Прегненолон

Прегненолон (P5), или прегн-5-ен-3β-ол-20-он, представляет собой эндогенный стероид и предшественник / метаболический промежуточный продукт в биосинтезе большинства стероидных гормонов, включая прогестагены, андрогены, эстрогены, глюкокортикоиды и минералокортикоиды. Кроме того, прегненолон биологически активен сам по себе, действуя как нейростероид ¹⁾.

• Способы применения: перорально, трансдермально
• Отпуск из аптек: в основном, без рецепта
• Формула: C21H32O2
• Молярная масса: 316,483 г / моль

Прегненолон и его 3β-сульфат, прегненолонсульфат, такой как ДГЭА, ДГЭА сульфат и прогестерон, относятся к группе нейростероидов, которые содержатся в высоких концентрациях в определенных областях мозга и синтезируются там. Нейростероиды влияют на синаптическое функционирование, являются нейропротекторами и усиливают миелинизацию. Прегненолон и его сульфатный эфир изучаются относительно их потенциала к улучшению когнитивных функций и памяти. ²⁾ Прегненолон также рассматривается как потенциальное средство для лечения шизофрении. Хотя сам прегненолон не обладает этими свойствами, его метаболит прегненолон сульфат представляет собой отрицательный аллостерический модулятор рецептора ГАМКА, а также положительный аллостерический модулятор NMDA-рецептора. ³⁾ Было показано, что прегненолон сульфат активирует ионный канал M3 (TRPM3) транзиторного рецепторного потенциала в гепатоцитах и островках поджелудочной железы, вызывая введение кальция и последующее высвобождение инсулина ⁴⁾. Прегненолон участвует в естественной обратной связи против активации рецептора CB1 у животных. Он предотвращает полную активацию CB1 агонистами рецептора CB1, такими как тетрагидроканнабинол, основной активный компонент каннабиса.

Было обнаружено, что Прегненолон связывается с высокой наномолярной аффинностью с микротрубочковым белком 2 (MAP2) в головном мозге. ⁵⁾ В отличие от прегненолона, прегненолонсульфат не связывался с микротрубочками. Однако, прогестерон связывается с ними и с аналогичным прегненолону сродством, хотя, в отличие от прегненолона, он не увеличивал связывание MAP2 с тубулином. Было установлено, что прегненолон вызывает индукцию полимеризации тубулей в культурах нейронов и увеличение роста нейритов в клетках PC12, обработанных фактором роста нервов. Таким образом, прегненолон может контролировать образование и стабилизацию микротрубочек в нейронах и может влиять как на развитие нервной системы в пренатальном возрасте, так и на нервную пластичность во время старения. 3β-метиловый эфир прегненолона, 3β-метоксипрегненолон (MAP-4343), имеет сходную с прегненолоном активность в отношении взаимодействия с MAP2 и находится в стадии разработки для потенциального клинического применения для таких показаний, как лечение травм головного и спинного мозга и депрессивные расстройства. ⁶⁾

Было установлено, что прегенолон действует как агонист рецептора прегнана X. ⁷⁾

Прегненолон синтезируется из холестерина. Это превращение включает гидроксилирование боковой цепи в положениях C20 и C22 с расщеплением боковой цепи. Ферментом, выполняющим эту задачу, является цитохром P450scc, расположенный в митохондриях и контролируемый трофическими гормонами передних гипофизов, такими как адренокортикотропный гормон, фолликулостимулирующий гормон и лютеинизирующий гормон, в надпочечниках и гонадах. Существует два промежуточных продукта в трансформации холестерина в прегненолон, 22R-гидроксихолестерин и 20α, 22R-дигидроксихолестерин, и все три стадии превращения катализируются P450scc. Для анализа конверсии холестерина в прегненолон использовался радиоактивный меченый холестерин. Продукт прегненолона можно отделить от субстрата холестерина с помощью Minicolumns Sephadex LH-20. ⁸⁾ Прегненолон производится, в основном, в гонадах, надпочечниках и головном мозге.

Прегненолон подвергается дальнейшему стероидному метаболизму одним из нескольких способов:

• Прегенолон может быть превращен в прогестерон. Критическая стадия фермента является двухфазной с использованием 3β-гидроксистероиддегидрогеназы и Δ5-4 изомеразы. Последний переносит двойную связь с C5 на C4 на A-кольце. Прогестерон является входом в путь Δ4, что приводит к получению 17α-гидроксипрогестерона и андростендиона, предшественника тестостерона и эстрона. Альдостерон и кортикостероиды также получают из прогестерона или его производных.
• Прегненолон может быть превращен в 17α-гидроксипрегненолон ферментом 17α-гидроксилазой (CYP17A1). Используя этот путь, называемый Δ5-путь, следующим шагом является преобразование в дегидроэпиандростерон (ДГЭА) через 17,20-лиазу (CYP17A1). ДГЭА является предшественником андростендиона.
• Прегненолон может быть превращен в андростадиенол с помощью 16-ен-синтазы (CYP17A1).
• Прегненолон может быть превращен в прегненолонсульфат стероидной сульфотрансферазой, и это превращение может быть отменено стероидсульфатазой.

Было установлено, что перорально прегненолон в дозе 50 или 100 мг оказывает минимальное или незначительное влияние на уровни тестостерона и метаболизм тестостерона в моче, включая андростерон, этиохоланолон, 5β-андростандиол, андростадиенол и андростенол (и / или их конъюгаты), и это говорит о том, что только небольшое количество прегненолона превращается в тестостерон. ⁹⁾ Это соответствует выводам о превращении ДГЭА в тестостерон, когда было обнаружено, что только 1,5% пероральной дозы ДГЭА превращается в тестостерон. В отличие от андростанов, было установлено, что пероральный прегненолон в дозе 50 или 100 мг значительно и фактически «сильно» увеличивает уровни метаболитов прогестерона прегнандиола и преганонона (и / или их конъюгатов) в моче, тогда как прегнантриол не подвергался воздействию. В отличие от случая перорального введения, трансдермальное введение прегненолонового крема в дозе 30 мг / день, как было установлено, не влияет на уровни метаболитов других стероидов в моче, в том числе, прогестерона. По сообщению Sripada et al., пероральный прегненолон предпочтительно метаболизируется в нейростероид аллопрегнанон, а не в другие стероиды, такие как ДГЭА или кортизол. В дальнейших исследованиях этой группы, одна 400 мг доза перорального прегненолона через 3 часа после введения вызвала 3-кратное повышение уровня прегненолона в сыворотке и 7-кратное увеличение уровней аллопрегнанола. Уровни прегнанолона увеличились приблизительно на 60%, тогда как уровни ДГЭА снизились незначительно, примерно на 5%, при этом уровни кортизола не были затронуты. В другом исследовании было обнаружено, что уровни аллопрегнанолона были увеличены в 3 раза через 2 часа после введения одной 400 мг пероральной дозы прегненолона. Помимо аллопрегнанона, экзогенный прегненолон также функционирует как прогормон прегненолон сульфат ¹⁰⁾. Прегненолон является липофильным и легко пересекает гематоэнцефалический барьер.

Пренгенолон также известен химически как прегн-5-ен-3β-ол-20-он. Как и другие стероиды, он состоит из четырех циклических взаимосвязанных углеводородов. Соединение содержит кетоновые и гидроксильные функциональные группы, два метильных ответвления и двойную связь при С5 в циклическом углеводородном кольце В. Как и многие стероидные гормоны, он является гидрофобным. Его сульфатированное производное, прегненолонсульфат, является водорастворимым. 3β-дигидропрогестерон (прегн-4-ен-3β-ол-20-он) представляет собой изомер прегненолона, в котором двойная связь С5 заменена двойной связью С4.

Существует несколько синтетических сложных эфиров прегненолона. К ним относятся прегненолон ацетат (антофин, предвизон, прегно-пан) и сукцинат прегненолона (Панзалон, Формула 405). Кроме того, существует ацетат пребедиолона (ацетоксанон, ацетокси-пренолон, Artisone, Artivis, Pregnartrone, Sterosone), 21-ацетатный сложный эфир 21-гидроксипрегненолона. Эти сложные эфиры описаны как глюкокортикоиды аналогично прегненолону ¹¹⁾.

Прегненолон продается или продавался в качестве фармацевтического препарата в некоторых странах. Брендовые названия прегненолона включают в себя: Arthenolone, Bina-Skin, Enelone, Natolone, Pregnetan, Pregneton, Pregnolon, Prenolon, Regnosone, Sharmone и Skinostelon. В контексте медицинского использования, он описывается как «гормон коры надпочечников» или «глюкокортикоид для лечения ревматоидного артрита» ¹²⁾.

Прегенолон считается неактивным предшественником всех стероидных гормонов, и его потенциальные функциональные эффекты, в основном, не исследованы. Введение основного активного вещества из Cannabis sativa (марихуаны), Δ (9) -тетрагидроканнабинола (TГК) существенно увеличивало синтез прегненолона в головном мозге посредством активации каннабиноидного рецептора (CB1) типа 1. ¹⁾ Прегненолон, таким образом, действуя как сигнал-специфический ингибитор CB1-рецептора, уменьшает несколько эффектов ТГК. Эта отрицательная обратная связь, опосредованная прегненолоном, обнаруживает ранее неизвестную паракринную / аутокринную петлю, защищающую мозг от переактивации рецептора CB1, которая может открыть непредвиденный подход для лечения интоксикации и привыкания к каннабису.

Прегненолон сульфат, эндогенный нейростероид в центральной нервной системе, является положительным аллостерическим модулятором NMDA-рецептора и играет роль в модуляции процессов обучения и памяти. ²⁾ Было изучено действие прегненолон сульфата с использованием нокаутных мышей без переносчика дофамина (DAT-KO), которые проявляют эндофенотипы, которые повторяют некоторые симптомы шизофрении, включая психомоторное возбуждение, стереотипность, дефицит ингибирования подготовительного импульса (PPI) и когнитивные нарушения. Мы обнаружили, что кратковременное введение прегненолон сульфата нормализует гиперлокомоцию и стереотипность, а также снижает дефицит PPI у мышей DAT-KO. Кроме того, длительное введение прегненолон сульфата спасло мышей DAT-KO от когнитивных дефицитов в новом распознавании объектов и социальной передаче в тестах на предпочтение пищи. Мы также показали, что прегненолонсульфат нормализовал поведенческие аномалии у обработанных MK801 диких мышей, тогда как прегненолон, его предшественник, только частично спасал от поведенческих аномалий, вызванных MK801. Это указывает на то, что существуют различные механизмы действия между прегненолон сульфатом и прегненолоном и участие передачи сигналов NMDA-рецепторов в действии прегненолон сульфата. Более того, мы обнаружили, что кратковременное введение прегненолон сульфата увеличивало уровни фосфорилирования стриальных АКТ и GSK3β у мышей DAT-KO, и что длительное лечение сульфатом прегненолона увеличивало уровни экспрессии NR1-субъединицы NMDA-рецептора в гиппокампе. Таким образом, прегненолонсульфат смог снизить поведенческие аномалии мышей DAT-KO через сигнальный путь, опосредованный NMDA-рецептором, AKT / GSK3β.

Депрессия при биполярном расстройстве (БПР) сложна для лечения с медицинской точки зрения ³⁾. Поэтому необходимы дополнительные варианты лечения. В настоящем докладе исследовалось влияние нейростероидного прегненолона на депрессивные симптомы при БПР. Взрослые (n = 80) с БПР с депрессивным состоянием были рандомизированы на группы прегненолона (титровали до 500 мг / день) или плацебо в качестве дополнительной терапии в течение 12 недель. К числу результатов были включены 17-балльная шкала рейтингов Гамильтона для депрессии (HRSD), Опросник депрессивной симптоматики – самоотчет (IDS-SR), шкала оценки Гамильтона для беспокойства (HRSA) и шкала оценки у молодых людей с манией (YMRS). Уровни нейростероидов в сыворотке оценивали в начале и на 12 неделе. Данные анализировали с использованием смешанной модели ANCOVA с коэффициентом назначения лечения, внутрифакторным (повторным) посещением и базовым значением, а также возрастом и полом в качестве ковариатов. У участников с, по крайней мере, одним уровнем после базовой линии (n = 73) наблюдалось значительное улучшение с недельным взаимодействием для HRSD (F (5,288) = 2,61, p = 0,025), но не IDS-SR. Показатели ремиссии были выше в группе прегненолона (61%) по сравнению с группой плацебо (37%), по оценке IDS-SR (χ (2) (1) = 3,99, p = 0,046), но не HRSD. Наблюдались большие изменения в уровнях нейростероидов от базовой линии в прегненолоновой группе, но не в группе плацебо. В группе прегненолона изменение базовой линии к выходу в HRSA отрицательно коррелировало с изменениями аллопрегнанолона (r (22) = - 0,43, p = 0,036) и уровня прегнанолона (r (22) = - 0,48, p = 0,019). Прегненолон хорошо переносился. Результаты показывают, что прегненолон может улучшить симптомы депрессии у пациентов с БЛД и может безопасно вводиться.

Целью этого исследования⁴⁾ была оценка переносимости и эффективности прегненолона в снижении раздражительности у взрослых с расстройствами аутистического спектра (РАС). Это было экспериментальное 12-недельное пробное исследование, которое включало двенадцать участников со средним возрастом 22,5 ± 5,8 года. Два участника отказались от исследования по причинам, не связанным с неблагоприятными последствиями. Прегненолон был связан со статистически значимым улучшением первичной меры, Контрольного поведения больного (ABC) – беспокойства [с 17,4 ± 7,4 на исходном уровне до 11,2 ± 7,0 через 12 недель, p = 0,028]. Вторичные показатели не были статистически значимыми, за исключением ABC-летаргии (p = 0,046) и общей короткой оценки сенсорного профиля (p = 0,009). Во время этого исследования значительных изменений значимых признаков не наблюдалось. Прегненолон не был связан с серьезными побочными эффектами. Сообщалось о единичных эпизодах усталости, диареи и депрессии, которые могли быть связаны с прегненолоном. В целом, прегненолон был умеренно эффективным и хорошо переносимым у лиц с РАС.

Обычная терапия для лечения инфекций вируса простого герпеса типа 1 (HSV-1), в основном, включает ацикловир (ACV) и другие нуклеозидные аналоги. Общим результатом этого лечения является появление резистентных вирусных штаммов, главным образом, у пациентов с ослабленным иммунитетом. ⁵⁾ Таким образом, разработка новых антигерпетических соединений остается главной задачей. Был описан синтез и антигерпетическая активность in vitro нового семейства стероидных соединений, полученных из эндогенного гормона прегненолона. Некоторые из этих производных продемонстрировали замечательный ингибирующий эффект на HSV-1, распространяющийся как на штамм типа дикого типа, так и на резистентные к ACV. Результаты также показывают, что эти соединения, по-видимому, вмешиваются в поздние стадии вирусного цикла.

Стероиды широко используются в клинических условиях. Они связывают и активируют ядерные рецепторы для регулирования экспрессии генов. Помимо активации геномной транскрипции, стероиды также оказывают негеномное действие. Здесь будут рассмотрены негеномные действия нейростероидов, включая прегненолон (Р5), 7α-гидроксипрегненолон, прегненолонсульфат и аллопрегнанон⁶⁾. Прегненолон и его производные способствуют активности нейронов, улучшая процессы обучения и памяти, уменьшая депрессию, усиливая локомоторную активность и способствуя выживанию нейронных клеток. Они оказывают эти эффекты путем активации различных целевых белков, расположенных в цитоплазме или клеточной мембране. Прегненолон и его метаболиты связываются с рецепторами, такими как связанные с микротрубочками белки и рецепторы нейротрансмиттеров, вызывая ряд реакций, включая стабилизацию микротрубочек, увеличение потока ионов в клетках и высвобождение дофамина. Широкие действия нейростероидов указывают на то, что производные прегненолона обладают большим потенциалом в будущем лечении неврологических заболеваний.

:Tags