использованием баз данных PubMed (1 января 1990 года – 1 июля 2015 года), LILACS (1 января 1990 года – 1 июля 2015 года) и SciELO (1 января 1990 года – июль 2015 года). Использовались следующие ключевые слова: аяхуаска или псилоцибин или диэтиламид лизергиновой кислоты, а также беспокойство или депрессия или зависимость. Ссылки были получены путем поиска электронных баз данных и ручного поиска через справочные списки идентифицированной литературы. Все исследования, опубликованные на английском, испанском и португальском языках до 1 июля 2015 года, были включены в обзор.

После поиска литературы, были установлены следующие критерии включения и исключения:

Для целей настоящего обзора были приведены только клинические испытания (открытые экспериментальные исследования, односторонние слепые исследования или двойные слепые плацебо-контролируемые исследования), опубликованные в рецензируемых журналах. Изучение животных, экспериментальные исследования здоровых добровольцев, обсервационные исследования, обзорные статьи, качественные исследования, фрагменты мнений или комментарии, письма или редакционные статьи, рефераты или плакаты конференций, книги или главы книг, отчеты о случаях болезни и опубликованные рефераты были исключены. Были включены только клинические испытания с участием пациентов с диагнозом тревожного, депрессивного или зависимого расстройства на основе структурированного диагностического интервью (Диагностическое и статистическое руководство по психическим расстройствам, DSM).

В обзор были включены только исследования с участием пациентов с диагнозом тревожного, депрессивного расстройства или расстройств зависимости на основе структурированного диагностического интервью (DSM).

Все клинические испытания, оценивающие влияние аяхуаски, псилоцибина или ЛСД на симптомы тревоги, депрессии или зависимости, были включены.

Основными блоками сравнения считались плацебо и активное плацебо.

Снижение тревожных, депрессивных или зависимых симптомов.

Все исследования были проверены двумя независимыми рецензентами, причем расхождения в спорах были решены третьим рецензентом. Из включенных статей, были записаны имена авторов, год публикации, дизайн исследования (открытое, одиносторонне-слепое или двойное слепое), характеристики участников (симптомы беспокойства, депрессии или зависимости и размер выборки), критерии ответа (анксиолитический, антидепрессивный или антиаддитивный эффект), тип вмешательства (лекарственный препарат, доза и форма введения) и тип измерения результата (тревога, депрессия или симптомы и масштабы зависимости).

Поиск литературы дал 150 отдельных ссылок. Из-за перекрытия охвата между базами данных, шесть ссылок оказались дублирующими. Таким образом, в общей сложности 144 цитаты были рассмотрены для абстрактного скрининга (первый проход). После первого прохода было идентифицировано пять потенциально релевантных ссылок ³⁷⁾. Остальные 139 исследований были исключены в соответствии с критериями исключения. Полнотекстовые отчеты пяти выбранных цитат были получены для более детальной оценки (второй проход). После тщательного изучения отчетов, все пять ссылок были включены. Другая цитата была найдена после ручного поиска библиографии выбранных отчетов ³⁸⁾. Таким образом, в систематический обзор было включено шесть цитат. Исследования были классифицированы в соответствии с лекарственным средством (аяхуаска, псилоцибин или ЛСД) и симптомами (симптомы беспокойства, депрессии или зависимости). Включенные исследования включали четыре исследования с псилоцибином (одно исследование OCD: Moreno et al., 2006), одно исследование тревожности, связанное с раком поздней стадии: Grob et al., 2011; одно исследование табачной зависимости: Johnson et al., 2014; одно исследование зависимости от алкоголя: Bogenschutz et al., 2015), одно исследование с ЛСД (тревога, связанная с опасными для жизни заболеваниями: (Gasser et al., 2014) и одно исследование с аяхуаской (Osório et al., 2015). Несмотря на небольшое количество исследований, небольшие размеры выборки (6-15 добровольцев), высокую степень гетерогенности среди исследований и отсутствие плацебо и контрольных групп в трех выбранных цитатах (открытые, доказательные исследования), сообщаемые результаты последовательно показывают, что аяхуаска, псилоцибин и ЛСД имеют анксиолитические, антидепрессантные и антиаддитивные свойства. Эти результаты будут дополнительно подробно рассмотрены ниже.

В двойном слепом исследовании, девять человек (семь мужчин, две женщины) с обсессивно-компульсивным расстройством (ОКР) и, по крайней мере, один с нерезультативным лечением с ингибитором обратного захвата серотонина (в среднем 3,4 ± 1,9 неудачных попыток лечения), получали до четырех различных доз перорально вводимого псилоцибина (одна доза для тестового сеанса) в слепом испытании с увеличением дозы ³⁹⁾. В этом порядке вводили низкие (100 мкг / кг), средние (200 мкг / кг) и высокие (300 мкг / кг) дозы псилоцибина, а очень низкую дозу (25 мкг / кг) вводили случайным образом и в двойном слепом исследовании в любое время после первой дозы (100 мкг / кг). Пациенты отвечали критериям DSM-IV для ОКР и имели среднюю базовую шкалу обсессивно-компульсивного расстройства Йеле-Брауна (YBOCS) 24,1 ± 5,9. Оценки YBOCS и визуальная аналоговая оценка (VAS) относительно общей тяжести симптомов ОКР измерялись непосредственно перед употреблением и через 4, 8 и 24 часа после приема вещества. Все пациенты получали низкую дозу, семь из них получали очень низкие и средние дозы, а шесть получали все варианты доз. Сокращения по шкале YBOCS от 23% до 100% наблюдались у всех испытуемых в течение одного или нескольких сеансов. Более того, 88,9% пациентов поддерживали снижение не менее 25%, а 66,7% поддерживали не менее 50% снижение показателей YBOCS в течение 24 часов с, по меньшей мере, одной дозой псилоцибина. Улучшение симптомов в течение следующей недели сообщалось двумя пациентами, и один доброволец сообщил об улучшении на 6-месячном контроле. Оценки VAS также были уменьшены в течение всего периода исследования, и псилоцибин хорошо переносился всеми добровольцами.

Двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование оценивало безопасность и потенциальные терапевтические эффекты псилоцибина в лечении психологического расстройства, связанного с экзистенциальным кризисом терминальной степени болезни ⁴⁰⁾. Двенадцать пациентов (11 женщин) с прогрессирующим раком и диагнозом острого стрессового расстройства DSM-IV, генерализованного тревожного расстройства, тревожного расстройства из-за рака или расстройства адаптации с тревогой, получали пероральный псилоцибин (0,2 мг / кг) или активный плацебо-ниацин (250 мг) двойным слепым способом. Индекс депрессии Бека (BDI), профиль состояний настроения (POMS) и шкала тревожных состояний (STAI) измерялись накануне, в конце, на следующий день и через 2 недели после каждой экспериментальной сессии. BDI, POMS и STAI измерялись снова с ежемесячными интервалами в течение 6 месяцев после заключительной сессии. Все 12 участников завершили 3 месяца наблюдения, 11 завершили четырехмесячное наблюдение, а восемь завершили 6-месячное наблюдение. Во время исследования, два пациента умерли от рака, а двое стали слишком больными, чтобы продолжить исследование. Значительное снижение наблюдалось в оценках STAI в 1- и 3-месячных наблюдениях и в показателях BDI на 6-месячном контроле. Никаких существенных изменений не наблюдалось в оценках POMS, и псилоцибин хорошо переносился всеми пациентами. К моменту представления статьи в 2010 году, 10 из 12 пациентов умерли от рака.

В открытом исследовании оценивали влияние умеренных (20 мг / 70 кг) и высоких (30 мг / 70 кг) доз псилоцибина у 15 (десять мужчин, пять женщин, средний возраст 51 года) курильщиков, зависящих от никотина ⁴¹⁾. У участников было шесть предыдущих попыток прекращения курения, и они курили, в среднем, по 19 сигарет в день в течение 31 года. Волонтеры, участвовавшие в 15-недельном лечении, прекращали курение (когнитивная поведенческая терапия) при введении псилоцибина в течение 5 недель (умеренная доза), 7 (высокая доза) и 13 (высокая доза) (участникам было разрешено повторно вводить умеренную дозу на второй и третьей сессиях). Изменения среднего количества сигарет в день сравнивались между 30 днями до приема в исследовании и через 6 месяцев после первой сессии псилоцибина (на 5-й неделе лечения). Выдыхаемый оксид углерода (СО) и уровень мочевого котинина оценивали при потреблении, еженедельно в течение всего вмешательства, и через 6 месяцев отслеживали недавнее курение. Все участники завершили исследование. Согласно данным Time-Line Follow-Back (TLFB) и биомаркеров (СО в дыхании, уровень котинина в моче), 80% (12 из 15) участников были абстинентными после 6-месячного наблюдения. Среди всех участников, значительное снижение потребления до 6-месячного наблюдения наблюдалось при уровнях СО в дыхании, котинина в моче и ежедневном курении, о чем они сообщали сами. Кроме того, во всех временных точках значительно снижалось желание курения (Вопросник о желании курения, QSU) и соблазн курить (Шкала самооценки воздержания от курения, SASE). Сообщалось о значительном увеличении достоверности воздержания (SASE) от приема до 6-месячного наблюдения, а показатели отмены (Висконсинская шкала отказа от курения, WSWS) достигла максимума через 1 неделю после приема псилоцибина и значительно уменьшилась через 6 месяцев. Во время сеансов псилоцибина, не наблюдалось значительных побочных эффектов.

Десять добровольцев (четыре женщины, шесть мужчин) с алкогольной зависимостью DSM-IV (средняя продолжительность зависимости 15,1 ± 11,5 лет, диапазон 4-32) участвовали в открытом испытании, которое включало 12-сеансовое психосоциальное вмешательство и две пероральные дозы псилоцибина ⁴²⁾. Восемь из 10 добровольцев имели доказательства физической зависимости (толерантности или отмены). Психосоциальное вмешательство включало семь сеансов Мотивационной терапии (МЕТ); три подготовительные сессии; две сессии по разбору; четыре сеанса перед первой дозой псилоцибина (0,3 мг / кг); четыре сеанса между первой и второй дозами псилоцибина (0,4 мг / кг); и четыре сеанса после второй дозы псилоцибина. Итоговые меры были собраны в течение 36 недель. Девять добровольцев завершили все последующие оценки; 10 завершили первую сессию псилоцибина и семь – вторую сессию. Тем не менее, только шесть пациентов были включены в анализ второй сессии, поскольку один доброволец не получал дозу псилоцибина 0,4 мг / кг, получая 0,3 мг / кг из-за соответствия критериям «полного мистического опыта» (Вопросник по мистическому опыту, MEQ) в первом сеансе. Один пациент прекратил участие и был исключен из анализа. Согласно TLFB, процентные дни употребления алкоголя (потребление алкоголя) и дни тяжелого употребления (потребление четырех или более напитков из 14 г алкоголя) значительно снизились по сравнению с 1-4 неделями до псилоцибина и также в течение 5-12 недель по сравнению с исходным уровнем. После первой сессии псилоцибина, процентные дни употребления алкоголя и дни тяжелого употребления были значительно ниже, чем исходные данные во всех контрольных точках. Значительные корреляции наблюдались между общей интенсивностью (оценка интенсивности шкалы Hallucinogen Scale, шкалы измененных состояний сознания) и мистическим качеством (MEQ) сеанса псилоцибина и изменениями в процентах (PLFB), тягой (шкала тяги к алкоголю Пенн, PACS), самоэффективностью к воздержанию от употребления алкоголя (оценка достоверности отказа от употребления алкоголя, AASE) и мотивации (уровни готовности к изменениям и обращение к ним (SOCRATES 8A). Улучшения, в основном, поддерживались на протяжении 36 недель. При множественных временных точках относительно базовой линии и (или) через 4 недели, псилоцибин снижал последствия употребления алкоголя (краткая информация о проблемах, SIP); от 8 до 36 недель и потребность употреблять (PACS), а также улучшал самоэффективность (AASE, недели 5, 9, 24 и 36), мотивацию (SOCRATES 8A, недели с 5 по 36) и настроение (профиль состояний настроения, POMS); недели 4 и 24. Никаких значительных побочных эффектов не сообщалось после введения псилоцибина.

В двойном слепом рандомизированном активном плацебо-контролируемом исследовании оценивали влияние диэтиламида лизергиновой кислоты (ЛСД) у 12 пациентов (семь мужчин, четыре женщины) с тревожностью, связанной с опасными для жизни заболеваниями (рак или хронические двигательные или воспалительные заболевания) ⁴³⁾. Волонтеры имели показатель не менее 40 баллов по шкале состояния или признаков STAI и диагноз DSM-IV по главному депрессивному расстройству (MDD), реактивной депрессии, дистимии, посттравматическому стрессовому расстройству (ПТСР), паническому расстройству или социальной фобии. Исследование включало сеансы психотерапии без наркотиков и два сеанса психотерапии, проводимые с приемом ЛСД. Волонтеры получали либо экспериментальную дозу (200 мкг, n = 8), либо активное плацебо (20 мкг, n = 3) ЛСД с промежутком от 2 до 3 недель, с открытым метрическим кроссовером до 200 мкг ЛСД после первоначальной ослепленной обработки (n = 4). Исходные данные были собраны на базовом уровне, через 1 неделю после сеансов ЛСД и во время 2- и 12-месячных наблюдений. В течение 2-месячного периода, ситуативная тревожность STAI была значительно снижена, и была обнаружена тенденция к снижению тревожности STAI. Сокращения STAI поддерживались в течение 12 месяцев. Результаты были также отмечены во вторичных критериях исхода, в том числе в 30-пунктном Европейском опросе о качестве жизни варианта версии 1.0 (EORTC-QLQ-30), контрольном перечне симптомов-90 (SCL-90-R) и госпитальной тревожной шкале депрессии (HADS). Однако, из-за опасений по поводу множественности, изменения вторичных результатов не были проанализированы для статистической значимости. Не сообщалось о каких-либо побочных эффектах или серьезных побочных эффектах, связанных с лечением.

В открытом исследовании оценивали антидепрессивный потенциал аяхуаски у пациентов с диагностикой рецидивирующего основного депрессивного расстройства (MDD) ⁴⁴⁾. Единая доза пероральной аяхуаски (2,2 мл / кг массы тела) вводилась шести добровольцам (двум мужчинам, четырем женщинам), страдающим легкими (n = 2), умеренными (n = 3) или тяжелыми (n = 1) депрессивными эпизодами. Прием аяхуаски произвел статистически значимое снижение до 82% в депрессивных показателях между исходным уровнем на 1, 7 и 21 день после приема препарата в соответствии со шкалой оценки Гамильтона для депрессии (HAM-D), шкалой оценки депрессии Монтгомери-Оссберга (MADRS) и подшкалой тревоги- депрессии Краткой шкалы оценки психического здоровья (BPRS). Аяхуаска не произвела значительных эффектов в оценках шкалы Young Mania Rating Yale (YMRS) или в других подшкалах BPRS. Аяуаска хорошо переносилась всеми пациентами, и рвота была единственным зарегистрированным отрицательным эффектом, о чем сообщают 50% добровольцев. Пациенты не рассматривали этот рвотный эффект как вызывающий тяжелый дискомфорт.

Возможные механизмы терапевтического действия Механизмы действия, ответственные за благоприятный эффект, создаваемый аяхуаской, псилоцибином и ЛСД, до конца не поняты. Доклинические данные показывают, что аяхуаска ⁴⁵⁾ и гармалин ⁴⁶⁾, а также псилоцибин ⁴⁷⁾ и ЛСД ⁴⁸⁾ обладают антидепрессивными, анксиолитическими и антиаддитивными свойствами. Экспериментальные исследования со здоровыми добровольцами показывают, что краткосрочное введение DMT ⁴⁹⁾, псилоцибина ⁵⁰⁾ и LSD ⁵¹⁾ увеличивает позитивный настрой. Кроме того, наблюдательные и предварительные экспериментальные исследования потребителей аяхуаски ⁵²⁾, а также отчеты о клинических случаях ⁵³⁾ и обсервационные исследования ⁵⁴⁾ с участием псилоцибина и ЛСД, также показывают, что эти лекарственные средства обладают терапевтическим потенциалом. Поскольку ДМТ, псилоцибин и ЛСД являются агонистами рецепторов серотонина 5-НТ1А / 2А / 2С ⁵⁵⁾, эти рецепторы могут участвовать в терапевтических эффектах этих триптаминов. Фактически, корковая экспрессия рецептора 5-HT1A / 2A / 2C изменяется в посмертных образцах депрессивных пациентов, что говорит о том, что эти рецепторы вовлечены в эмоциональные процессы ⁵⁶⁾. Кроме того, модели животных и клинические исследования показывают, что агонисты рецепторов 5-HT1A обладают анксиолитическими и антидепрессивными свойствами ⁵⁷⁾, и что агонисты рецептора 5-HT2A / 2C снижают тревожное и депрессивное поведение у животных ⁵⁸⁾. Другим возможным механизмом терапевтического действия является модуляция глутаматергической нейротрансмиссии, индуцированная агонистом 5-HT2A-рецепторов ⁵⁹⁾. Активация междоузличных глутаматных сетей агонистами 5-HT2A-рецепторов может приводить к увеличению экспрессии нейротрофических факторов, таких как нейротрофический фактор мозга (BDNF) и нейротрофический фактор линии глиальных клеток (GDNF), а также размер дендритных шипиков на кортикальных нейронах, тем самым усиливая нейропластичность и нейрогенез ⁶⁰⁾. Например, депрессия связана с недостаточным нейрогенезом и нейротрофической активностью, а уровни BDNF снижаются у пациентов с депрессией и нормализуются после лечения антидепрессантами ⁶¹⁾. Кроме того, самостоятельное введение алкоголя и предпочтение условного места обратно связаны с экспрессией BDNF или GDNF на животных моделях ⁶²⁾. Интересно, что низкая доза (0,1 мг / кг) псилоцибина вызвала тенденцию к увеличению нейрогенеза в гиппокампе мыши через 2 недели после его введения, в то время как высокая доза (1 мг / кг) значительно уменьшала нейрогенез ⁶³⁾. Эти результаты свидетельствуют о том, что эффекты псилоцибина на нейрогенез зависят от дозы и времени. Агонизм рецептора 5-НТ2А также может приводить к положительным эффектам вследствие противовоспалительного действия ⁶⁴⁾. Повышенные уровни провоспалительных цитокинов, таких как фактор некроза опухоли α (TNFα), интерлейкина-6 (IL-6), IL-8 и IL-1β связаны с депрессивным заболеванием, тогда как нормализация этих уровней связана с антидепрессивными эффектами ⁶⁵⁾. Рецептор 5-НТ2А экспрессируется в центральных и периферических клетках, связанных с иммунной системой ⁶⁶⁾, и агонисты 5-HT2A могут модулировать иммунную систему ⁶⁷⁾. Действительно, исследования in vitro показывают, что ЛСД ингибирует производство IL-6 ⁶⁸⁾, и серотонинергический галлюциноген 4-йод-2,5-диметоксифенил-изопропиламин (DOI, агонист 5-HT2A-рецепторов) производит противовоспалительные эффекты у мышей, блокируя индуцированную TNF экспрессию адгезии провоспалительных клеток (Icam-1, Vcam-1), цитокина (IL-6, IL-1β) и хемокина (Mcp-1, Cx3cl1) и экспрессию белка VCAM-1 ⁶⁹⁾. Эти эффекты блокировались селективным антагонистом 5-НТ2А, вовлекая этот рецептор в противовоспалительное действие DOI. Более того, DMT и связанный с ним триптамин-5-метокси-DMT (5-MeO-DMT) снижали экспрессию мРНК и уровни IL-6, IL-8, IL-1β и TNF-α, увеличивали уровни противовоспалительного цитокина IL-10 и ингибировали иммунные ответы воспалительных Т-хелперов 1/17 (Th1 / Th17) клеток ⁷⁰⁾. Интересно отметить, что эксперименты с нокдауном гена показали, что эффекты обоих триптаминов на ответы TNFα, IL-10 и Th1 / Th17 были опосредованы рецептором сигма-1, а недавние исследования показывают, что DMT является эндогенным агонистом рецептора сигма-1 ⁷¹⁾. Возможная модуляция сигма-1-рецептора DMT показывает, что другие терапевтические действия, не зависящие от рецепторов 5-HT1A / 2A / 2C, также могут быть вовлечены в терапевтическое действие классических галлюциногенов. Например, гармин, THH и гармалин обратимо ингибируют MAO-A ⁷²⁾, и обратимые ингибиторы MAO-A (RIMAs) клинически используются в качестве анксиолитических средств и антидепрессантов ⁷³⁾. Кроме того, исследования на грызунах показывают, что антидепрессивное действие препарата связано с увеличением уровня BDNF ⁷⁴⁾. Нейроокислительный стресс и последующее нейровоспаление связаны с психическими расстройствами, такими как депрессия ⁷⁵⁾, и несколько доклинических исследований показывают, что у гармина и гармалина имеются антиоксидантные и нейропротекторные эффекты, которые, по-видимому, опосредуются ингибированием MAO ⁷⁶⁾, регуляцией киназы DYRK1A, регулируемой тирозин-фосфорилированием с двойной специфичностью ⁷⁷⁾, модуляцией дофаминергических ⁷⁸⁾, холинергических ⁷⁹⁾ и глютаматных ⁸⁰⁾ путей, взаимодействием с потенциалзависимыми мембранными каналами ⁸¹⁾, а также регулированием гомеостаза клеточной энергии, митохондриальных функций и абсорбцией свободных радикалов ⁸²⁾. Кроме того, гармин также обладает противовоспалительными свойствами, которые, по-видимому, опосредуются, по крайней мере частично, DYRK1A ⁸³⁾. Антиаддитивные эффекты аяхуаски, псилоцибина и ЛСД также могут быть связаны с активацией дофаминергической системы. Например, доклинические исследования показывают, что ЛСД ⁸⁴⁾, псилоцибин ⁸⁵⁾ и аяхуаска ⁸⁶⁾ могут косвенно стимулировать допаминергические пути, вероятно, через активацию 5-НТ2А-рецепторов (ЛСД, псилоцибин и ДМТ) или ингибирование МАО (β-карболины). Более того, кратковременное введение псилоцибина косвенно увеличивало (через рецепторы 5-HT1A / 2A) высвобождение допамина в вентральном стриатуме человека ⁸⁷⁾. Исследования на животных свидетельствуют о том, что антиаддитивные потенциалы гармина и гармалина, по-видимому, включают пути имидазолина, глутамата и допамина ⁸⁸⁾. Недавние исследования нейровизуализации у людей предполагают, что улучшающие настроение свойства аяхуаски и псилоцибина могут быть связаны с изменениями в активности областей мозга, таких как миндалина и передняя поясная кора (ACC), участвующие в эмоциональной обработке, и сети режима по умолчанию (DMN), группе областей мозга, связанных с интроспекцией и другими внутренне сфокусированными функциями ⁸⁹⁾. Псилоцибин уменьшал активность миндалины, что коррелировало с увеличением позитивного настроения ⁹⁰⁾. Повышенная активность DMN связана с интенсификацией процесса саморегуляции навязчивых воспоминаний, который является важным депрессивным симптомом, и краткосрочное введение аяхуаски ⁹¹⁾ и псилоцибина ⁹²⁾ уменьшает активность головного мозга в ключевых областях DMN, таких как кора задней части поясной извилины (PCC). Более того, регулярное использование аяхуаски связано с истощением коры в PCC ⁹³⁾. Ранние исследования на людях с использованием классических галлюциногенов показывают, что терапевтические свойства этих соединений связаны, по крайней мере, частично, с их воздействием на восприятие, эмоции и мысли ⁹⁴⁾. Субъективный опыт, полученный благодаря этим препаратам, создаст «окно возможностей», в котором изменения в нездоровых мыслях, эмоциях и поведении могут иметь место в психотерапевтическом контексте ⁹⁵⁾. Недавние исследования нейровизуализации с аяхуаской и псилоцибином, по-видимому, подтверждают эти ранние идеи, предполагая, что измененное состояние сознания, создаваемое этими препаратами, создало бы нарушение или прерывание повторяющейся, жесткой и патологической картины негативных и компульсивных мыслей, присутствующих при тревоге и расстройствах настроения и наркотической зависимости, способствуя гибкости мышления и изменениям в перспективе, ценностях и поведении ⁹⁶⁾. Кроме того, способность классических галлюциногенов давать религиозные, мистические, трансцендентные или пиковые переживания также была предложена в качестве возможного психологического механизма, связанного с положительным эффектом этих препаратов ⁹⁷⁾. Действительно, недавние исследования у здоровых людей показывают, что краткосрочное введение псилоцибина вызывает очень яркие духовно значимые переживания с устойчивыми позитивными изменениями в отношениях, настроении, личности и поведении ⁹⁸⁾. Более того, вторичный анализ данных исследования псилоцибина и табачной зависимости показал, что эффекты псилоцибина мистического типа и их личный смысл, духовное значение и влияние на самочувствие коррелировали с улучшениями в прекращении курения ⁹⁹⁾. Качественная последующая оценка пациентов, участвовавших в исследовании психотерапии беспокойства с приемом ЛСД, связанного с опасным для жизни заболеванием, также показала, что интенсивный эмоциональный опыт с мистикоподобными особенностями, создаваемыми ЛСД, может опосредовать наблюдаемые долгосрочные положительные изменения в перспективах, отношениях, ценностях и качестве жизни ¹⁰⁰⁾. Интересно, что эти данные согласуются с исследованиями, которые свидетельствуют о том, что диссоциативные, психотомиметические и мистические эффекты, создаваемые кетаминовым антагонистом N-метил-D-аспартатом (NMDA), могут опосредовать анксиолитические ¹⁰¹⁾, антидепрессивные ¹⁰²⁾ и антиаддитивные ¹⁰³⁾ свойства этого неклассического галлюциногена. Более того, некоторые авторы предположили, что временное психическое состояние, создаваемое классическими галлюциногенами, может вызывать глубокие долгосрочные эффекты, создавая «обратное посттравматическое стрессовое расстройство (ПТСР)», при котором очень значительный и положительный опыт может вызвать длительные благоприятные изменения, в отличие от хронического отрицательного настроения и других пагубных симптомов, вызванных одним травматическим событием, которое характеризует ПТСР ¹⁰⁴⁾. Галлюциногенные исследования на людях, выполненные в 1960-х и 1970-х годах, также показывают, что контекст и психотерапевтический подход, используемые в сочетании с классическими галлюциногенами, также являются важными компонентами положительного эффекта, получаемого при приеме этих препаратов ¹⁰⁵⁾. Методология клинических испытаний, включенных в настоящий систематический обзор, очень разнообразна по этой теме: в трех исследованиях оценивалось влияние однократных доз без психотерапевтических подходов ¹⁰⁶⁾, а три исследования включали некоторую форму психологического вмешательства в течение нескольких недель ¹⁰⁷⁾. Исследования без психотерапии предполагают, что в наблюдаемых положительных эффектах могут участвовать биохимические механизмы. С другой стороны, включение психологических вмешательств в другие исследования показывает, что, по крайней мере, часть терапевтических эффектов связана с факторами, не имеющими отношения к препаратам. Эффекты плацебо и усиленная внушаемость могут также играть роль вспомогательных средств в терапии с использованием галлюциногенов ¹⁰⁸⁾. В ходе дальнейших исследований необходимо исследовать возможное влияние различных психотерапевтических подходов или других факторов, не связанных с веществами, таких как подготовка пациентов до введения лекарственного средства и интеграция сеанса лекарственного средства после этого, в опосредовании терапевтических свойств классических галлюциногенов.

О серьезных побочных реакциях сообщалось в любом из клинических испытаний, рассмотренных в настоящем систематическом обзоре, что предполагает, что классические галлюциногены можно безопасно вводить пациентам, страдающим от беспокойства, депрессии или наркотической зависимости. Предыдущие экспериментальные исследования краткосрочного введения аяхуаски здоровым добровольцам ¹⁰⁹⁾ также предполагают, что этот препарат можно безопасно вводить в контролируемых экспериментальных условиях. Обсервационные исследования долгосрочных потребителей аяхуаски ¹¹⁰⁾ также предполагают, что аяхуаска имеет низкий профиль токсичности при потреблении в ритуальных целях. Предыдущие клинические исследования ¹¹¹⁾ и недавние обсервационные исследования ¹¹²⁾ и экспериментальные исследования со здоровыми добровольцами ¹¹³⁾ также предполагают, что псилоцибин и ЛСД можно безопасно вводить в контролируемых условиях.

Основным ограничением настоящего систематического обзора является включение небольшого числа исследований (шесть) с небольшими размерами выборки (6-15 добровольцев), что ограничивает обобщение полученных результатов. Включенные исследования также показывают высокую степень гетерогенности, и три из выбранных цитат не включали плацебо или контрольную группу (открытые исследования с целью доказательства концепции). Другим важным ограничением является трудность разграничения эффектов плацебо, эффектов лекарств и влияния психологического вмешательства, включенных в клиническое исследование. Однако, несмотря на эти важные ограничения, результаты последовательно показали, что аяхуаска, псилоцибин и ЛСД производили анксиолитические, антидепрессивные и антиаддитивные эффекты у пациентов, и эти результаты также наблюдались в исследованиях на животных и на здоровых добровольцах. Учитывая низкие показатели эффективности современных фармакологических и нефармакологических методов лечения наркотической зависимости, тревожных расстройств и расстройств настроения, а также высокую заболеваемость и смертность, связанные с этими расстройствами, необходимо провести больше исследований с этими препаратами, даже если только небольшая часть пациентов может уменьшить свои страдания при помощи этих препаратов. Будущие исследования должны включать больше пациентов, плацебо или активное плацебо, рандомизированные и двойные слепые конструкции и множественные дозы во время лечения. Кроме того, следует лучше изучить влияние психологических факторов и возможное повышение терапевтической эффективности, соразмерное с этими психотерапевтическими подходами.

В настоящее время, доступные фармакологические методы лечения от наркотической зависимости и тревожности и расстройств настроения имеют ограниченную эффективность и часто вызывают важные побочные реакции, которые могут ограничить продолжение лечения. Классические триптаминовые галлюциногены, такие как аяхуаска / DMT, псилоцибин и ЛСД, безопасно вводятся в контролируемых условиях, а несколько базовых, экспериментальных и клинических исследований показывают, что эти препараты оказывают анксиолитическое, антидепрессивное и антиаддитивное действие. Такие полезные свойства, по-видимому, опосредуются агонистическим действием этих соединений на рецепторы 5-HT1A / 2A / 2C, которые участвуют в эмоциональной обработке, регуляции нейротрофических факторов, противовоспалительных действиях и модуляции лобных и медиальных структур головного мозга. Другие механизмы действия, не связанные с серотонинергическими рецепторами, такие как регуляция гомеостаза клеточной энергии, митохондриальные функции и окислительный стресс, также, по-видимому, опосредуют эти терапевтические эффекты. Пересмотренные исследования показывают, что терапевтическое использование классических галлюциногенов может предложить некоторым пациентам быстродействующие и длительные положительные эффекты после однократной дозы, что приводит к небольшим неблагоприятным последствиям. Действительно, интерес к медицинскому использованию этого класса веществ увеличивается: в настоящее время проводятся новые клинические испытания, в которых исследуются эффекты псилоцибина в лечении алкоголизма, зависимости от кокаина, зависимости от табака, а также тревоги и депрессии, связанных с раком. ¹¹⁴⁾. Более того, недавно были воспроизведены результаты первоначального открытого исследования с целью доказательства концепции ¹¹⁵⁾, но включали увеличенный размер выборки (n = 17) и однофотонную эмиссионную компьютерную томографию (SPECT), показывая, что антидепрессивные свойства аяхуаски могут быть связаны с повышенной перфузией крови в областях мозга, связанных с депрессивными симптомами ¹¹⁶⁾. В настоящее время, одна группа исследователей проводит рандомизированные двойные слепые плацебо-контролируемые исследования, оценивающие антидепрессивный и анксиолитический потенциал аяхуаски ¹¹⁷⁾. Необходимы дальнейшие исследования, чтобы лучше понять влияние классических триптаминовых галлюциногенов при психических расстройствах.

:Tags