Марихуана

Марихуана – это чрезвычайно популярный психоактивный наркотик. Основной компонент марихуаны, тетрагидроканнабинол (ТГК) – вещество короткого действия, способное быстро вызывать толерантность. Непсихоактивные составляющие марихуаны, такие как каннабидиол, действуют более длительное время. В некоторых случаях марихуана может применяться в качестве терапевтического средства.

Марихуана – это обиходное название нескольких широко популярных психоактивных растений из рода каннабис (включая сатива, индика и рудералис). Марихуану также традиционно используют для лечения воспалительных заболеваний. На сегодняшний день марихуана используется в адьювантной терапии рака (наряду с другими средствами). Медицинская марихуана применяется для облегчения боли и усиления аппетита. Кроме того, проводятся исследования марихуаны в качестве средства для лечения воспалений и хронических заболеваний, таких как ревматоидный артрит. Вдыхание дыма марихуаны связано с временным повышением диастолического кровяного давления и сердцебиения. Однако, известно множество случаев, когда через 30 – 60 минут после применения марихуаны у людей развивался сердечный приступ (при наличии повышенного риска сердечнососудистых заболеваний, при опасном увеличении давления и сердцебиения). Марихуана может также взаимодействовать с некотороми фармакологическими средствами, что может привести к увеличению давления и к сердечному приступу. Курение марихуаны также может вызывать развитие бронхита. Марихуана и Δ9 ТГК, или дельта-9 тетрагидроканнабинол, являются хорошо исследованными веществами. Они воздействуют на каннабинергическую систему организма, которая была так названа в честь растения каннабис. Эта система регулируется двумя рецепторами, а именно: каннабиноидным рецептором типа 1 (КБ1) и каннабиноидным рецептором типа 2 (КБ 2). КБ 1 отвечает за большинство психоактивных эффектов марихуаны, а КБ2 – за многие долговременные эффекты марихуаны, полезные при воспалениях и связанных с ним заболеваниях. Использование марихуаны в течение долгого времени может быть связано с развитием толерантности, и часто – абстиненцией при прекращении применения. Марихуановая абстиненция описывается в Диагностическом и статистическом руководстве по психическим заболеваниям (DSM-5). На молекулярном уровне, толерантность к марихуане развивается при чрезмерной стимуляции и клеточном поглощении рецептора КБ1. Рецептор КБ1 и рецептор N-метил-D-аспартата (NMDA) имеют определенную связь относительно воздействия марихуаны. При ингибировании КБ1-сигнализации также подавляется NMDA-сигнализация. Именно поэтому марихуана неэффективна при лечении эпилепсии и шизофрении, однако именно это ингибирование позволяет снизить ухудшение памяти, связанное с использованием марихуаны. Толерантность не значительно влияет на КБ2 рецептор, поэтому марихуана может быть эффективной в лечении воспалительных заболеваний в течение длительного периода времени. Наконец, терапевтические эффекты продуктов, содержащих большое количество каннабидиола (КБД), очень отличаются от действия веществ, содержащих большое количество Δ9ТГК. Воздействуя в основном на кальциевые каналы, известные как TRPs, каннабидиол и другие непсихоактивные каннабиоиды могут проявлять терапевтические эффекты там, где Δ9ТГК оказывается неэффективным (например, при эпилепсии у детей). Хотя на настоящий момент было проведено недостаточно исследований на людях, разумно предположить, что продукты, содержащие высокие количества каннабидиола, могут иметь некоторый терапевтический потенциал. Другие наименования: каннабис сатива, трава, медицинская марихуана, марихуана, травка, ганджа, гашиш, дронабинол (медицинский ТГК). Не путать с: конопляным протеином (то же растение, однако этот термин используется для обозначения пищевого продукта без ТГК).

Важно знать:

• Марихуана является мощным психоактивным веществоам, которое эффективно как при пероральном применении, так и при курении (вдыхании дыма)
• Марихуана может вызывать краткосрочное снижение контроля движений и внимания (её нельзя применять, если Вы собираетесь управлять сложными мезанизмами)
• Марихуана взаимодействует со многими ферментами, участвующими в лекарственном метаболизме, включая CYP3A4 и CYP2C19.

Сочетается с:

• Ингибиторами COX2 (снижение проблем с памятью, вызванных приемом марихуаны)

Не сочетается с:

• Кофеином (толерантность к кофеину может способствовать ухудшению пространственной памяти при использовании марихуаны)
• Стимуляторы работы сердца (из-за увеличения диастолического кровяного давления и сердцебиения при приеме марихуаны, кобминация этих веществ может быть крайне опасной из-за риска сердечного приступа)

Марихуана (термин, обозначающий растения семейства каннабис, в первую очередь – виды сатива, индика и рудералис) – это растение, используемое в традиционной медицине Китая, которое в прошлом также использовалось в производстве волокон и в текстильной промышленности. Марихуану использовали задолго до континентальной Азии, поскольку гашиш был обнаружен ещё в захоронениях египетских мумий.¹⁾ Растение имеет массу названий, наиболее распространенными из которых являются: марихуана (обозначает само растение), банг (напиток, который производят в некоторых странах Азии из листьев и цветков марихуаны) и гашиш (смоляной раствор марихуаны). Обычно используются все части растения, однако чаще всего используют листья и бутоны.²⁾ Каннабис сатива (из семейства Коноплёвые) – это более широкий вид растений. Другие виды рода Каннабис (Каннабис индика, из которого обычно изготавливают гашиш, а также Каннабис рудералис) в настоящее время считаются вариантами Каннабис сатива. Помимо этого, существуют различные хемотипы Cannabis sativa; лекарственный фенотип (количество Δ9ТГК в котором превышает 20%), волокнистый тип, используемый для производства гашиша (0.3% Δ9ТГК или меньше) и промежуточный тип (0.3-1% Δ9ТГК). Волокнистый тип используется для производства конопляного протеина или масляных добавок на основе конопли. По данным ООН, марихуана является наиболее популярным нелегальным веществом в мире.³⁾ Её также используют в медицине для лечения различных видов рака, СПИДа/ВИЧ и нейрологических расстройств, как в форме самостоятельной терапии, так и в качестве дополнения к основному лечению (для улучшения аппетита и набора веса). Марихуана – это средство традиционной китайской медицины, которое стало столь популярным частично благодаря своим полезным свойствам, но также из-за её использования для производства гашиша. На сегодняшний день, марихуана чаще всего используется в качестве психоактивного наркотика, однако по-прежнему применяется и в медицине. Растение Cannabis sativa содержит широкое разнообразие биоактивных веществ, особенно важными из которых представляются каннабиноиды. Каннабиноиды, содержащиеся в Cannabis sativa – это молекулы с C21 терпенофенольным скелетом. На сегодняшний день было изолировано более 86 уникальных молекул. Известные составляющие включают: Каннабиноиды (или фитоканнабиноиды), в том числе:

• Тетрагидроканнабинолы типа Δ9 (Δ9ТГК): наиболее распространенный психоактивный (-)-транс-(6aR,10aR) Δ9-тетрагидроканнабинол (сокращенно Δ9ТГК, но правильнее будет Δ9ТГК-C5); варианты с укороченной боковой цепью, такие как тетрагидроканнабинол C4 (Δ9ТГК-C4); кислотные варианты: тетрагидроканнабиноловая кислота A (Δ9ТГКA-C5 A), тетрагидроканнабиноловая кислота B (Δ9ТГКA-C5 B), тетрагидроканнабивариновая кислота A (Δ9ТГКVA-C3 A) и тетрагидроканнабиорколиевая кислота (Δ9ТГКOA-C1 A/B); и другие варианты тетрагидроканнабивариновой (Δ9ТГКV-C3⁴⁾) и тетрагидроканнабиорколиевой (Δ9ТГКO-C1) кислот.
• Тетрагидроканнабинолы типа Δ8 (Δ8ТГК): отличаются от Δ9ТГК позицией двойной связи. В настоящее время известны только два варианта Δ8(6aR,10aR) тетрагидроканнабиноловая кислота A (Δ8-ТГКA-C5 A) и Δ8(6aR,10aR) тетрагидроканнабинол (Δ8-ТГК-C5)
• Каннабинолы (CBN): синтезируются после полной ароматизации каннабиноидов типа ТГК. Включают каннабиноловую кислоту A (CBNA-C5 A), каннабинол (CBN-C5) и его метиловый эфир (CBNM-C5), каннабинол-C4 (CBN-C4), каннабинол -C2 (CBN-C2), каннабиоркол-C1 (CBN-C1) и каннабиварин (CBN-C3)
• Каннабидиолы (КБД): каннабидоловая кислота (КБДA-C5[11]), (-)-каннабидиол (КБД-C5) и его монометиловый эфир, каннабидиол C4 (КБД-C4), каннабивариновая кислота (КБДVA-C3), (-)-каннабиварин (КБДVA-C3) и каннабидиоркол (КБД-C1)
• Каннабитриолы (CBT): включают каннабитриол в (+)-цис, (+)-транс и (-)-транс конфигурациях (CBT-C5), а также (+)-транс-каннабитриол-C3 (CBT-C3). Оба 8,9-дигидрокси-Δ6a(10a)тетрагидроканнабинол (8,9-Di-OH-CBT-C5[11]) и 10-этокси-9-гидрокси варианты принадлежат к этой группе
• Каннабинодиолы (CBND): синтезируются при полной ароматизации КБД типа, на сегодняшний момент известны только каннабинодиол (CBND-C5) и каннабинодиварин (CBVD-C3).
• Каннабигеролы (CBG): не являются психоактивными веществами в традиционном понимании, включают каннабигероловую кислоту A (E-CBGA-C5 A) и ее монометиловый эфир, каннабигерол (E-CBG-C5) и его монометиловый эфир, каннабигеровариновая кислота A (E-CBGVA-C3 A), каннабигероварин (E-CBGV-C3) и каннабинероловая кислота A (Z-CBGA-C5⁵⁾)
• Каннабихромены (CBC): эти в основном рацемические каннабиноиды включают каннабихроменовую кислоту (CBCA-C5 A[11]), каннабихромен (CDC-C5), каннабихромевариновую кислоту (CBCVA-C3 A), каннабихроменеварин (CBCV-C3[11]), каннабиварихромен (CBCV-iC3) и 2-метил-2(4-метил-2-пентенил)-7-пропил-2H-1-бензопиран-5-ол
• Каннабициклолы (CBL): три известных каннабиноида в (+)-(1aS,3aR,8bR,8cR) конфигурации, включая каннабициклолевую кислоту (CBLA-C5 A), каннабициклол, (CBL-C5) и каннабицикловарин (CBLV-C3)
• Каннабиэлсоины (CBE): эти вещества редко встречаются в натуральных источниках и могут синтезироваться путем фотоокисления из КБД типа, эти каннабиноиды все в (5aS,6S,9R,9aR) конфигурации и включают каннабиэлсоевую кислоту A (CBEA-C5 A), каннабиэлсоевую кислоту B (CBEA-C5 B и CBEA-C3 B) и каннабиэлсоин (CBE-C3 и CBE-C5)
• (Другие) каннабиноиды, содержащиеся в cannabis sativa, не пренадлежащие ни к одной из вышеперечисленных групп, включают дегидроканнабифуран (DCBF-C5), каннабифуран (CBF-C5), каннабихроманон (CBCN-C5), каннабихроманон-C3 (CBCN-C3), каннабихроманон (CBCON-C5), каннабицитран (CBT-C5), 10-оксо-Δ6a(10a)тетрагидроканнабинол (OТГК), цис-конфигурация Δ9ТГК (cisΔ9ТГК-C5), каннабиглендол (OH-iso-HHCV-C3) и изотетрагидроканнабиварин C3 и C5

Точное содержание Δ9ТГК в марихуане может значительно варьироваться. Во многих исследованиях с использованием сигарет, содержащих Δ9ТГК, использовались продукты с содержанием Δ9ТГК 4.8%, в то время как марихуана, которой торгуют на улицах, содержит 7-9% Δ9ТГК.⁶⁾ Это содержание значительно выше, чем это было в прошлом, т.к. еще в 1980 году марихуана содержала лишь 1.5% Δ9ТГК. Доморощенная марихуана может содержать до 20% Δ9ТГК по весу.[17] Относительно гашиша тоже можно наблюдать тенденцию к увеличению содержания Δ9ТГК с течением времени.

Другие (неканнабиноидные) составляющие включают:

• Эфирные масла (летучие соединения, используемые в ароматерапии) обычно содержат высокие концентрации мирцена (29.4-65.8% от общего количества эфирного масла), лимонен (до 16.3-17.7%, хотя иногда в следовых количествах) и различные другие компоненты, включая линалоол, транс-оцимен, α-пинен, β-пинен и β-кариофиллен (которые сами по себе проявляют каннабиноидную активность)
• Различные фенантрены, включая 4,5-дигидрокси-2,3,6-триметокси-9,10-дигидрофенантрен, 4-гидрокси-2,3,6,7-тетраметокси-9,10-дигидрофенантрен и 4,7-диметокси-1,2,5-тригидроксифенантрен⁷⁾
• Каннабиспиранолы, такие как α-каннабиспиранол и β-ацетил каннабиспиранол
• Каннабиварин A и C
• Хризоэриол (биофлаваноид)
• 6-пренилапигенин (пренилированный апигенин)

Неканнабиноидные составляющие отличаются в зависимости от условий произрастания и используемой культуры, но, в отличие от Δ9ТГК, их количество обычно не подсчитывается, поскольку не известно об их влиянии на эффекты, наблюдаемые при приеме марихуаны. Δ9ТГК и другие каннабиноиды (в основном каннабидиол) являются наиболее активными компонентами марихуаны.

Изомер с двойной связью (-)-транс-6a,10a-Δ8ТГК является биологически активным, но более слабым вариантом (-)-транс Δ9-ТГК, отличаясь от него только позицией двойной связи между углеродами 9 и 10 (Δ9ТГК) или 8 и 9 (Δ8ТГК). Тетрагидроканнабинол – это терпеноидное соединение, имеющее двойную связь, которая может изменять положение в зависимости от изомера.

Пассивное курение марихуаны – это пассивное вдыхание дыма марихуаны, которую курит кто-то другой. Пассивное курение может быть небезопасно для спортсменов, поскольку им запрещено употреблять марихуану, а нахождение в компании любителей марихуаны может впоследствии отразиться на их анализах мочи на наличие в ней Δ9ТГК. Это также является основным оправданием тех, кто был протестирован положительно. При пассивном курении не наблюдается положительного результата на наличие метаболита Δ9ТГК (11-Нор-9-Карбокси-Δ9-Тетрагидроканнабинол, или ТГКCOOH) (выше 15 нг/мл в моче) ⁸⁾. Даже при нахождении в непроветриваемой комнате, наполненной дымом четырёх трубок с марихуаной (2.8% Δ9ТГК) в течение 6 дней, у пассивного курильщика не наблюдалось значительного увеличения уровня ТГКCOOH в моче. Это также было показано в другом исследовании, когда вдыхание дыма из четырех трубок с марихуаной в течение часа показало 1 положительный результат (3.9 нг/мл) из 80 образцов мочи, а трехчасовое воздействие дыма марихуаны не было связано с положительными результатами. Однако положительный результат также возможен, поскольку уровни ТГКCOOH в моче кореллируют с содержанием Δ9ТГК в воздухе. В небольшом (2.1 x 2.5 x 2.4 метра) невентилируемом помещении, дым от 15 трубок в течение часа может вызвать положительные результаты при тестировании.⁹⁾ Чтобы что-то увидеть при таких условиях, потребуются специальные защитные очки, настолько велика плотность дыма. Только в этом последнем примере пассивный курильщик может почувствовать психоактивные эффекты марихуаны. Хотя нельзя отрицать возможность положительного тестирования в результате пассивного курения марихуаны, просто находясь рядом с курильщиками, для этого действительно придется постараться (то есть, потребуется сидеть в душном, плотно закрытом помещении, полном дыма, достаточно плотного для того, чтобы ничего нельзя было увидеть без специального оборудования). В реальной жизни, любое использование марихуаны не связано с положительным тестированием у пассивного курильщика. Тетрагидроканнабинол (ТГК) может абсорбироватьсся через кожу при наличии подходящей среды (поскольку является жирорастворимым), при этом некоторые исследования отмечают успешное всасывание ТГК in vitro с растворами, содержащими этанол ¹⁰⁾ или пропилен гликоль. Это увеличение проницаемости применимо как к ТГК, так и к каннабидиолу. Однако, последний обладает большей проницаемостью по сравнению с ТГК, из-за меньшей липофильности. Кожа мышей более проницаема, чем кожа человека, пронимаемость кожи морской свинки близка к пронимаемости кожи человека. Несмотря на то, что разница в поглощении зависит от вида, ТГК абсорбируется при местном применении in vivo у мышей и морских свинок, при этом у последних наблюдается отставание в 84 минуты до достижения плазменных уровней 4.4+/-0.9 нг/мл (с использованием пластыря, содержащего 8 мг ТГК в растворе с этанолом и пропилен гликолем), которые достигаются по истечении 70 часов. ТГК может абсорбироваться через кожу, хотя его абсорбция ограничена. Абсорбция может быть увеличена при использовании других агентов. В опытах с морскими свинками было показано, что использование пластырей были связаны с низким, но долговременным, поддержанием в организме уровней ТГК. Из-за низкой абсорбции и отсутствия пиковых уровней в сыворотке, маловероятно проявление заметных психоактивных эффектов при местном применении.

При курении марихуаны достигаются максимальные уровни каннабиноидов в плазме. Начало психотропных эффектов наблюдается в течение нескольких минут. Максимальное проявление психотропных эффектов наблюдается через 15-30 минут после применения. Эффекты сходят на нет через 2-3 часа. Системная биодоступность варьируется от 10+/-7% до 27+/-10%, при этом постоянные пользователи поглощают больше активного ТГК. Низкая биодоступность связна с возможной максимальной потерей 30% в результате пиролиза, плохой всасываемости лёгких и потерь выпускаемого дыма, который не вдыхается. Курение марихуаны из трубки позволяет предосвратить потери дыма. Были зафиксированы показатели абсорбции на уровне до 45%.¹¹⁾ После перорального приема (шоколадный пирог с марихуаной), пиковые уровни в сыворотке наблюдались через 60-120 минут после приема, при этом различия были обусловлены особенностями пищеварительного тракта у различных людей. В некоторых исследованиях пиковые уровни наблюдались через 4-6 часов после приема, при этом у некоторых людей отмечались многократные пики в плазме.¹²⁾ С использованием транспортера жирных кислот, желудочно-кишечное поглощение ТГК, меченного радиоактивным изотопом (включающий активную Дельта-9 форму и её кислотный продукт гидролиза Дельта-8) превышает в большинстве случаев 90%, хотя после экстенсивного печёночного метаболизма первого прохода, количество, доступное для системной циркулции, варьируется от 2 до 14%. Офтальмический прием (закапывание в глаз) был изучен только с использованием кроликов, у которых применение легкого минерального раствора было связано с 6-40% системной биодоступности и пиковыми уровнями в сыворотке через 1 час после приема, которые оставались высокими на протяжении нескольких часов.

Распространение ТГК в тканях организма связано с физиохимическими свойствами молекулы, поскольку ничего не известно о существовании ТГК-специфичных транспортеров или барьеров, которые бы оказывали влияние на его концентрацию в тканях. Приблизительно 10% от ассимилированного ТГК связывается с красными кровяными клетками, в то время как остальные 90% связываются с белками плазмы, такими как липопротеины и, в меньшей степени, с альбумином.¹³⁾ Из-за своей липофильности (жирорастворимости), ТГК может легко проникать через клеточные мембраны. ТГК быстро проникает через высоко васкуляризованные (имеющие хорошее кровоснабжение) клетки и органы, такие как мышцы, селезенка, сердце, легкие, печень и почки. Из-за своей липофильности, вещество, в конечном итоге, скапливается в жировой ткани, где оно может находиться в течение долгого периода. ТГК может легко проникать через плаценту и в кровь младенца, в случае, если мать принимает марихуану. Это наблюдается у всех видов животных в различной степени.¹⁴⁾ В грудном молоке человека могут содержаться уровни ТГК, до 8.4 раз превышающие уровни, содержащиеся в плазме, таким образом, мать, курящая 1-2 джойнта в день, подвергает своего ребенка воздействию 0.01-0.1 мг активного ТГК через грудное молоко. ТГК может также накапливаться в яичках, оказывая влияние на репродуктивную функцию.

Несмотря на метаболизм в легких и сердечной ткани, тетрагидроканнабиноиды метаболизируются преимущественно в печени при помощи ферментной системы цитохрома P450 (CYP), через реакции гидроксиляции и окисления. Член подсемейства CYP2C наиболее активен в организме человека.¹⁵⁾ Было идентифицировано более 100 различных метаболитов ТГК. Основной из них производится путем гидроксиляции ТГК на C-11 с образованием 11-OH-ТГК, который затем окисляется до ТГК-COOH. Поскольку распад метаболитов ТГК опосредован печеночными ферментами P450, этапом, замедляющим скорость реакции, является печеночный кровоток.¹⁶⁾ Метаболиты ТГК выводятся из организма с мочой в основном в виде кислотного метаболита 11-нор-9-карбокси-ТГК глюкуронида, глюкоронидированной формы ТГК-COOH. Возможным механизмом длительного хранения является конъюгирование 11-OH-ТГК с жирными кислотами в жировой ткани Экскреция компонентов ТГК с мочой и калом начинается после достижения псевдоравновесия между тканями и плазмой. Время равновесия меняется в зависимости от дозы, при этом низкие дозы (16 мг ТГК) требуют для достижения равновесия 3-12 часов, а высокие (34 мг) – 6-27 часов. Карбоксилированный метаболит (ТГК-COOH) может быть обнаружен в плазме через 7 дней после применения обоих доз. Длительный метаболизм частично объясняется медленным высвобождением конъюгатов ТГК из жировой ткани и других тканей организма в кровоток, а частично – периодом полураспада различных конъюгатов ТГК, который, хотя и не известен точно, варьируется от 12-36 часов для 11-OH-ТГК и 25-55 часов для ТГК-COOH. У самой молекулы ТГК период полураспада составляет 20-30 часов.¹⁷⁾ Метаболиты ТГК обычно имеют более длительный период полураспада, чем родительская молекула ТГК. Могут возникнуть сложности в измерении времени полураспада Дельта-9-ТГК, из-за межвидовых различий, а также сложностей, связанных с отличием ТГК от его метаболитов in vivo. Экскреция ТГК осуществляется преимущественно в виде кислотных метаболитов, а не родительской молекулы, при этом 20-35% выделяется с мочой, а 65-80% - с калом. Каловая экскреция ТГК может быть связана с жирорастворимой природой молекулы, экстенсивной печеночно-кишечной рециркуляцией и повторным поглощением из почечных канальцев (что минимизирует экскрецию с мочой).¹⁸⁾ Приблизительно 65% ТГК и его метаболитов выводятся из организма спустя 72 часа (с использованием двух путей выведения). Полное выведение ТГК из организма может занять до двух недель. Также имеются отличия между постоянными пользователями и теми, кто курит марихуану впервые. У постоянных пользователей наблюдается тенденция к более длительному времени полного выведения ТГК из организма; в некоторых случаях, в анализах мочи метаболиты обнаруживаются спустя 46-77 дней после применения. Среднее время выведения составляет 12.9 дней для тех, кто курит редко, и 31.5 дней для постоянных пользователей.

Несмотря на липофильность каннабиноидов, что обычно связано с выделением в кале через печень, каннабиноиды также выводятся с мочой. Благодаря этому, существуют анализы мочи на наличие в ней метаболитов Δ9ТГК. Также исследуются возможности тестирования крови и волос. Δ9ТГК накапливается в жировой ткани организма. В одном исследовании было показано, что содержание Δ9ТГК в жировых запасах у постоянных пользователей (которым давали по 2 трубки в день в течение двух дней, что составило 56 мг маркированного Δ9ТГК), которые вдыхали дым, содержащий Δ9ТГК, составило 0.4-8.0 нг/г, которое сохранялось в течение четырех недель. Δ9ТГК может храниться в низких концентрациях в жировой ткани тела в течение месяца или больше.

Курение (марихуаны или табака) может привести к увеличению активности CYP1A2, хотя при прекращении курения наблюдается нормализация уровней. Сообщалось, что снижение активности печеночных ферментов в результате прекращения курения марихуаны приводит в результате к передозировкам некоторых антипсихотических средств (клозапин и олазапин) из-за снижения метаболизма. При тестировании in vitro, все три фермента (CYP1A1/2 и CYP1B1) конкурентно ингибировались каннабидиолом (КБД) и Δ9ТГК, при этом наиболее эффективное ингибирование наблюдалось на CYP1A1 с каннабидилом (IC50 537 нМ). Как CYP1A2, так и CYP1B1, ингибировались каннабинолом, (CBN) при 188 нМ и 278 нМ, соответственно. Активность КБД на CYP1A1, однако, была связана с ферментной инактивацией в НАДФ-зависимой манере. Δ9ТГК является относительно слабым ингибитором CYP1 изоформ, имея Ki для конкурентного ингибирования в районе от 2.47 мкм (CYP1B1) до 7.54 мкм (CYP1A2). Курение марихуаны усиливает экспрессию ферментов CYP1. Исследования in vitro показали, что составляющие марихуаны достаточно мощно ингибируют эти ферменты (при этом CYP1A1 инактивируется каннабидиолом). Предположительно, индукция экспрессии фермента CYP1 может являться компенсаторным механихмом подавления ферментной активности. Каннабидиол (КБД) является смешанным ингибитором CYP2C19, с IC50 2.51-8.70 мкм (показатель Ki – только 793 нМ).¹⁹⁾ Фенольные гидроксильные группы на молекуле резорцинола являются критически важными для данного ингибирования, и КБД считается более эффективным, поскольку эта группа на этой молекуле является вращающейся (в большей степени, чем на Δ9ТГК). Каннабидиварин (самый небольшой по численности элемент в Cannabis sativa) также обладает ингибиторным потенциалом. CYP2C19 ингибируется относительно низкими концентрациями Δ9ТГК и каннабидиола при тестировании in vitro, что предполагает возможные лекарственные взаимодействия. Каннабиноиды ингибируют CYP2C9 при тестирвании in vitro, при этом Δ9ТГК имеет показатель Ki 937-1500 нМ и IC50 в ингибировании гидроксиляции варфарина 2.29 мкм. Более того, каннабидиол (КБД) имеет показатель Ki 882-1290 нМ и IC50 4.8 мкм, в то время как каннабидиол (CBN) и полиароматические углеводороды являются сравнительно более слабыми. Что интересно, ни один из каннабиноидов не продемонстрировал ингибирования, зависящего от метаболизма. CYP2C9 ингибируется всеми каннабиноидами при тестировании in vitro. Относительно показателей IC50 (прокси-маркер потенции) всех ферментов P450, было показано, что изоформы CYP29c9, а также CYP1, наиболее сильно подвержены ингибированию марихуаной. CYP2D6 ингибируется Δ9ТГК (IC50 17.1-21.2 мкм) и КБД (IC50 4.01-6.52 мкм), при этом КБД является более мощным конкурентным ингибитором, что зависит от молекулы резорцинола. Это ингибирование было значительно больше, чем при тестировании полиароматических углеводородов (PAHs; производятся из дыма при курении марихуаны), с показателями IC50 выше 100 мкм. В отношении изоформ CYP2A6 и CYP2B6, каннабиноиды являются неконкурентными ингибиторами со сравнительно слабым ингибированием CYP2A6 in vitro (Ki от 28.9-55 мкм в ингибировании функции этого фермента) с существенным ингибированием CYP2B6 при помощи Δ9ТГК (2.81 мкм), каннабидиола (695 нМ) и каннабинола (2.55 мкм). Повторное воздействие каннабидиола и ТГК на клетку приводит к индукции CYP2B и CYP2C иРНК, однако, без заметных изменений в каталитической активности этих ферментов in vitro.²⁰⁾ CYP2D6 и CYP2A6 ингибируются каннабиноидами, с конкурентным ингибированием при помощи каннабидиола в отношении первого, и с неконкурентным ингибированием при помощи всех трех каннабиноидов в отношении последнего (последний является сравнительно слабым по сравнению с остальными). CYP2B6, однако, потенциально неконкурентно ингибируется тремя каннабиноидами in vitro. Молекула резорцинола также играет роль с CYP3A4 (другой фермент, вовлеченный в метаболизм каннабидиола) и CYP3A5, поскольку каннабидиол ингибировал оба фермента с IC50 11.7 мкм и 1.65 мкм, соответственно. Он значительно более мощный, чем Δ9ТГК и каннабинол, который требует более 35 мкм для достижения IC50. CYP3A7 ингибировался в смешанной манере всеми тремя каннабиноидами в сравнительной степени, со значениями IC50 в диапазоне 23-31 мкм. Также сообщалось, что каннабидиол ингибирует CYP3A4, наряду с другими ферментами P450 при тестировании in vitro.[84][85] В отличие от вышеизложенного (кратковременные ферментные взаимодействия), при повторяющемся воздействии каннабиноидов (обычно каннабидиола) на клетки наблюдается индукция CYP3A изоформ, хотя увеличение в CYP3A4 иРНК и содержания белков не было связано со значительными изменениями в каталитической активности in vitro. Одно исследование раковых пациентов, которым давали пероральную добавку Cannabis sativa (1г в виде чая, содержащего 18% ТГК и 0.8% КБД) один раз в день вечером на протяжении 15 дней перед тестированием двух хемотерапевтических веществ, метаболизируемых CYP3A (иринотекан и доцетаксел) не продемонстрировало никаких значительных изменений в коэффициенте клиренса или AUC относительно обоих препаратов. Данные на человеке ограничиваются возможным кратковременным ингибированием CYP3A4 (из-за одного медицинского случая, в котором комбинация Виагры и марихуаны привела к инфаркту миокарда). Исследования на людях с ВИЧ, находящихся на антиретровирусной терапии, где применение дронабинола в течение двух недель (2.5 мг) или вдыхание дыма марихуаны три раза в день привело к незначительному снижению показателей площади над кривой (AUC).²¹⁾ Все протестированные каннабиноиды являются кратковременными ингибиторами CYP3A изоформ P450 при тестировании in vitro, при этом наиболее эффективным из них является каннабидиол, который также потенциально ингибирует CYP3A7 и инактивирует CYP3A4. Воздействие средней длительности этих каннабиноидов на клетки вызывает увеличение активности CYP3A. При тестировании на человеке, ограниченные данные предполагают, что две недели постоянного приема марихуаны не значительно влияют на лекарственную кинетику.

Основной участок активности каннабиноидных составляющих марихуаны – это каннабиноидные рецепторы, а именно, каннабиноидный рецептор 1 (CB1) и каннабиноидный рецептор 2 (CB2), при этом первый в основном располагается в мозге и модулирует психоактивные эффекты, а последний – в основном в иммунной ткани и модулирует воспаление и иммунный ответ. CB1 рецепторы в значительной степени распространены в нейронной ткани, но также в некотором количестве содержатся в ткани гипофиза и периферических тканях, таких как ткани щитовидной железы, надпочечников, желудочно-кишечного тракта и репродуктивных органов. Аффинность (определяемая показателем Ki относительно замены известных лигандов с высокой аффинностью) Δ9ТГК относительно CB1 рецептора приблизительно равна 35-80 нМ, что больше, чем у обоих эндогенных каннабиноидов (эндоканнабиноидов) анандамида (60-540 нМ) и 2-AG (60-470 нМ). CB1 проявляет свое действие через соединение с G белками. А именно, CB1 связывается с:

• Gi/o (также известен как Gi, или G ингибиторный белок), который проявляет ингибирующее воздействие на аденилил циклазу (снижая cAMP).²²⁾ Путем этого соединения, активация CB1 снижает активность cAMP-активируемой протеинкиназы A (PKA), а также активирует MAPK и воздействует на сигнализацию оксида азота, и ингибирование потенциалзависимых каналов и активацию калиевых каналов. Активность Na+K+ATPазы также может быть усилена путем активации CB1. Один подтип, Gαi3, который предпочтительно связывается с CB1, также вовлечен в опиоидную сигнализацию.
• Gs (стимуляторный G белок), оказывающий стимулирующее воздействие на аденилил циклазу, хотя CB1 менее селективен в связывании с ним по сравнению с+ Gi/o²³⁾
• Gq/11, который связан с путем фосфолипазы C и приводит к увеличению внутриклеточных запасов кальция, хотя Δ9ТГК оказывает только незначительное влияние на этот конкретный путь по сравнению с другими лигандами CB1. ²⁴⁾

Активация рецептора CB1 при помощи любого лиганда (в случае с марихуаной это обычно Δ9ТГК) приводит к проявлению психоактивных эффектов. Этот рецептор действует путем связывания с G белками. CB2-рецепторы в основном располагаются в иммунных клетках, которые включают некоторые клетки мозга (глиальные клетки) и, как и CB1 рецепторы, связаны с Gi/o белками, чувствительными к коклюшному токсину, которые ингибируют формирование аденилил циклазы и воздействуют на путь MAPK. CB2 также были обнаружены в кератиноцитах, в которых они облегчают высвобождение эндорфинов. Аффинность (Ki) Δ9ТГК относительно CB2 находится в диапазоне 4-75 нМ, что больше, чем у обоих эндоканнабиноидов анандамида (280-1900 нM) и 2-AG (150-1400 нM). CB2 рецепторы также связываются с G-белком и не опосредуют психоактивные эффекты марихуаны, а действуют в основном по отношению к регулированию иммунной системы, включая иммунные клетки мозга, такие как глиальные клетки. Рецептор CB1 гетеродимеризуется (связывается с другим рецептором) со многими другими рецепторами, включая дофаминовый D2 рецептор, аденозиновый A2A рецептор, β2 адренергический рецептор, а также μ, κ и δ-опиоидные рецепторы, что приводит к активации разных сигнальных путей.²⁵⁾

Было отмечено, что при блокировке или полном удалении CB1 или CB2 рецепторов у нокаутных мышей, чувствительных к коклюшному токсину, который ингибирует любую активность рецептора, связанного с G-белком, все еще проявлеются некоторые эффекты канабиноидов. Предположительно, каннабиноиды непосредственно воздействуют на рецепторы, которые не входят в два вышеперечисленных каннабиноидных рецептора. Δ9ТГК, однако, не сильно воздействует на эти рецепторы, и эти эффекты в основном наблюдаются в результате воздействия эндогенных и синтетических каннабиноидов. Первый рецептор-сирота (рецептор, не имеющий известного лиганда), GPR55, является одним из таких каннабиноидных рецепторов, поскольку он реагирует на некоторые синтетические каннабиноиды и на большинство эндоканнабиноидов, таких как 2-AG (EC50 3 нM) и Олеоилэтаноламид (440 нM), а также Δ9ТГК (8 нM), в то время как каннабидиод действует только в качестве антагониста. GPR55 экспрессируется в надпочечниках, некоторых участках желудочно-кишечного тракта и в центральной нервной системе (хотя и в более низких уровнях, чем CB1) у мышей, и, как считается, связывается с G-белком, известным как Gα13. Функция этого рецептора полностью не установлена, но предварительные данные показывают, что он может играть роль в сосудистом тонусе и проявлять некоторые противовоспалительные эффекты. ²⁶⁾ Некоторые рецепторы G-белка, которые первоначально считались «сиротскими» рецепторами из-за отсутствия известных лигандов, таких как GPR55, имеют афинность по отношению к молекулам, на которые также реагируют каннабиноидные рецепторы. Таким образом, они могут быть вовлечены в каннабиноидную сигнализацию. Каннабиноиды (не только Δ9ТГК) воздействуют на другие функции рецепторов, включая ингибирующее воздействие на некоторых серотониновых рецепторах, холинергическое, глютаминергическое и смешанное ингибиторное или потенцирующее воздействие на ГАМКергических и глицинергических рецепторах. Каждый из них более представлен на их соответствующих подсекциях нейротрансмиссии. Похоже, что эти рецепторы обладают сходством между собой, поскольку все они являются членами суперсемейства Cys-loop лиганд-управляемых ионных каналов (LGIC). Это суперсемейство рецепторов реагирует на каннабиноиды, при этом большая часть членов этого суперсемейства аллостерически ингибируются различными каннабиноидами (за исключением глицина и ГАМК-рецепторов, которые иногда потенциируются).

Эффекты активации рецептора CB1 на ионных каналах, а также электропроводность и потенциал действия нейронов опосредованы в основном через эффекты CB1 на PKA и G белки. Некоторые данные экспериментов с морскими свинками показали, что эффекты СB1 на некоторых ионных каналах могут отличаться в зависимости от пола животного. CB1 рецепторы могут активировать калиевые каналы A-типа (KV1.4 и KV4.2), что вторично по отношению к снижению cAMP через ингибирование аденилил циклазы. Очевидно, что активация CB1 также может ингибировать кальциевые каналы L-типа (артериальные клетки) и кальциевые каналы N-типа (нейронные клетки), вторично по отношению к ингибирующему действию Gi белка на аденилил циклазу. Кальциевые каналы T-типа также ингибируются активацией CB1.²⁷⁾ Активация CB1 рецепторов влияет на нейроны, изменяя поток ионов, который изменяет частоту возбуждения нейронов (потенциалы действия) и, таким образом, их сигнализацию. Активация CB1 приводит к активации каналов калия и ингибированию кальциевых каналов, в конечном счёте вызывая эффект подавления (депрессантный эффект) (сходство с ГАМК или аденозиновой сигнализацией). Семья ионных каналов, называемых каналами транзиторного рецепторного потенциала, (ТРП) деполяризуют клеточную мембрану при активации и играют важную роль в чувственном восприятии, в том числе в восприятии боли. Были отмечены взаимодействия каннабиноидов с ТРП каналами, включая активацию обоих TRPA1 и TRPV1, в зависимости от исследуемых каннабиноидов. Специфически представляется, что Δ9ТГК является агонистом TRPA1, хотя он отличается в действии по клеточной локализации. Активация ТГК внеклеточного TRPA1 сравнительно слаба (Ki больше, чем 20 мкм) по сравнению с внутриклеточной TRPA1, с Ki 700 нм. Последнее сродство 700 нм близко к уровням, кратковременно наблюдаемым после вдыхания. Поскольку известно, что TRPV1 принимает участие в нейропатической боли, это также может объяснить обезболивающее действие марихуаны. In vitro данные свидетельствуют о том, что несколько каннабиноидов марихуаны, в том числе каннабидиол и каннабинол (продукт деградации ТГК) способны десенсибилизировать TRPV1 и TRPA1, что может привести к анальгезии. Каннабиноиды взаимодействуют со своего рода ионными каналами под названием ТРП каналы, некоторые из которых участвуют в сигнализации боли. Некоторые каннабиноиды, как было показано, уменьшают чувствительность этих каналов в клеточных моделях, что может частично объяснить обезболивающее действие марихуаны за пределами активации каннабиноидных рецепторов.

Фермент 15-липоксигеназы (15-LOX), играющий важную роль в окислении липопротеинов низкой плотности (ЛНП) и развитии атеросклероза, ингибируестя Δ9-ТГК с IC50 2.42 мкм in vitro. Биологическое значение этого все еще неизвестно, поскольку ТГК накапливается в тканях в концентрациях, превышающих 1 мкм при стандартном использовании, при этом активный метаболит обнаруживается в плазме в концентрациях только около 200 нм. Каннабидиол также имеет способность непосредственно ингибировать 15-LOX, при этом его метаболит, каннабидиол -2',6'диметиловый эфир (КБДD), является значительно более потентным (полное ингибирование при 2 мкм при IC50 в 280 нм).²⁸⁾ Другой метаболит каннабидиола, каннабиелсоин, является полностью неактивным при этих концентрациях. Ни один из протестированных вышеупомянутых каннабиноидов не способен ингибировать 5-LOX, молекулярную мишень растения Босвеллия (индийский ладан), в диапазоне доз, эффективных на 15-LOX и селективность КБДD к 15-LOX (по отношению к 5-LOX) составила больше 700. В то время как многие каннабиноиды демонстрируют способность ингибировать 15-LOX, фермент, играющий важную роль в процессах воспаления и атеросклероза, этот механизм имеет неопределенный статус в отношении использования марихуаны.

Каннабиноидный рецептор CB1 – это рецептор, связанный с G-белком, который сигнализирует через G-белки подсемейства Gαi/o, ингибируя аденилил циклазу. В этом отношении, аденозиновые и CB1 рецепторы имеют много общего; оба они расположены пресинаптически и в похожих областях мозга, проявляя совокупное супрессивное действие на глутаматные рецепторы. Кроме того, CB1 и A1, наряду с ГАМКB, сигнализируют через общий бассейн G-белков. Одновременная активация CB1 и A1 приводит к активации, степень которой меньше, чем степень суммируемой активации этих белков, в то время как стимуляция пути A1 при помощи кофеина снижает активацию G белков через CB1. Несмотря на то, что каннабиноидные CB1 рецепторы и аденозиновые A1 рецепторы имеют общие вторичные мессенджеры в своих сигнальных каскадах, природа их взаимодействия комплексна и не полностью понимаема. При развитии толерантности к каннабиноидам, активация G1-белка, опосредованная A1, не изменяется,²⁹⁾ а CB1-зависимая активация подавляется. Более того, имеются смешанные данные относительно влияния, которое оказывает толерантность к каннабиноидам на ингибирование аденилил циклазы при помощи A1 рецептора. В одном исследовании не было продемонстрировано никакого эффекта, а в другом было продемонстрировано снижение ингибирования при стимулировании A1 и ГАМКB на приблизительно 18%. Одно исследование по оценке координации движений также показало кросс-толерантность между A1 и CB1 рецепторами. С другой стороны, толерантность к кофеину (которая увеличивает плотность A1 рецепторов в нейронах) снижает плотность CB1 рецепторов. Одновременное увеличение A1 рецепторов и снижение CB1 рецепторов приводит к положению, в котором активация A1 подавляет активацию CB1 пресинаптических рецепторов в анализе in vitro, где A1-зависимая активация общего бассейна Gαi/o ограничивала сигнализацию через CB1 рецепторы. CB1 рецептор (психоактивная цель Δ9ТГК) и аденозиновые A1 рецепторы (активируемые кофеином) расположены в близких областях мозга и сигнализируют через общие вторичные мессенджеры (ингибиторные G-белки), ингибируя аденилил циклазу. Некоторые исследования показывают, что это может объяснить негативное взаимодействие между этими путями.

Одно исследование показало, что одноразовое пероральное применение 30-70 мг (довольно высокая доза) Δ9ТГК может оказывать влияние на уровень катехоламинов в моче, при этом уровень норадреналина не изменяется, а уровень адреналина увеличивается на 57% при измерении через 2 часа (и возвращается к исходному через 4 часа).

Агматин – нейротрансмиттер, производный от L-аргинина, который, похоже, взаимодействует с каннабиноидной сигнализацией, в частности, с CB1 рецептором³⁰⁾ и имидазолиновым рецептором (на который может воздействовать агматин) и может действовать в качестве ко-трансмиттера, высвобождаемого наряду с глутаматом. Анальгезические характеристики агматина частично зависят от имидазолиновых рецепторов, что было показано благодаря снижению толерантности к боли, вызванной высокими температурами, у мышей, которым давали имидазолин и блокаторы CB1 рецепторов. Поскольку агматин также синергически усиливает обезболивающее действие тестируемых каннабиноидов (WIN 55212-2 и CP55,940), похоже, что агматин может увеличить анальгетические свойства каннабиноидов. Также было замечено, что агматин усиливает гипотермию (снижение температуры тела), вызванную каннабиноидами.³¹⁾ Данные показывают, что агматин связан с каннабиноидной сигнализацией в мозгу, где он синергетически увеличивает болевые и гипотермические ответы в тестировании животных, однако подобных исследований на человеке еще не проводилось.

Название каннабиноидных рецепторов CB1 и CB2 связано с растением Cannabis sativa, поскольку его основной психоактивный компонент, Δ9ТГК, был первым известным потенциальным лигандом для этих рецепторов; с тех пор были открыты эндогенные каннабиноиды (экдоканнабиноиды), такие как производное арахидоновой кислоты анандамид. Эти рецепторы связаны с G-белком, при этом CB1 связан с Gi/o, а CB2 – только с Gi. Интернализация (включение рецептора в клеточную мембрану) и экстернализациия (перемещение рецептора на клеточную поверхность) рецепторов помогают регулировать активность.³²⁾ Δ9ТГК является частичным агонистом CB1 и не вызывает максимальной активации любого прикрепленного к нему G белка. Каннабидиол известен в качестве обратного агониста CB1 рецепторов in vitro, и проявляет активность в качестве обратного агониста на CB2 при 1 мкм с потенциалом, сравнимым с 1мкм препарата римонабант. Похоже, что каннабидиол может блокировать активацию этих рецепторов другими агонистами в низких концентрациях, блокируя неселективный агонист CP55940 с KB 79 нм и агонист CB1, WIN55212 с KB 138 нм. Способность каннабидиола блокировать агонисты проявляется при концентрациях, приблизительно в 64.5 раз ниже, чем концентрации, необходимые для проявления обратного агонизма. Каннабидиол также может блокировать эффекты Δ9ТГК. Каннабидиол (КБД) блокирует эффекты лигандов, связывающихся с каннабидиоидными рецепторами, и таким образом, отрицательно влияет на действие Δ9ТГК на эти рецепторы. Субхроническое использование марихуаны связано со снижением CB1 рецепторов у человека. У крыс подобное воздействие наблюдалось как при кратковременном применении, так и при воздействии в течение трех дней. В случае с CB2 рецептором (у крыс), воздействие марихуаны связано с увеличением mRNA в мозге по отношению к CB2 рецептору после прекращения использования.³³⁾

Δ9ТГК не оказывает воздействия на α7-никотиновые ацетилхолиновые рецепторы in vitro в концентрациях выше 1 мкм, несмотря на то, что эндоканнабиноид 2-AG является неконкурентным ингибитором с IC50 168 нм. Это ингибирование также наблюдается с анандамидом, который усиливает действие алкоголя in vitro, кроме того, анандамид также ингибирует α4β2 никотиновые рецепторы, чего не наблюдается с Δ9ТГК в концентрациях до 1мкм. Это ингибирование является независимым от CB1 или CB2 рецептора.³⁴⁾ На уровне мускариновых ацетилхолиновых рецепторов, анандамид продемонстрировал слабое (и, возможно, биологически нерелевантное) ингибирование рецепторов M1 и M4 со значением IC50 между 10-50 мкм.³⁵⁾ В то время как эндоканнабиноиды играют ингибирующую роль на никотиновых рецепторах, это ингибирование не повторяется при Δ9ТГК, поскольку оно не взаимодействует с никотиновыми ацетилхолиновыми рецепторами.

Допаминовые D2 рецепторы в префронтальной коре имеют потенциал связывания с 5-HT2A рецепторами, формируя гетеромеры и, таким образом, усиливая действия 5-HT2A. Это образование гетеромеров усиливается после одной недели употребления каннабиноидов у мышей in vivo; также наблюдается усиленная мембранная локализация 5-HT2A, D2S и D2L рецепторов, и вместе эти эффекты могут быть вовлечены в механизм, посредством которого марихуана вызывает когнитивную дисфункцию и изменения в настроении у восприимчивых лиц.³⁶⁾ Активация каннабиноидной сигнализации в нейронах в течение субхронического промежутка времени (неделя) увеличивает экспрессию D2 допаминовых рецепторов наряду с серотониновыми рецепторами 5-HT2A, и усиливает их способность связываться вместе, что увеличивает сигнализацию 5-HT2A. Увеличение экспрессии 5-HT2A при субхроническом употреблении каннабиноидов связано с активацией CB2, что также наблюдалось в другом исследовании, в то время как подавление мРНК D2 связано с активацией CB1; это подавление мРНК D2 наблюдалось in utero у матерей, которые употребляют марихуану.³⁷⁾ Низкое содержание D2 рецепторов, что приводит к низкому высвобождению допамина при приеме препаратов, наблюдается при различных формах зависимости, например, алкогольной, амфетаминовой и кокаиновой зависимостях. Однако, несмотря на то, что in vitro исследование отметило снижение мРНК D2, хроническое употребление марихуаны не связано с какими-либо изменениями в допаминовых D2 или D3 рецепторах или высвобождении допамина ни в какой из тестируемых областей мозга по отношению к контрольной группе.³⁸⁾ На основании ограниченных данных можно сказать, что активация CB1 рецептора в течение недели может снижать транскрипцию D2 рецептора. При использовании комбинированного агониста CB1/CB2 (такого, как Δ9ТГК), это может наблюдаться наряду с увеличением содержания рецепторов на клеточной мембране и увеличением допаминовой сигнализации. Снижение экспрессии D2 рецептора, наблюдаемое при длительном использовании марихуаны, пока что не было продемонстрировано.

CB1 рецептор экспрессируется на ГАМКергических интернейронах в гиппокампе и мозжечке, обычно в относительно большем количестве, чем глютаминергические нейроны. Эти интернейроны (приблизительно 10% от общего количества нейронов в этой области мозга) являются мишенью для некоторых воздействий CB1 в гиппокампе. В этой области мозга, Δ9ТГК может действовать в качестве полного агониста CB1 рецепторов, оказывая значительное влияние на ГАМК сигнализацию путем стимуляции CB1. Помимо стимуляции CB1, некоторые эндоканнабиноиды воздействуют на GABAA рецепторы в качестве положительных аллостерических модуляторов (непосредственно связываясь с ГАМКA и, хотя и не стимулируя рецептор в отдельности, усиливают эффекты ГАМК при связывании); также было обнаружено, что Δ9ТГК непосредственно взаимодействует с ГАМКA, однако это взаимодействие является слабым. При рассмотрении трансмиссии ГАМК в отдельности, наблюдается ингибирование ГАМК-опосредованной трансмиссии в гиппокампе, связанное с каннабиноидами. А именно, CB1 модулирует синхроничность, с которой ГАМК высвобождается из различных типов интернейронов. Длительная активация CB1 приводит к интернализации CB1 рецепторов и толерантности, что снижает это ингибирование и увеличивает чувствительность клеток к экситотоксичности. Толерантность к каннабиноидам может также снижать терапевтическое действие каннабиноидов при эпилепсии, поскольку положительные эффекты частично опосредованы ГАМК. Δ9ТГК воздействует на ГАМК в ингибирующей манере, вторично по отношению к воздействию на CB1 рецепторы; также наблюдается слабое непосредственное взаимодействие между Δ9ТГК и рецепторами ГАМКA. Длительное применение каннабиноидов снижает этот ответ. При развитии толерантности к Δ9ТГК у крыс, ГАМКB-опосредованная активация G белка не изменяется.

Эффекты, которые марихуана оказывает на глютамат (основной возбуждающий нейротрансмиттер), частично опосредуют её влияние на снижение рабочей памяти.³⁹⁾ Воздействие на рабочую память в основном связано с влиянием Δ9ТГК на астроциты, поскольку удаление CB1 рецептора с этих клеток, но не глютаминергических или ГАМКергических нейронов, снижает негативное воздействие марихуаны на пространственную память и длительное подавление синаптической силы между синапсами гиппокампа Активация CB1 нa астроцитах усиливает высвобождение ими амбиентного глутамата, что активирует определенную часть глутаматных рецепторов на нейронах, известную как NMDA-рецептор (NR2B подъединица); Эта активация NMDA рецепторов приводит к интернализации другого типа глутаматных рецепторов на нейронах, рецептора AMPA, что приводит к нарушению синаптической LTD и повреждению рабочей памяти. Субхроническое применение (в течение одной недели) ТГК в виде вливаний в дозе 5-10 мг/кг у грызунов вызывает уменьшение экспрессии NMDA рецепторов (особенно GluR1, NR2A и NR2B субъединиц). Это снижение является дозо- и времязависимым, и опосредованно через увеличение COX2. Глютаминергическая мишень CREB, чья активация зависит от активации NMDA и AMPA рецепторов, является важнейшим элементом в процессе формировании памяти. Её активация снижается по отношению к базовой линии, что, в свою очередь, может привести к снижению экспрессии NMDA рецептора. Это приводит к снижению пластичности гиппокампа, что наблюдается in vitro и in vivo при субхроническом применении Δ9ТГК, и, как считается, влияет на ухудшение памяти.⁴⁰⁾ Δ9ТГК влияет на ухудшение рабочей памяти, и этот процесс зависит от сигнализации глутамата. Это верно как относительно одноразового, так и длительного (1 неделя) применения, хотя эти процессы в каждом отдельном случае опосредованы различными механизмами. Однократное применение связано с увеличением уровня глутамата, что приводит к снижению доступности AMPA рецептора и снижению синаптической пластичности, в то время как длительное применение связано с интернализацией NMDA рецептора. Несмотря на воздействие на астроциты, активация CB1 также может непосредственно воздействовать на нейроны; в вентральной области покрышки и в срезах гиппокампа пресинаптическая активация CB1 рецепторов снижает высвобождение глутамата из нейронов. Поскольку у смешанных культур (содержащих, наряду с нейронами, глиальные клетки, такие как астроциты), инкубированных с Δ9ТГК, наблюдается общее увеличение синаптического уровня глутамата, похоже на то, что подавляемое высвобождение пресинаптического глутамата может не быть практически релевантным. Хотя активация пресинаптических CB1 рецепторов подавляет высвобождение глутамата, увеличение высвобождения глутамата из астроцитов усиливается, что подавляет этот возможный защитный эффект. CB1 также может снижать уровни NMDA рецепторов на клеточной поверхности, связываясь с ними посредством белка, известного как HINT1 и ко-интернализуясь, субхроническое воздействие Δ9ТГК вызовет интернализацию CB1, что, в свою очередь, приведет к появлению NMDA в цитозоле, наряду с CB1.⁴¹⁾ Это вызовет снижение глутаминергической активности через NMDA рецептор. Считается, что это связано с действием Δ9ТГК, поскольку неконкурентные антагонисты NMDA могут блокировать CB1-опосредованную анальгезию и снижать мобилизацию цинка (процесс, играющий важную роль в развитии эпилепсии), при этом обе функции зависят от вдыхания дыма марихуаны, и у мышей, у которых нет связывающего протеина HINT1, этот эффект не наблюдается. Связывание CB1 с NMDA, в конечном итоге, приводит к снижению сигнализации через NMDA.⁴²⁾ Считается, что это снижение NMDA сигнализации в результате связывания с CB1 также опосредует некоторые нейропротекторные эффекты марихуаны, поскольку наблюдалось, что у мышей без HINT1 не проявляется защитного воздействия CB1 агонистов против нейротоксичности, вызванной глутаматом, что, как известно, опосредовано неконтролируемой сигнализацией NMDA. CB1 и NMDA могут пресинаптически связываться друг с другом, что может привести к снижению сигнализации NMDA. Этот механизм может лежать в основе некоторых возможных положительных эффектов марихуаны, таких как снижение эпилепсии и нейродегенерации, поскольку они, похоже, связаны с длительным подавлением сниженной сигнализации глутамата через NMDA рецептор.

Глицинергическая нейротрансмиссия (что относится к сигнальным характеристикам глицина и D-серина) взаимодействует с каннабиноидами, при этом Δ9ТГК имеет непосредственную потенцирующую роль. Ионные токи, активируемые глицином in vitro, усиливаются при помощи Δ9ТГК с показателем EC50 в диапазоне 73-115 нм, в зависимости от структуры рецептора, что повторяется при приеме анандамида, хотя и с меньшим потенциалом. Это потенцирование частично связано с анальгетическим действием марихуаны с или без психоактивных эффектов, поскольку действие марихуаны снижается у мышей без глицинового рецептора (α3GlyR).⁴³⁾ Глицинергическая нейротрансмиссия потенцируется каннабиноидами, и ТГК проявляет некоторое обезболивающее действие у мышей частично благодаря этому механизму.

CB1 рецептор и опиоидная сигнализация оказывают друг на друга взаимное влияние, при этом исследования на животных первоначально показали, что использование мю-опиоидных агонистов усиливает эффекты Δ9ТГК у грызунов и приматов, при этом блокирование мю-опиоидной сигнализации связано с уменьшением самостоятельного употребления каннабиса у грызунов и приматов.⁴⁴⁾ Механистически, активация CB1 и мю-опиоидных рецепторов действуют в синергии в манере, зависимой от A2a рецептора, поскольку блокирование этого аденозинового рецептора предотвращает синергизм между двумя этими рецепторами по отношению к поведению по поиску вещества у животных. Блокирование мю-опиоидной сигнализации провоцирует абстинентный синдром при длительном использовании Δ9ТГК или другого агониста CB1 у мышей, но не у приматов или у людей, часто употребляющих марихуану, что даёт основание предполагать наличие видовых отличий. При рассмотрении данных исследований на животных, можно сказать, что система опиоидной сигнализации и каннабиноидной сигнализации положительно влияют друг на друга в отношении самостоятельного приема препаратов и механизмов вознаграждения. У заядлых курильщиков, применение нальтрексона (опиоидного антагониста) наряду с вдыханием дыма марихуаны усиливает ощущения «кайфа» и также вызывает ухудшение психомоторной функции (в исследовании марихуана в отдельности не оказывала такого эффекта).

Δ9ТГК способен неконкурентно ингибировать воздействие серотонина на 5-HT3A рецепторы (подвид серотониновых рецепторов, участвующих в процессах, связанных с болью, злоупотреблением веществами и тревожностью⁴⁵⁾) с показателем IC50, равным 1.2 мкм, с более сильным ингибирующим действием in vitro в ооцитах, где находится меньше 5-HT3A рецепторов (и, соответственно, с меньшим ингибирующим действием, если рецепторы представлены в изобилии). Эндоканнабиноид анандамид проявляет похожее ингибирующее воздействие на этом рецепторе. Более того, рецепторы 5-HT3 и CB1 колокализованы на интернейронах в гиппокампе, что предполагает, что Δ9ТГК может оказывать различное влияние на эти клетки, вплоть до снижения общей нейротрансмиссии ГАМК. Было отмечено, что, несмотря на то, что глициновый и серотониновый рецепторы аллостерически модифицируются Δ9ТГК, водородное связывание, необходимое для взаимодействия с глициновым рецептором, не распространяется на 5-HT3A рецепторы. Неконкурентное ингибирование одной подгруппы серотониновых рецепторов (5-HT3A) наблюдалось при использовании экдоканнабиноидов, а также низких доз Δ9ТГК. В отношении других подгрупп рецепторов отмечалось, что активация каннабиноидной сигнализации вызывает увеличение экспрессии 5-HT2A рецепторов, включая рецепторы в парацентрикулярном ядре гипоталамуса, что, скорее всего, опосредовано активацией ERK1/2 сигнализации при помощи CB2 рецептора, поскольку это увеличение экспрессии стимулируется CB2-специфичными агонистами и блокированием CB2 или ERK1/2 сигнализации. Отмечалось, что субхроническое, а не разовое, воздействие CB2 агонистов вызывает тревожность у грызунов.[221] Это наблюдалось наряду со снижением экспрессии ГАМК-рецепторов (и предотвращалось путем блокирования CB2 рецептора⁴⁶⁾), и также было повторено в другом исследовании, где усиление тревожности, связанное с использованием каннабиноидов, также было связано с увеличением плотности 5-HT2A рецепторов. Считается, что действие 5-HT2A также усиливается in vivo, поскольку производство пролактина и кортикостерона (частично усиленное при помощи активации 5-HT2A) усиливается в ответ на использование каннабиноидов в течение недели. Активация CB2 рецептора субхронически (по меньшей мере, в течение недели) усиливает плотность рецепторов 5-HT2A в гиппоталамном PVN и последующую сигнализацию через этот рецептор. Субхроническое (12 дней) использование синтетического каннабиноида HU-120 подавляет активность 5-HT1A рецептора, увеличивая экспрессию упоминаемого выше 5-HT2A рецептора и увеличивая действие его агонистов. Высвобождение кортикостерона при использовании 5-HT1A агониста снижается при предварительном использовании каннабиноида.⁴⁷⁾ Возможно, что, наряду с увеличением активности 5-HT2A рецептора, имеет место подавление активности 5-HT1A рецептора, вызванное каннабиноидами при субхроническом введении.

In vivo, применение Δ9ТГК у крыс в течение семи дней увеличивает мРНК и белковое содержание нейротрофического фактора головного мозга (BDNF), который играет важную роль в нейрогенезе, в нескольких регионах мозга, в частности, в прилежащем ядре (NAc; увеличение протеинового содержания в 5,5 раз), вентральной области покрышки (VTA; в 4 раза⁴⁸⁾) и паравентрикулярном ядре (PVN; в 1,7 раз), без влияния на гиппокамп. В другом исследовании на крысах, однако, было обнаружено, что более высокие дозы увеличивали уровни BDNF в гиппокампе. Похоже, что ТГК может увеличивать транскрипцию нейротрофического фактора головного мозга (BDNF), что способствует нейрогенезу. Эндоканнабиноиды, действуя на CB1 (на который также воздействует Δ9ТГК, хотя и не селективно), дополнительно усиливают ГАМКергическую миграцию интернейронов наряду с BDNF, в манере, зависимой от TrkB рецептора и Src, что также может зависеть от этого процесса.⁴⁹⁾ Морфогенез интернейронов, вызванный BDNF, однако, подавляется в присутствии активации CB1 в манере, также зависимой от сигнализации TrkB-Src. Активация CB1 рецепторов оказывает влияние на миграцию интернейронов и морфогенез; практическая значимость этого неизвестна. Инъекции Δ9ТГК у участников оказывали разные эффекты на сывороточный BDNF, основанный на толерантности к марихуане, при этом пользователи марихуаны (использующие её по крайней мере 10 раз в течение прошедшего месяца) имеют более низкие уровни BDNF в сыворотке. Лица, не использующие марихуану, кроме того что имеют более высокие базовые уровни BDNF, испытывают кратковременное увеличение сывороточных кровней BDNF в течение 20 минут после инъекции, что нормализуется в течение часа; у пользователей марихуаны, однако, такого увеличения не наблюдается. Авторы этого исследования считают, что увеличение сывороточных уровней BNDF может также влиять на его уровни в мозге. Влияние Δ9ТГК на BDNF связано с развитием толерантности к марихуане в результате прошлого использования. Пользователи марихуаны имеют сниженные базовые уровни BDNF по сравнению с контрольной группой, уровни BDNF в их крови не претерпевают значительных изменений при разовых внутривенных инъекциях Δ9ТГК, в то время как эти изменения наблюдались в контрольной группе здоровых людей. Хотя уровни BNDF в мозгу не измерялись, сывороточные уровни могут показывать, что в мозге происходят примерно такие же изменения.

Глиальные клетки – это макрофагоподобные клетки головного мозга, которые поддерживают нейронную функцию и при чрезмерной активации оказывают сильное влияние на развитие нейродегенеративных заболеваний. Δ9ТГК может подавлять воспаление в этих клетках вторично по отношению к воздействию на рецепторы CB2, и, несмотря на то, что каннабидиол (КБД) не активирует рецепторы CB2, он может подавлять воспалительный геномный ответ на липополисахариды (LPS, воспалительные импульсы) и снижать экспрессию IL-1β на 81% при 10мкм. Механизм дейсвия каннабидиола может быть вторичен по отношению к PPARγ, поскольку было отмечено, что он воздействует на этот ядерный рецептор и проявляет противовоспалительное действие на глиальные клетки без связи с каннабиноидными рецепторами.⁵⁰⁾ Каннабидиолы оказывают кратковременное подавляющее действие на процессы воспаления в мозгу, при этом активируются как Δ9ТГК, так и КБД, хотя и путем различных механизмов.

При внутривенном приеме изолированного Δ9ТГК у здоровых людей наблюдалась ортостатическая гипотензия/головокружение при переходе из горизонтального положения в вертикальное ⁵¹⁾ (у приблизительно 28% пользователей). Считается, что это связано со снижением скорости церебрального кровотока при использовании марихуаны, измеряемой при помощи транскриниального аппарата Допплера. При длительном использовании Δ9ТГК развивается толерантность по отношению к этой ортостатической гипотензии, что связано с антагонистичным увеличением объема циркулирующей крови. Начинающие пользователи марихуаны могут испытывать ортостатическую гипотензию в положении стоя, и этот эффект снижается при развитии толерантности к марихуане. При ортостатической гипотензии средней и тяжелой степени наблюдается уменьшение средней церебральной скорости кровотока, что связано с использованием марихуаны и проявляется через 10 минут после ее применения и не связано с содержанием ТГК в плазме.⁵²⁾ При отдельном рассмотрении полушарий мозга, в течение 30-120 минут после использования марихуаны можно наблюдать увеличение церебрального кровотока, по сравнению с вдыханием плацебо (чего не наблюдается по истечении двух часов) в обоих полушариях мозга и в целом, с дозозависимым отношением. Это увеличение церебрального кровотока опосредовано CB1 рецепторами (несмотря на то, что CB1 рецепторы не играют большой роли в регулирование кровотока при базовых условиях). У лиц, принявших Δ9ТГК внутривенно и подверженных исследованию позитронно-эмиссионной томографией, наблюдается увеличение кровотока, особенно во фронтальной лобной доле, правом полушарии и сильнее всего – в передней части поясной извилины головного мозга (которая играет важную роль в функционировании сердечно-сосудистой системы и сердцебиении). Ортостатическая гипотензия, развивающаяся сразу после вдыхания марихуаны, связана со снижением скорости кровотока, что, как считается, и является причиной этой гипотензии. Через 30 минут или дольше наблюдается увеличение кровотока во всем мозге.

Доклинические исследования отмечают, что рецепторы CB1 экспрессируются в областях мозга, ответственных за ощущения и болевой ответ (ноцицепцию). Предположительно, каннабиноиды могут играть важную роль в ноцицепсивной трансмиссии. Вдыхание дыма марихуаны смягчает болевые ощущения, однако, это больше связано с диссоциативным действием, поскольку марихуана снижает неприятность болевых ощущений, а не воспринимаемую интенсивность боли. Эффект, который оказывает активация CB1 на болевую диссоциацию, может наблюдаться у лиц, которые никогда раньше не использовали марихуану. Анальгезия наступает быстро, приблизительно через 45 минут после вдыхания. Эффективность обезболивающего действия может кореллировать с воспринимаемой тяжестью боли, при этом было обнаружено, что агонисты CB1 особенно эффективны при гипералгезии (аномально высокой чувствительности организма к болевым стимулам). Интересно отметить, что действие марихуаны на боль оказывается двухфазным, при этом средние дозы связаны с более сильным обезболивающим действием, а высокие дозы – с усилением болевых ощущений. Эту идею подтверждает одно исследование с использованием активных дох 20 мг Δ9ТГК. Это исследование не продемонстрировало каких-либо обезболивающих эффектов марихуаны через 2.5 часа после перорального приема капсулы, обнаружив вместо этого увеличение чувствительности к боли.⁵³⁾ Δ9ТГК проявляет кратковременный анальгезический эффект при приеме в виде капсул или при вдыхании. Большее количество исследований было проведено с использованием капсаициновой модели нейропатической боли. Одно исследование показало, что марихуана может оказывать двухфазное воздействие на боль, при этом в средних дозах наблюдается анальгетический эффект, а высокие дозы, напротив, усиливают восприимчивость к боли. У здоровых добровольцев (не использовавших ранее Δ9ТГК и принявших дозу 15 мг), диссоциация боли, возникшей после местного применения капсаицина, была связана с активностью правой миндалены; областью мозга, которая в первую очередь обрабатывает высоко выраженные стимулы и вовлечена в процессы, связанные с восприятием боли. Считается, что это может лишь частично объяснить анальгетические эффекты, поскольку некоторые периферические механизмы также могут влиять на наблюдаемые анальгетические эффекты активации CB1. Обезболивающее действие марихуаны опосредовано активацией CB1 в миндалевидном теле головного мозга. Было проведено исследование воздействия марихуаны на нейропатическую боль. Было обнаружено, что марихуана является эффективной в снижении боли при курении по сравнению с плацебо (0% содержание ТГК). Дым марихуаны также эффективен в снижении боли по сравнению с плацебо, в том числе у пациентов с нейропатической болью, невосприимчивых у другим методам лечения. Курение марихуаны также является особенно эффективным при нейропатической боли, связанной с ВИЧ в плацебо-контролируемых исследованиях. Марихуана может обеспечивать преимущества, сравнимые с другими методами лечения нейропатической боли и дополнительный эффект при её включении в другие методы лечения, направленные на снижение боли.⁵⁴⁾ Вдыхание дыма и курение марихуаны является эффективным методом снижения нейропатической боли различного генеза, в том числе болей после физической травмы и ВИЧ.

Марихуана – это вещество, которое способно сильно увеличивать аппетит, именно поэтому любители травки запасаются снеками заранее. Благодаря такому действию, марихуана может использоваться в медицине для увеличения аппетита у пациентов, страдающих от ВИЧ, раковых заболеваний или других болезней, связанных с потерей мышечной массы (кахексии). Такой эффект связан с тем, что Δ9ТГК активирует CB1 рецептор и соединяется непосредственно с грелином, пептидным гормоном, который секретируется из желудка и кишечника и отвечает за чувство голода. Грелин способствует увеличению объёма поступающей в организм пищи непосредственно путем передачи сигнала в гипоталамусе, а также частично в результате увеличения активности АМФ-зависимой киназы, центральной контрольной точки, отвечающей за чувство голода и пищевое поведение. Это действие зависит как от CB1 рецептора,⁵⁵⁾ так и от грелинового (GHS-R1a) рецептора, что справедливо также по отношению к каннабиноидам, таким как Δ9ТГК. Грелин может увеличивать синтез эндоканнабиноида 2-арахидоноилглицерола, что предполагает тесную связь между АМФ-зависимой киназой, грелином и экдоканнабиноидной системой в отношении контроля аппетита и энергетического гомеостаза. Что интересно, необходимость в активации CB1 для стимулирования аппетита при участии грелина может возникнуть в периферической, а не центральной, нервной системе, поскольку антагонисты CB1 рецептора, которые не могут достигнуть мозга, способны эффективно блокировать увеличение аппетита при приеме грелина. Именно благодаря этому в настоящее время антагонисты CB1, воздействующие на периферию, исследуются в качестве средств против ожирения, поскольку они не вызывают такого побочного эффекта, как беспокойство, в противовес антагонистам CB1, воздействующим на центральную нервную систему.⁵⁶⁾ Марихуана и другие каннабиноиды увеличивают аппетит, действуя через CB1 рецептор, а также усиливая высвобождение «гормона голода» грелина. В слепом исследовании было установлено, что, помимо увеличения уровня грелина, вдыхание каннабиса у пациентов с ВИЧ снижает уровень пептида, подавляющего аппетит, под названием PYY. У лиц, употребляющих марихуану, наблюдается увеличение сывороточных уровней грелина и одновременное снижение уровня гормона PYY, отвечающего за подавление аппетита.

В одном исследовании, постоянным пользователям марихуаны (которые курят марихуану в среднем 6 раз в неделю в количестве 5.4+/-1 джойнтов за 1 раз) дали сигареты, содержащие 800 мг марихуаны (5.5% или 6.3% Δ9ТГК), а затем провели тест на внимательность, в ходе которого им нужно было на протяжении 10 минут следить за движениями элемента на экране компьютера. У испытуемых не было обнаружено какого-либо ухудшения внимания по сравнению с плацебо. Длительное использование марихуаны связано со снижением мотивации (апатией). У людей это связано со снижением синтеза допамина. ⁵⁷⁾

Составленный недавно системный анализ эффектов каннабиноидов (в том числе марихуаны) продемонстрировал смешанные результаты и общее низкое качество исследований, при этом большинство из них были краткосрочными и имели высокую вероятность смещения оценки в результате действия субьективных факторов. Кроме того, многие исследования были проведены на небольшом количестве людей, в основном жителей США. Основные выводы авторов можно обобщить тем, что марихуана снижает фазу медленноволнового сна (глубокий сон, играющий важную роль в процессах закрепления памяти) и оказывает небольшое воздействие на общее время сна. Полезное действие на качество сна наблюдалось только при медицинском применении марихуаны, поскольку она способна уменьшать симптомы некоторых заболеваний, связанных с нарушением сна. Второй обзор литературы близок в некоторых аспектах к первому. Он также показал, что в большинстве иследований упоминается снижение фазы медленноволнового сна, но кроме этого –увеличение фазы медленноволнового сна при кратковременном использовании марихуаны. Большинство исследований также показали уменьшение REM-сна (фаза сна с быстрым движением глаз, стадия сновидений),⁵⁸⁾ что прямо противоречит систематическому обзору, показавшему крайне смешанные результаты. В одном из более недавних перекрестных исследований, здоровым добровольцам давали назальный спрей, содержащий 5 или 15 мг Δ9ТГК и столько же каннабидиола (КБД), 15 мг Δ9ТГК отдельно или плацебо. Комбинированная терапия (использование спрея на ночь) была связана с уменьшением третьей фазы сна (одной из стадий медленноволнового сна). Кроме того, пользователи сообщали об увеличении времени бодрствования при использовании более высокой дозы. 15 мг Δ9ТГК в отдельности не оказали никакого влияния на время сна, при этом на следующее утро после приема спрея снижался латентный период сна по сравнению с плацебо. В группе, принимавшей комбинацию Δ9ТГК/КБД в дозах по 15 мг, наблюдалось то же самое, а также увеличение пробуждений в ночное время. Предположительно, Δ9ТГК может действовать седативно, а то время как КБД, напротив, снижает время сна и увеличивает время бодрствования.

Считается, что эндоканнабиноиды проявляют защитный эффект при эпилепсии, поскольку при судороге они выделяются из нейронов и обеспечивают контроль над частотой и продолжительностью судорог, действуя путем активации CB1 рецепторов.⁵⁹⁾ Эту идею подтверждает тот факт, что блокирование CB1 рецептора может увеличивать тяжесть судорог на моделях in vitro, а уменьшение экспрессии CB1 рецепторов, наблюдаемое при длительном воздействии каннабиноидов in vitro, также приводит к снижению тонического торможения и снижению противосудорожной активности.⁶⁰⁾ Противоэпилептическое действие, которое связано с активацией CB1 рецептора, предположительно, осуществляется благодаря формированию гетеродимера между CB1 и NMDA-рецептором, который подавляет глутаматную сигнализацию. Чрезмерная сигнализация глутамата приводит к судорогам. Это связано с активацией NMDA и последующим увеличением инфлюкса кальция и производством внутриклеточной окиси азота (через увеличение активности nNOS), которая при окислении образует пероксинитрат. Следующее за этим высвобождение цинка в нейронах, вызванное пероксинитратом, увеличивает возбуждающие сигналы от глутамата, что приводит к нарушениям в генерации электрического импульса нейронов. Активация CB1 в нейронах подавляет сигнализацию глутамата, блокируя начальную активацию рецептора NMDA. CB1 считается эндогенным регулятором, который лучше всего подавляет чрезмерную сигнализацию NMDA. ТГК проявляет противоэпилептическое действие путем активации CB1 рецептора, что подавляет возбуждающую сигнализацию глутамата, снижая риск судорог. Несмотря на то, что к этому механизму может развиваться толерантность in vitro, в настоящее время неизвестно, происходит ли этот феномен также in vivo. По этой причине Δ9ТГК не используется в качестве практического средства для лечения эпилепсии. Каннабидиол (КБД) – это непсихоактивный биоактивный компонент марихуаны, который первоначально изучался в качестве противоэпилептического средства. Считается, что он действует не на CB1 рецептор, а на TRPV1 кальциевый канал. In vitro, он активирует и быстро десенсибилизирует этот канал, приводя в конечном итоге к снижению риска гипервозбуждения. Это свойство также проявляет его пропиловый аналог, каннабидиверин (КБДВ), с EC50 на TRPV1 3.6 мкм (EC50 TRPA1 при 420 нM и TRPV2 7.3 мкм). Подобные функции наблюдаются на TRPA1. У грызунов эти каннабиноиды проявляют противоэпилептическое действие ⁶¹⁾ вне зависимости от активации CB1. Поскольку способность растительных каннабиноидов блокировать натриевые каналы может не обеспечивать терапевтической пользы при эпилепсии у грызунов, считается, что это действие на TRP каналы обеспечивает терапевтическую пользу. Кроме того, КБД считается потенциальной терапевтической молекулой, поскольку при длительном использовании к ней не развивается выраженной толерантности (в отличие от Δ9ТГК, к которому развивается быстрая толерантность). В исследованиях, изучающих использование продуктов, содержащих марихуану при детской эпилепсии, было показано, что при маленькой выборке (19 человек), 84% родителей сообщали об улучшениях симптомов при использовании продуктов, содержащих крупные дозы каннабиноидов, при этом больше половины заявило о том, что симптомы снизились в среднем на 80% и выше; это исследование отмечает большую вариативность в количестве КБД, используемом в продуктах. Два непсихоактивных компонента марихуаны, каннабидиол (КБД) и каннабидеверин (КБДВ), активируют и быстро десенсибилизируют кальциевые каналы, известные как TRPV1. Эта десенсибилизация приводит к тому, что нейрон становится менее подвержен гипервозбуждению и, как считается, обеспечивает некоторые преимущества длительного использования марихуаны при лечении эпилепсии. Несмотря на недостаточное количество исследований на людях, одно исследование показывает потенциальный терапевтический эффект марихуаны.

Один мета-анализ многочисленных когортных исследований продемонстрировал связь между использованием марихуаны или нарушениями (заболеваниями), связанными с использованием марихуаны в обществе, и различными видами беспокойства, такими так личностная/реактивная тревожность,⁶²⁾ тревожный невроз (социальный, общий и т.п.), аффективные расстройства, посттравматическое стрессовое расстройство и панические расстройства, а также другие типы тревожных расстройств, которые часто наблюдаются вкупе с другими расстройствами психики, такими как обсессивно-компульсивное расстройство. Несмотря на в целом положительную корелляцию с длительным приемом марихуаны, ее важность остается относительно малой. Соотношение рисков (шансов) относительно использования марихуаны при беспокойстве составляет 1.24, (95% интервал доверия (ИД): 1.06-1.45), при этом беспокойство и нарушения (заболевания), связанные использованием марихуаны, имеют соотношение рисков 1.68 (95% интервал доверия: 1.23-2.31). Использование марихуаны при сочетании беспокойства и депрессии имеет соотношение рисков 1.68 (95% интервал доверия: 1.17-2.40). Несмотря на то, что доступно лишь небольшое количество исследований временной связи между использованием марихуаны и беспокойством (измерение одних и тех же людей в двух временных точках), похоже, что люди, которые начинают использовать марихуану раньше, имеют повышенный риск развития тревожных расстройств в будущем по сравнению с людьми, которые не используют марихуану (соотношение рисков 1.28; 95% интервал доверия: 1.06-1.54). В этом исследовании также использовались повышенные дозы и время использования марихуаны, но с более консервативным соотношением рисков в каждом исследовании, и контролем смешивания результатов,⁶³⁾ поскольку некоторые вещества, обычно используемые совместно с марихуаной (такие как никотин из табачных продуктов) могут также повысить долговременный риск тревожных симптомов. Марихуана связана с повышенным риском развития тревожности и панических симптомов (до такой степени, когда расстройство может быть диагностировано) в течение долгих лет продолжительного использования. Увеличенный риск длительного использования является относительно небольшим, обычно он не превышает соотношения рисков 2.00 (двукратное увеличение риска).

У постоянных пользователей марихуаны в подростковом возрасте и у взрослых (при почти ежедневном испльзовании) не наблюдается повышенного риска развития депрессии в дальнейшей жизни по сравнению с некурящими марихуану людьми. Несмотря на наличие положительной связи между курением марихуаны и симптомами депрессии, в отличие от беспокойства, эти симптомы можно было устранить при контролировании стрессовых факторов в некоторых исследованиях.⁶⁴⁾ Кроме того, при исследовании постоянных курильщиков марихуаны, страдающих затяжной депрессией, было показано, что использование марихуаны связано со снижением депрессивных симптомов по сравнению с лицами, не использующими марихуану, но также находящихся в депрессии. В одном мета-анализе проспективных исследований депрессии, однако, отмечалось, что использование марихуаны кореллирует с симптомами депрессии, при этом соотношение рисков составило 1.17 (95% доверительный интервал CI 1.05-1.30) по сравнению с некурящими, и более сильную связь у постоянных курильщиков с соотношением рисков 1.62 (95% CI 1.21–2.16) по сравнению с некурящими или курящими редко; не наблюдалось никакой связи с возрастом пользователей; среди исследований отмечается высокая вариативность. В другом мета-анализе отмечалось небольшое увеличение риска диагностирования депрессии и тревожности у лиц, постоянно использующих марихуану (соотношение рисков 1.68 с 95% доверительным интервалом 1.17-2.40). Что немаловажно, эти симптомы являются признаком диагностированной депрессии. Данные о связи между использованием марихуаны и развитием депрессии являются смешанными. Некоторые исследования говорят о том, что длительное использование марихуаны не связано с увеличением долговременного риска развития симптомов депрессии по сравнению с лицами, не использующими марихуану. Однако была отмечена некоторая положительная корелляция, хотя всегда имелись вмешивающиеся факторы (социальный статус, использование других наркотиков и т.п.), которы могут влиять на развитие депрессии. Мета-анализ по этой теме обнаружил гетерогенность данных, что затрудняет определение общих закономерностей.

Воздействие марихуаны на память можно разделить на кратковременное, среднее и долговременное. Кратковременное (несколько часов) воздействие марихуаны на рабочую и кратковременную память является довольно значительным. В среднесрочной перспективе (через несколько дней или недель после курения при воздержании от курения) не наблюдается воздействия на рабочую память, хотя отмечается влияние на процесс принятия решений, что кореллирует с сообщаемой пациентами частотой курения.⁶⁵⁾ В одном исследовании с участием близнецов, у пользователей марихуаны, воздерживающихся от курения, не было обнаружено долговременного влияния на познавательные способности (с медианой, равной 20 годам воздержания от курения). В другом исследовании не наблюдалось разницы между постоянными пользователями марихуаны, воздерживающимися от курения, и лицами, принимающими другие вещества. Мета-анализ, оценивающий более кратковременные исседования, показал, что возможные нарушения памяти ограничены 25 днями, поскольку в более длительной перспективе никаких нарушений не наблюдалось. При воздержании от марихуаны в течение месяца, постоянные пользователи (употребляющие 94+/-15 джойнтов в неделю) не показали возвращения к базовым показателям рабочей памяти и познавательных способностей, в то время как менее постоянные (42+/-18 джойнтов в неделю) и лица, употребляющие марихуану еще реже (11+/-4 джойнтов в неделю) пользователи показали полную нормализаци показателей.Другой мета-анализ не кратковременных эффектов марихуаны показал, что вещество оказывает небольшое, но заметное, воздействие на процессы обучения и забывания с несколькими оговорками: во-первых, в исследовании участвовали молодые, здоровые люди с хорошим образованием, поэтому результаты нельзя обобщать относительно всех групп населения; во-вторых, на эту тему было проведено всего несколько качественных исследований; и наконец, остаточные эффекты курения марихуаны могут быть связаны с общим действием марихуаны. На основании одного месячного исследования долговременных пользователей марихуаны, воздерживающихся от курения, можно сказать, что эти эффекты, скорее всего, исчезнут меньше чем через месяц после прекращения курения.⁶⁶⁾ Хотя марихуана может оказывать влияние на многочисленные параметры, связанные с процессом познания, наиболее подвержены ее влиянию процессы, свящанные с вниманием и рабочей памятью. Часто наблюдается забывание и снижение контроля движений. В иссоедованиях постоянных пользователей марихуаны, которым давали это вещество в течение небольшого промежутка времени, отмечалось, что вдыхание дыма марихуаны снижает мгновенное вспоминание слов, что оценивалось в ходе теста. В течение нескольких часов после курения, марихуана снижает память, внимание и контроль движений, а также может оказывать небольшое воздействие в течение нескольких дней после курения. Однако, наиболее качественные данные, имеющиеся на сегодняшний день, говорят о том, что влияние марихуаны на память является кратковременным. Считается, что влияние марихуаны на память связано с содержанием в ней Δ9ТГК, поскольку этот каннабиноид в чистом виде способен подавлять рабочую память у исследуемых животных. Нарушения памяти, вызванные Δ9ТГК, связаны с индукцией циклооксигеназы-2 (COX-2), опосредованной CB1. COX-2 – это фермент, который превращает апахидоновую кислоту в простаноиды в мозгу. Индукция Cox-2 является необходимым шагом, влияющим на нарушения памяти при приеме Δ9ТГК, поскольку ингибирование CB1 рецептора или COX-2 может ограничить эффекты, которые оказывает активация CB1 на память. Длительный прием Δ9ТГК может также негативно сказаться на памяти, нарушая синаптическую пластичность. Агонисты CB1 рецептора подавляют инфлюкс кальция, опосредованный NMDA gглутаматным рецептором, что приводит к меньшему фосфориллированию CREB и снижению синаптической пластичности, что может, в конечном итоге, нарушить формирование памяти. Δ9ТГК воздействует на память путем активации CB1 рецептора, что воздействует на многичисленные сигнальные пути, важные для процессов памяти. Активация CB1 воздействует на память путем активации COX-2. Предполагается, что ингибиторы COX-2 могут уменьшить некоторые отрицательные эффекты, которые марихуана оказывает на рабочую память. Активация CB1 ограничивает инфлюкс кальция, опосредованный NMDA глутаматным рецептором, важный для формирования памяти.

Вдыхание дыма марихуаны усиливает скорость сердечных сокращений в состоянии покоя.⁶⁷⁾ Это увеличение варьируется от 20 до 100% от базовой линии (при измерении лёжа; в положении стоя оно ниже), и начинается через 10 минут после вдыхания и сохраняется на протяжении 2-3 часов. Марихуана увеличивала сердцебиение по сравнению с контрольной группой при субмаксимальных нагрузках, без различия при интенсивности нагрузок, превышающих максимум в 80%. Также не наблюдалось различий между группами в максимальном увеличении сердцебиения в результате упражнений. У постоянных пользователей марихуаны может наблюдаться увеличение сердечных сокращений при курении, что кореллирует с воспринимаемым «кайфом». В отличие от этого, одно исследование показало, что уменьшение субьективно воспринимаемой интоксикации при пероральном приеме синтетического Δ9ТГК в течение недели не было связано с уменьшением сердцебиения. Предположительно, сердцебиение может увеличиваться вне зависимости от психотропных эффектов марихуаны. Более длительное использование Δ9ТГК связано не только с нормализацией сердечных сокращений, но и с резистентными заболеваниями, связанными с нарушениями сердцебиения, по сравнению с контрольной группой. Увеличение сердцебиения наблюдается как при курении марихуаны, так и при пероральном применении чистого Δ9ТГК. Это увеличение соизмеримо с психоактивными эффектами марихуаны при кратковременном использовании, однако оно не снижается с течением времени при развитии толерантности к психоактивным эффектам марихуаны. В действительности, при длительном использовании Δ9ТГК скорость сердцебиения может даже замедлиться и стать ниже контрольной группы. Увеличение частоты сердечных сокращений, наблюдаемое при приеме марихуаны, может быть подавлено при приеме бета-блокаторов ⁶⁸⁾ или атропина. Комбинация этих двух препаратов практически устраняет любые изменения в ЧСС или других показателях здоровья сердца. Это говорит о том, что увеличение ЧСС при приеме марихуаны опосредовано как холинергическим (атропин), так и адренергическим (бета-блокаторы) механизмами. Эти эффекты могут брать начало в центральной нервной системе, поскольку было отмечено, что Δ9ТГК увеличивает уровоток в передней части поясной извилины головного мозга, что кореллирует с деполяризующим действием наркотика. Активность этой области мозга, усиливающаяся при вдыхании марихуаны,⁶⁹⁾ также влияет на регулирование активности сердечно-сосудистой системы. Передняя часть поясной извилины также влияет на снижение активности (гипоактивность) при длительном применении (что может приводить к атропии), что кореллирует с длительностью эффектов, которые марихуана оказывает на ЧСС. Действие марихуаны на сердце обусловлено действием через ЦНС (мозг), а не непосредственно, и кореллирует с увеличением активности передней части поясной извилины головного мозга. Каннабиноидный рецептор CB1 был обнаружен в клетках эндотелия из аорты человека, при этом его активация приводит к увеличению выпуска свободных радикалов и активации митоген-активируемой протеинкиназы (MAPK), что приводит к клеточной смерти. Эти ткани также экспрессируют CB2 рецепторы, что проявляет противовоспалительное действие при активации, приводя к снижению клеточной адгезии в этих тканях, поскольку подавляются факторы адгезии (вызванные воспалением).⁷⁰⁾ Каннабиноидные рецепторы CB1 и CB2 экспрессируются в сердечно-сосудистой системе. Неизвестно, может ли их активировать доза потребляемой марихуаны, а также неизвестны происходящие в результате этого психологические эффекты.

Атеросклероз – это заболевание, вызванное хроническим воспалением, в ходе которого жировые отложения и имунные клетки проникают через стенки кровеносных сосудов, вызывая прогрессивное сужение кровотока. Было отмечено, что каннабиноиды проявляют иммуносупрессорное и противовоспалительное действие.⁷¹⁾ Предполагается, что они могут иметь потенциал в качестве средств для лечения атеросклероза. В зараженных артериях увеличивается экспрессия CB2 из-за того, что иммунные клетки, экспрессирующие этот рецептор, аккумулируются на стенке зараженной артерии. Что интересно, сигнализация через CB2 рецептор является одновременно иммуносупрессивной и противовоспалительной. Предполагается, что каннабиноидная сигнализация через CB2 рецепторы может быть частью механизма отрицательной обратной связи, которая подавляет образование атеросклеротических бляшек. Эту идею поддерживает то, что ксантомные клетки человека (которые представляют собой поврежденные макрофаги, которые развиваются после поглощения окисленных липидов), имеют повышенное содержание CB2, по сравнению с макрофагами, из которых они развиваются.⁷²⁾ In vitro, активация CB2 рецептора на макрофагах может играть защитную роль против атеросклероза, снижая рекрутинг макрофагов и подавляя аккумуляцию оцисленных липоидных телец, что приводит к снижению аккумуляции ксантомных клеток. Действие CB2 рецептора против атеросклероза также было подтверждено in vivo, при этом пероральный прием Δ9ТГК в дозе 1мг/кг (наивысшая эффективная доза) ежедневно у ApoE-/- мышей препятствует развитию атеросклероза через CB2 рецептор. Что интересно, в этом исследовании концентрация Δ9ТГК в сыворотке была ниже уровней, необходимых для проявления психоактивных эффектов. В испытаниях in vitro и на животных, активация CB2 рецептора через Δ9ТГК связана с противовоспалительным дейсвтием, снижающим развитие атеросклероза. Это наблюдается при концентрации вещества в сыворотке на уровне, при котором не проявляются психоактивные эффекты. Активация CB2 рецептора действует через снижение количеста окисленного холестерина ЛПНП (оЛПНП), который аккумулируется в макрофагах, вторично по отношению к снижению количества связывающего белка CD36 CD36 является главным элементом для аккумулирования oLDL и начала производства ксантомных клеток. Его экспрессия увеличивается в ходе воспаления, наблюдаемого при связывании с oЛПНП; это воспаление снижается путем активации CB2, что наблюдалось путем одновременного снижения колчиества воспалительных цитокинов TNF-α, IL-10 и IL-12. Может наблюдаться эффлюкс холестерина из уже сформировавшихся ксантомных клеток, вторично по отношению к активации CB2, поскольку наблюдалось, что активация CB2 вызывает увеличение уровней белка ABCG1, что связано с избытком транспорта холестерина из клетки.⁷³⁾ Предположительно, ингибирование 15-липооксигеназы, наблюдаемое при приеме некоторых каннабиноидов (больше всего – при прием каннабиноидного метаболита КБДD), может играть важную роль в снижении окисления ЛПНП, поскольку этот фермент способен окислять ЛПНП при активации, а каннабиноиды являются высоко липофильными соединениями и переносятся в плазму при помощи этих липопротеинов. Захват окисленного холестерина ЛПНП в макрофаги способствует производству ксантомных клеток, что является решающим фактором для развития атеросклероза. Активация CB2 через Δ9ТГК предотвращает связывание окисленных ЛПНП с макрофагом, снижая его захват и в конечном итоге снижая производство ксантомных клеток. В отличие от CB2, активация системы каннабиноидной сигнализации через CB1 рецептор является проатерогенной (хотя некоторые соединения, ингибирующие CB1, также являются вмешивающимся фактором, что может иметь положительный эффект, например, прямое ингибирование ацил CoA:холестерин ацилтрансферазы ⁷⁴⁾). Активация CB1 рецептора способствует аккумулированию холестерина в макрофагах, приводя к образованию ксантомных клеток. Это было подтверждено данными in vivo, когда антагонист рецептора CB1 римонобант ингибировал атеросклероз у мышей с дефицитом холестерина ЛПНП. Несмотря на то, что марихуана активирует рецепторы CB1 и CB2 с подобной афинностью, в клетках имунной системы содержится намного больше CB2, что может объяснить, почему смешанный агонист Δ9ТГК в конечном итоге проявляет защиный эффект при пероральном приеме у мышей. Кроме того, отрицательные эффекты активации CB1 объясняют, почему положительные эффекты Δ9ТГК не зависят от дозы. Хотя традиционно считается, что макрофаги являются единственным источником для образования ксантомных клеток, резидентные клетки гладкой мускулатуры сосудов также могут развиваться в ксантомные клетки. Рецептор транзиторного потенциала по валлиноиду (TRPV1) – белок, который широко экспрессируется в клетках гладкой мускулатуры сосудов, что также снижет аккумуляцию липидов. Этот белок активируется при помощи веществ, содержащихся в марихуане.⁷⁵⁾ Он также снижает образование ксантомных клеток. Этот рецептор также содержится в макрофагах и его количество снижается в ксантомных клетках, выделенных из них, хотя активация этих клеток может увеличить lipid droplet accumulation.

Курение марихуаны может увеличить систолическое и диастолическое кровяное давление у здоровых лиц, не являющихся постоянными поьлзователями марихуаны. Однако, другие исследования не продемонстрировали никакого эффекта или даже показали снижение давления; например, постоянные курильщики марихуаны либо вообще не испытывают изменений в давлении, либо у них наблюдается потенциал к снижению диастолического давления при приеме Δ9ТГК.⁷⁶⁾ Другое исследование постоянных пользователей показало, что при непрерывном приеме изолированного Δ9ТГК в течение шести дней нблюдается постоянный гипотензивный эффект. У пациентов с глаукомой также наблюдается снижение давления при кратковременном вдыхании дыма марихуаны, что часто было связано с постуральной гипотензией. Изменения в кровяном давлении больше всего выражаются в изменениях в диастолическом давлении и обычно наблюдаются наряду с изменениями в частоте сердечных сокращений. Изменения в кровяном давлении могут быть частично опосредованы воздействием ТГК на CB1 рецепторы в мозгу, что, как известно, увеличивает ЧСС и вызывает кратковременное увеличение давления.⁷⁷⁾ Хотя ограниченные данные говорят о том, что лица, не употребляющие марихуану постоянно, могут испытывать кратковременные увеличения давления, однако имеется больше данных, подтверждающих, что к этим увеличениям может развиться толерантность и что они могут привести к развитию рефракторных заболеваний, связанных с давлением в состоянии покоя у постоянных пользователей. Резкое прекращение использования марихуаны (при использовании по меньшей меер 25 раз в месяц в течение минимум одного года) было связано с увеличением систолического (7.8%), диастолического (9.3%) и среднего артериального кровяного давления (8.7%) в течение трех первых дней воздержания, при этом эти эффекты не были связаны с ЧСС. Эти изменения нормализовались, если человек возвращался к курению марихуаны. У большинства испытуемых (69%) не наблюдалось увеличения, достаточного для постановки диагноза «гипертензия». Резкое прекращение длительного использования марихуаны может привести к развитию рефракторного заболевания кровяного давления.

In vitro, некоторые компоненты марихуаны могут ингибировать аггрегацию тромбоцитов, блокируя ADP-индуцированную аггрегацию тромбоцитов.⁷⁸⁾ ADP-индуцированная аггрегация ингибировалась в дозозависимой манере, при этом каннабигерол был наиболее эффективным соединением, следующим за ним были каннабидиол, оливетол, Δ1ТГК каннабинол. Ингибирование, вызванное каннабидиолом и Δ1ТГК, нарушается при повышении уровня ADP. Тромбоциты захватывают и хранят серотонин; при активации этих тромбоцитов высвобождается серотонин. Он действует одновременно как сосудосуживающее средство и как активатор дополнительных тромбоцитов. Чистый Δ9ТГК при одноразовом приеме в дозе 30-70мг не вызывает изменений в концентрации серотонина в тромбоцитах по отношению к базовым значениям через два часа после приема, поскольку неконкурентное ингибирование захвата серотонина из тромбоцитов наблюдается при очень высоких концентрациях Δ9ТГК (IC50 139 мкм). Высвобождение серотонина из тромбоцитов у испытуемых, страдающих от мигнени, также ингибируется при подобных дозах. Исследование in vitro показало, что ингибирование выпуска серотонина при помощи каннабиноидов не кореллирует с их способностью ингибировать аггрегацию тромбоцитов. Несмотря на это, мужчины, регулярно использующие марихуану (в количестве 3-7 джойнтов в неделю на протяжении 2-12 лет), обычно имеют немного повышенный показатель Vmax относительно захвата серотонина в тромбоцитах по сравнению с некурящей контрольной группой (этот эффект не наблюдался у женщин).⁷⁹⁾

Внутрибрюшинные инъекции каннабидиола в дозе 10мг/кг массы тела у крыс породы Вистар не повлияли на уровни триглицеридов, хотя инъекции ТГК в дозе 5мг/кг значительно их повысили.⁸⁰⁾ Несмотря на то, что марихуана воздействует на уровни триглицеридов у мышей, у человека такого эффекта не наблюдается. Было проведено большое многолетнее исследование по оценке эффектов использования марихуаны, которое показало корелляцию между использованием марихуаны и повышением уровня триглицеридов у молодых пользователей, хотя эта корелляция исчезала при одновременном использовании алкоголя. Исследование случай-контроль не показало наличия связи между использованием марихуаны и уровнями триглицеридов. Дополнительное исследование, оценивающее данные, получаемые от взрослых пользователей марихуаны, показало отсутствие связи между марихуаной и уровнями триглицеридов.⁸¹⁾ На основании данных исследований на человеке, не наблюдается связи между использованием марихуаны и уровнями триглицеридов.

Внутрибрюшинные инъекции каннабидиола в дозе 10мг/кг массы тела у крыс породы Вистар снижали уровни холестерина ЛПНП, в то время как инъекции каннабидиола в дозе 5мг/кг снижали как уровень ЛПНП, так и общий уровень холестерина.⁸²⁾ Обсервационные исследования не продемонстрировали каких-либо изменений в общем уровне холестерина среди пользователей марихуаны. В уровнях холестерина ЛПНП наблюдались либо снижение, увеличение или отсутствие изменений. На сегодняшний день не было проведено никаких интервенционных исследований эффектов, которые активные компоненты марихуаны оказывают на холестерин. При исследовании общего уровня холестерина и ЛПНП были получены общие смешанные результаты. Одно исследование показало возможное снижение, а другое – отсутствие значительных изменений. В настоящее время нет качественной информации относительно воздействия марихуаны на уровни холестерина.

Постоянное использование марихуаны связано со снижением концентрации инсулина в голодном состоянии (которое составляет 16% после исключения возможных вмешивающихся факторов) по сравнению с теми, кто никогда не использовал марихуану. Считается, что это снижение не связано с панкреатическим поражением, поскольку другое исследование случай-контроль не смогло установить связи между марихуаной и функционированием β-клеток. Механизмы, отвечающие за снижение инсулина в голодном состоянии при использовании марихуаны, не полностью понимаемы на сегодняшний день. Это может происходить через сигнализацию через CB1 рецептор, что может увеличивать уровни адипонектина и приводить к увеличению инсулиночувствительности и, таким образом, к снижению производства инсулина. Эту идею подтверждает то, что у мышей, лишенных CB1 рецептора, наблюдается резистентность к ожирению, обусловленному диетой, что предполагает важную роль этого рецептора в гомеостазе глюкозы. Более того, кроме агонитса каннабиноидного рецептора, ТГК, марихуана также содержит каннабидиол, антагонист каннабиноидного рецептора. Таким образом, возможно, что известные или еще не известные компоненты марихуаны могут снижать концентрации инсулина в голодном состоянии путем механизма, опосредованного адипонектином, снижая сигнализацию через CB1 рецептор.

У постоянных пользователей марихуаны (использовавших марихуану по крайней мере один раз за последние 30 дней), по сравнению с теми, кто никогда не пробовал ее, наблюдается повышенная инсулиночувствительность, что измеряется при помощи гомеостазного метода измерения инсулинорезистентности (HOMA-IR). Однако, не наблюдалось никакой дозозависимости между использованием марихуаны и инсулиночувствительностью. Этого увеличения инсулиночувствительности не наблюдалось в другом исследовании лиц, длительное время злоупотребляющих марихуаной (скуривающих в среднем 6 джойнтов ежедневно на протяжении 9.5 лет), однако в этом исследовании методы вычисления инсулиночувствительноси отличались от методов, используемых в предыдущем исследовании. Однако, исследование постоянных пользователей отметило увличение адипоцитной инсулинорезистентности, несмотря на отсутствие изменений в других показателях инсулиночувствительности.⁸³⁾ Обсервационные исследования касательно воздействия марихуаны на инсулиночувствительность дали смешанные результаты. Одно исследование отметило, что марихуана может вызвать кратковременное увеличение инсулиночувствительности сразу после курения, однако другое исследование не обнаружило никаких эффектов у пользователей, длительное время злоупотребляющих марихуаной. Таким образом, все еще неизвестно, какое воздействие оказывает марихуана на инсулиночувствительность у различных групп людей.

Данные исследования Национальной Программы Проверки Здоровья и Питания (NHANES III) показали, что лица, использующие марихуану в настоящем и прошлом, имеют пониженные концентрации глюкозы натощак (92.3-93.1мг/дл) по сравнению с теми, кто никогда не использовал марихуану (97.8мг/дл). В отличие от этого, небольшое исследование, оценивающее кратковременные эффекты марихуаны на углеводный метаболизм, не продемонстрировало гипогликемии в состоянии голода у постоянных пользователей марихуаны после курения. Предположительно, эффекты марихуаны на уровень глюкозы в крови может проявляться с течением времени.

На сегодняшний день не было проведено клинических исследований относительно воздействия марихуаны на гликоген. Однако, существуют некоторые данные исследований на животных и эксперименты in vitro. В животных моделях, кратковременный прием экстракта каннабиса у крыс снижал запасы гликогена в печени, в то время как повторное воздействие экстракта каннабиса снижало маточные запасы гликогена у крыс.⁸⁴⁾ Косвенные данные in vitro с использованием ткани человека показывают, что каннабиноидная система может оказывать влияние на уровни гликогена. AMP-активируемая протеинкиназа (AMPK) является клеточным энергетическим сенсором, ингибирует синтез гликогена в мышечных клетках и, кроме того, вовлечена в рядметаболических процессов, в том числе, процессов, связанных с гомеостазом. Эндоканнабиноидная система представлена в скелетных мышцах человека и играет важную роль в окислительном энергетическом обмене, при этом антагонизм CB1 воздействует на экспрессию нескольких белков, в том числе AMPK.Однако, клеточный и молекулярный контроль над энергетическим гомеостазом является достаточно сложным механизмом, требующим участия ряда других рецепторов и сигнальных путей, которые также играют свою роль и усложняют картину. В число этих дополнительных рецепторов входит TRPV1 и CB2. Исследования на крысах показали, что агонизм CB1 с использованием Δ9ТГК не влияет на активность AMPK.

Данные NHANES III показывают, что использование марихуаны в настоящем или прошлом может быть связано со значительным снижением распространенности повышенного уровня HbA1c в сыворотке (3.2-4.2% пользователей, имеющих HbA1c, превышающий 6.0%) по сравнению с теми, кто никогда не пробовал марихуану (у 8.7% HbA1c выше 6.0%). Однако, другое исследование, использующее данные NHANES III, показало, что, хотя неопределяемые средние уровни HbA1C были значительно ниже у пользователей, использующих марихуану в настоящем и прошлом, этот эффект исчезал, когда данные корректировали относительно возможного наличия вмешивающихся факторов.

Ряд исследований клинических случаев показал, что использование марихуаны может «маскировать» кетоацидоз, с меньшим, чем ожидается, увеличением кислотности крови по отношению к кетоновой концентрации и симптомам. Эта кетонурия устранялась при внутривенном введении инсулина. Также отмечается, что использование марихуаны у мышей с ожирением было связано со снижением веса и увеличением веса поджелудочной железы. Предположительно, это служит в качестве защитного эффекта относительно бета-клеток поджелудочной железы. Предполагается, что марихуана может предотвращать развитие диабета I типа у некоторых животных.

В кросс-секционном анализе данных NHANES было показано, что использование марихуаны в настоящем или прошлом было связано с пониженным риском развития диабета II типа при сравнении с теми, кто никогда не использовал марихуану (общее соотношение рисков 0.42 и 95% доверительный интервал 0.33-0.55). В этом исследовании было показано, что лица, использовавшие марихуану в прошлом (СР 0.44, 95% ДИ 0.33-0.59), а также лица. Использующие марихуану в настоящем редко (СР 0.29, 95% ДИ 0.13-0.65) или постоянно (СР 0.47, 95% ДИ 0.22-0.98) находятся в группе сниженного риска развития диабета II типа. Эти защитные эффекты наблюдались наряду со снижением клеточного C-реактивного белка, что, предположительно, является механизмом, связанным с воспалением. В другом исследовании также были использованы данные NHANES, и было продемонстрировано снижение уровня инсулина натощак (16%) и улучшение инсулиночувствительности (17%), связанное с употреблением марихуаны.

Как марихуана, так и эндогенный каннабиноид анандамид проявляют орексигенное действие (возбуждают аппетит). В одном исследовании было отмечено, что эффекты грелина, возбуждающего аппетит пептида, блокировались антагонистом каннабиноидного рецептора, римонабантом. Предположительно, некоторые эффекты марихуаны, связанные с увеличением аппетита, связаны с увеличением уровня грелина. Более того, римонабант также снижает секрецию грелина, приводя к снижению потребления пищи у мышей.⁸⁵⁾ В гипоталамусе содержится большое количество CB1 рецепторов. Было показано, что у грызунов римонабант блокирует стимулирующее аппетит действие грелина при непосредственном вливании в эту область мозга. Таким образом, действие марихуаны на стимулирование аппетита связано с увеличением уровней грелина, что активирует CB1 рецепторы в областях гипоталамуса, важных для осуществления контроля над аппетитом. Также было показано, что марихуана непосредственно увеличивает уровни грелина у человека. В проспективном исследовании группы лиц по изучению действия каннабиса на нейропатическую боль у ВИЧ-положительных мужчин было показано, что вдыхание дыма марихуаны увеличивает циркулирующие уровни грелина в среднем на 42.4% (27-59%). Вдыхание дыма марихуаны может увеличивать уровни грелина, что частично отвечает за усиление аппетита при использовании марихуаны. Вдыхание марихуаны в течение недели также было связано с увеличением циркулирующих уровней лептина, причем в большей степени у ВИЧ-инфицированных лиц (в одном предварительном исследовании, 67.1% по сравнению с 11.7% в группе плацебо). Этот результат противоречил здравому смыслу, поскольку обычно лептин подавляет аппетит путем увеличения производства анорексигенных (подавляющих аппетит) нейропептидов и снижения проихводства орексигенных.⁸⁶⁾ Неизвестно, проявляется ли этот парадоксальный эффект у определенных видов или он присущ всем живым организмам. При рассмотрении воздействия марихуаны на грелин, можно сказать, что, возможно, уровни лептина могут увеличиваться частично в результате действия механизма отрицательной обратной связи. Поскольку в исследовании ВИЧ-пациентов не измерялось поглощение калорий, можно предположить, что это увеличение уровня лептина может быть связано с увеличением количества потребляемой пищи, что является известным стимулом для производства лептина. В одном исследовании было показано, что марихуана способствует увеличению уровня лептина. Несмотря на то, что это исследование было довольно длительным, эти данные не были подтверждены в других исследованиях. Таким образом, репродуктивность и практическая значимость этих данных не является очевидной.

Отмечается, что каннабиноиды, как и пептид грелин, могут непосредственно подавлять липолиз в адипоцитах через активацию CB1, что приводит к увеличению аккумуляции липидов. Это вызывает сдвиг в использовании энергии из жирных кислот по направлению к глюкозе.⁸⁷⁾ Локальная активация CB1 рецепторов также может вызывать увеличение инсулиночувствительности в адипоцитах, наблюдаемое у пользователей марихуаны, несморя на отсутствие изменений в инсулиночувствительности в организме в общем. In vitro, этот феномен может быть связан с активацией CB1. Этот эффект зависит от каннабиноидной концентрации и от присутствия инсулина; данные in vitro показали, что 5мкг/мл Δ9ТГК увеличивает аккумулирование триглицеридов, в то время как доза Δ9ТГК в 2.5-10мкг/мл в присутствии инсулина подавляет аккумулирование триглицеридов и адипогенез. Захват глюкозы в адипоцитах также увеличивается при акивации CB1,⁸⁸⁾ несмотря на снижение активности AMPK. Это происходит из-за увеличение сигнализации PI3K, что приводит к усилению мобилизации GLUT4 и увеличению захвата глюкозы. Что интересно, PPARγ не играет здесь никакой роли. В присутствии каннабиноидов in vitro, увеличиваются как захват глюкозы, стимулированный инсулином, так и базовый захват глюкозы. Другие исследования по оценке анти-липолитических эффектов каннабиноидов, обнаружили подавление перифеирческого AMPK (в основном в ткани висцерального жира), а также карнитин пальмитоилтрансферазы 1 (CPT1) в жировой ткани и ткани печени, несмотря на увеличение обоих веществ в нейронной ткани.⁸⁹⁾ Активация CB1 рецептора в жировых клетках снижает окисление жиров, сдвигая утилизацию энергии с липидов по отношению к углеводам. Кроме подавления липолиза, активация CB1 также может увеличить липогенез через увеличение экспрессии таких белков, как SREBP-1c, синтазы жирных кислот (FAS) и липопротеин липазы (LPL), ингибируя аденилил циклазу. Это также было связано с усилением созревания адипоцитов и увеличением содержания триглицеридов в результате увеличения активности ядерного рецептора PPARγ. Поскольку пролиферация адипоцитов подавляется при блокировании PPARγ, активация CB1 также проявляет пролиферативный эффект в адипоцитах.⁹⁰⁾

При ожирении, в подкожном жире снижается уровень экдоканнабиноидов (анандамида и 2-AG), в отличие от висцерального жира, где, напротив, наблюдается увеличение.⁹¹⁾ Хотя считается, что это отличие может играть определенную роль в дисбалансе висцерального и подкожного жира, когда жир в основном откладывается висцерально, исследования, оценивающие объем веса (показатель висцерального жира), показали как увеличение, так и уменьшение этого объёма, у пользователей марихуаны относительно контрольной группы. Частое использование марихуаны может быть связано с более низким ИМТ и снижением риска ожирения. Что интересно, эти наблюдения стоят в одном ряду с увеличением потребления калорий и снижением качества потребляемой пищи,⁹²⁾ что предполагает, что марихуана может каким-то образом дать человеку способность потреблять больше вредной пищи и при этом особо не набрать вес. Использование марихуаны кореллирует с увеличением потребления калорий и возможным снижением массы тела. В больничных условиях, напротив, использование марихуаны связано с увеличением веса пациентов (при контролировании рациона больных) в течение недели или двух недель. Это было связано с увеличением содержания в организме воды, что нормализовалось через 48 часов воздержания от марихуаны. Кратковременное использование марихуаны может изменять водный баланс в организме, приводя к быстрому увеличению нежировой массы тела, которая может быть потеряна вскоре после отказа от курения.

Ингибирующее воздействие марихуаны на контроль движений может быть подавлено у постоянных пользователей (использующих её почти каждый день), при этом доза марихуаны в 800мг (3.7% Δ9ТГК) является недостаточной для нарушения психомоторной производительности, в отличие от 5.5-6.4% Δ9ТГК такого же количества марихуаны. Разовое вдыхание дыма марихуаны (1.4г, содержащего 18.2мг Δ9ТГК) не повлияло на мышечную производительность по силе сжатия.⁹³⁾

Курение марихуаны распространено среди спортсменов. Более 10% Олимпийских чемпионов сообщают о том, что пробовали марихуану до того, как она была запрещена МОК (1998-2003 гг.). Марихуана была вторым по популярности запрещенным веществом среди олимпийцев, после анаболических стероидов. Не являясь физически эргогенным веществом, марихуана преимущественно ценится за ее психоактивные эффекты, способствующие снижению тревожности и напряжения. Поскольку марихуана отрицательно воздействует на способности к обучению, в том числе – к обучению отрицательным навыкам (таким, как ситуационный страх ⁹⁴⁾), считается, что марихуана также используется для уменьшения волнения и страха, связанных с соревновательным процессом. Некоторые считают, что такое действие по сути является эргогенным, поскольку в конечном итоге способствует улучшению производительности. Что касается упражнений (как аэробных, так и анаэробных), марихуана не проявляет выраженны эргогенных эффектов. В спорте, использование марихуаны может помочь уменьшить чувство страха и беспокойства перед соревнованием. Вдыхание марихуаны (20-25 затяжек 1.4г марихуаны, 18.2мг Δ9ТГК) вызывает кратковременное увеличение ЧСС и диастолического давления в покое, что приводит к кратковременному 25% снижению в производительности на велосипедном эргометре (пульс – 170 ударов в минуту); плацебо же не оказало никакого воздействия на производительность.

Интерлейкин 6 (IL-6) – это противовоспалительный и иммуностимулирующий цитокин, производящийся иммунной системой, количество которого обычно увеличивается с возрастом. Использование марихуаны у афроамериканцев среднего возраста было связано с боле низкими уровнями IL-6 по сравнению с некурящими представителями этой же группы населения того же возраста (58% от контрольного значения). Хотя эта группа населения в среднем страдала ожирением (что является еще одной возможной причиной для повышенного уровня IL-6⁹⁵⁾) и их ИМТ также кореллировал с IL-6 в сыворотке, даже после регулирования данных с учетом этих и других социальных и физических факторов, у пользователей марихуаны уровни IL-6 были ниже.

Каннабиноидная система воздействует на естественные клетки-киллеры (NK клетки), поскольку было отмечено, что эндоканнабиноид 2-арахидоноилглицерол (2-AG), который вовлечен в иммунологическую сигнализацию, вызывает миграцию NK-клеток частично через CB2-рецепторы; при тестировании Δ9ТГК было показано, что он не тлько не смог вызвать миграцию NK-клеток в дозе 1мкм, но также блокировал подобное действие 2-AG в тех же концентрациях. Хотя это не было специально продемонстрировано, эти различия могут быть связаны с силой связывания с CB2, поскольку Δ9ТГК и анандамид являются частичными агонистами CB2 рецептора, в то время как 2-AG является полным агонистом.⁹⁶⁾ В противовес неспособности Δ9ТГК вызывать миграцию клеток, внутривенное введение каннабидиола в дозе 2.5мг/кг в течеие двух недель увеличивало общее количество и процентное содержание NK-клеток у крыс, несмотря на снижение количества других лимфоцитов (B и T клеток). Несмотря на то, что каннабиноидная система вовлечена в миграцию естественных клеток-киллеров, Δ9ТГК не вызывает клеточную миграцию в средних концентрациях. Использование гашиша у молодых людей (около 1.5-3г ежедневно) связано со снижением количества естественных клеток-убийц в сыворотке (26%) по сравнению с молодыми людьми, не употребляющими сигареты или марихуану; эта связь наблюдалась у лиц, использующих марихуану на протяжении 6-24 месяцев, но не больше. Одно исследование по оценке связи между иммунологическими параметрами и использованием Cannabis sativa (в виде гашиша) обнаружило снижение количества NK-клеток, связанное с использованием гашиша.

B-лимфоциты (B-клетки) экспрессируют CB2 рецепторы в большей степени, чем NK клетки, макрофаги, нейтрофилы и T-клетки (в порядке убывания в зависимости от распространенности рецептора), а м РНК этого рецептора отвечает за различные цитокины in vitro, при этом липосахарид потенциально подавляет CB2 мРНК,⁹⁷⁾ а стимуляция STAT6 через IL-4 увеличивает экспрессию CB2 рецептора. Активация этого рецептора на B-клетках увеличивает дифференциацию, миграцию и активацию. По меньшей мере, в одном исследовании было показано, что этот рецептор также вовлечен в переключение класса антител, поскольку инкубация B-клеток каннаибиноидными агонистами может увеличить количество иммуноглобулина E (IgE) за счет секреции IgM, что блокируется CB2 антагонистами. В некоторых исследованиях с импользованием марихуаны наблюдалось увеличение IgE без развития аллергических реакций.⁹⁸⁾ При тестировании in vitro, Δ9ТГК вызывал дозозависимое увеличением провиферации B-клеток с показателем EC50 2нM в присутствии костимулирующих веществ, несмотря на то, что анандамид является неэффективным в концентрации 1мкм. Противовоспалительный каннабиноидный рецептор (CB2) экспрессируется в относительно высокой степени на определенном типе белых кровяных клеток, известных как B-клетки, которые вовлечены в процессы адаптивного иммунитета. При активации этого рецептора, активируются B-клетки и увеличивается секреция IgE. При исследовании постоянных пользователей марихуаны было показано, что у них базовое количество B-клеток ниже, чем у некурящих (сниженное базовое количество B-клеток также наблюдалось у постоянных пользователей гашиша по сравнению с непользователями), однако эти показатели нормализовались в течение 64 дней при использовании марихуаны в контролируемых медицинских условиях. Относительно Т-клеток наблюдалась тенденция к первоначальному снижению и репаративному синтезу к базовым уровням при использовании марихуаны. Не было проведено контрольных исследований, сравнивающих эффекты марихуаны и плацебо в отношении иммунитета, опосредованного B-клетками, однако похоже, что пользователи, употребляющие марихуану длительное время, имеют сниженные базовые уровни B-клеток, чем люди, которые не курит марихуану. Снижение уровня B-клеток может не наблюдаться при длительном использовании.

Множество исследований клинических случаев показали, что постоянные пользователи марихуаны часто страдают гинекомастией (рост грудной ткани у мужчин). Предположительно, марихуана может иметь эстогенные характеристики, нарушающие нормальный гормональный баланс у мужчин. Это подтверждают некоторые исследования in vitro; как этаноловый экстракт Cannabis sativa, так и скуриваемая марихуана, конденсируются с содержанием ТГК, эквивалентным 24мкм, а затем конкурируют с эстрадиолом за связывание с эстрогенным рецептором.⁹⁹⁾ Это, однако, может быть не связано с ТГК; ни чистый Δ9ТГК, ни десять его метаболитов не проявляют какой-либо эстрогенной активности. Каннабидиол продемонстрировал эстрогенную активность только при очень высоких концентрациях. Кроме того, потребители марихуаны конденсируют при курении несколько компонентов марихуаны, не продемонстрировавших эстрогенную или антиэстрогенную активность in vivo в маточной ткани, что ставит вопрос о биологической релевантности исследований in vitro. В других исследованиях была продемонстрирована неспособность фитоканнабиноидов из Cannabis sativa стимулировать или подавлять эстрогенный рецептор из ткани рака груди в культуре. Это ставит вопрос о подразумеваемой эстрогенной активности марихуаны. Более позднее исследование с использованием методов как in vitro, так и in vivo, показало, что конденсат дыма марихуаны проявляет экстрогенный эффект, который прослеживается вплоть до фенольных компонентов, образованных при сжигании растительных материалов. Таким образом, дым марихуаны может иметь эстрогенные характеристики, проявляющиеся в эстрогенных полифенолах, а не каннабиноидах, как считалось раньше. Отмечалось, что апигенин, содержащийся в Cannabis sativa, является антагонистом эстрогена в концентрациях 500-5000нM, хотя формононетин и 4,4,дигидрокси-5-метоксибибензил из Cannabis sativa являются агонистами. Исследования клинических случаев на людях показывают, что марихуана проявляет эстрогенную активность. Наличие эстрогенной активности скорее связано с продуктами горения натуральных полифенолов, а не с каннабиноидами.

В исследовании крыс, которым давали Cannabis sativa в виде жидкого раствора гашиша (в дозе 6мг/мл) в течение 36 дней, было показано снижение уровня тестостерона почти наполовину при дозе 3мг/кг массы тела. Дальнейшее снижение наблюдалось при дозе 6мг/кг массы тела. Считалось, что это уменьшение уровня тестостерона было связано с ингиирующим дейсвтием вещества на 3β-гидроксистероид дегидроназу (3βHSD), конечный фермент с синтезе тестостерона. Другое исследование показало, что ТГК может ингибировать синтез тестостерона, вызванный гонадотропином даже при избытке гонадотропинов, предполагая ингибирование на уровне ткани семенников. Другое исследование также показало, что, хотя каннабиноиды не предотвращают связи гонадотропинов с рецепторами, они снижают уровень тестостерона путем ингибирования холестерин эстеразы, фермента, необходимого для синтеза тестостерона. Эти эффекты также наблюдаются с использованием каннабидиола и каннабинола, которые более эффективны, чем ТГК.¹⁰⁰⁾ В исследовании с использованием животных и животной ткани было покзаало, что несколько компонентов Cannabis sativa, такие как ТГК, могут подавлять синтез тестостерона. У людей, вливание 10мг ТГК в течение 50 минут (в виде 0.02% раствора) связано с времязависимым снижением уровня тестостерона в течение шести часов. Хотя в контрольной группе наблюдались уровни тестостерона 5.5+/-0.5нг/мл, в группе ТГК уровень снизился до 3.5+/-0.5нг/мл в течение 4-6 часов, несмотря на то, что концентрации ТГК в крови ичезали спустя 1 част после теста. Снижение уровня тестостерона также наблюдалось после курения сигареты с марихуаной, при этом уровни тестостерона достигали около 66% от базовых значений через 3 часа (показатели после этого временного промежутка не учитывались). Другие исследования показывают незначительное снижение уровня тестостерона после употреления джойнтов с 1-2 2.8% ТГК, включая небольшое (8%) временное снижение уровня тестостерона после употребления джойнта, содержащего 20мг ТГК. Оба этих исследования контролировали использование марихуана перед исследованием, в отичие от предыдущих сиследований. Что интересно, исследование с использованием изолированного ТГК не обнаружило никакого воздействия на уровень тестостерона. Предполагается, что другие соединения в растении Cannabis sativa могут воздействовать на уровни тестостерона.¹⁰¹⁾ Два исследования показали, что постоянные пользователи марихуаны не показывают значительного отличия от базовых уровней тестостерона (испытуемые были разного пола), при практически ежедневном курении, или 7 джойнтов в неделю. Однако, другое исследование показало снижение уровней тестостерона у мужчин, использующих марихуану по крайней мере в течение 4 дней в неделю на протяжении по меньшей мере 6 месяцев, по сравнению с контрольной группой мужчин того же возраста, не употребляющих марихуану.¹⁰²⁾ Во всех исследованиях на людях отмечается снижение тестостерона, которое не выходит за рамки нормального биологического уровня. Маловероятно, что марихуана может повлиять на сексуальное поведение, связанное с уровнем тестостерона. Результаты исследований воздействия марихуаны на уровни тестостерона у человека являются смещшанными. Курение марихуаны может привести к кратковременному снижению уровня тестостерона, однако менее понятны эффекты длительного воздействия марихуаны. Не ясна клиническая релевантность снижения уровней тестостерона; несмотря на снижение уровня тестостерона, в большинстве исследований было показано, что уровни не выходят за пределы нормы. Другим возможным механизмом снижения уровня тестостерона является уменьшение гипоталамного и гипофизного выброса гонандотропных гормонов, поскольку в одном исследовании применение ХГЧ (хорионического гонадотропинна человека) способствовало восстановлению уровней тестостерона при использовании марихуаны. Другим возможным механизмом снижения уровня тестостерона является снижение синтеза тестостерона в яичках (на основании исследований на мышах), повышение печеночной конъюгации и метаболизма тестостерона, или непосредственный антагонизм на уровне андрогенного рецептора,¹⁰³⁾ при этом Δ9ТГК может предотвращать связывание DHT с андрогенным рецептором. Последний из возможных механизмов наблюдался в исследованиях на животных in vivo, в которых было показано, что у кастрированных животных также наблюдался антиандрогенный эффект при приеме ТГК, и этот эффект не зависел от циркулирующих уровней тестостерона. Множество эффектов, связанных с тестостероном, могут быть связаны с воздействием марихуаны на нипофиз, поскольку каннабиноиды не могут подавлять синтез тестостерона у мышей без CB1 рецептора.¹⁰⁴⁾ Имеется масса возможных механизмов подавления уровня тестостерона при приеме марихуаны, однако чаще всего это происходит из-за снижения синтеза тестостерона в яичках. Марихуана может снизить уровень тестостерона на период до 48 часов. Большая часть временных кривых, однако, показывают максимальное подавление через 4-6 часов после потребления, то есть намного позже после окончания циркуляции ТГК.¹⁰⁵⁾

Скуривание двух 2.8% джойнтов связано с небольшим, статистически незначительным, увеличением уровня гормона роста через 2 часа после курения у мужчин, с приблизительно 1нг/мл до 2нг/мл по сравнению с контрольной группой (которые курили плацебо). Повышенные пероральные дозы (210мг) Δ9ТГК вызывали кратковременное подавление циркулирующих концентраций гормона роста.

Курение марихуаны вызывает кратковременное снижение уровней лютеинизирующего гормона (ЛГ) у мужчин. Постоянное длительное использование не было связано с понижением ЛГ, хотя более рекое (5-6 затяжек марихуаны в неделю) связано с незначительным увеличением базовых уровней ЛГ.

Постоянное использование марихуаны не было связано со значительными изменениями в уровнях фолликулостимулирующего гормона у мужчин и женщин.

В одном исследовании было обнаружено, что вдыхание дыма марихуаны (из1-2 сигарет, содержащих 2.8% Δ9ТГК) вызывало кратковременное увеличение уровня кортизола наряду с психоактивными эффектами у мужчин. Этот эффект был подтвержден в другом исследовании с внутривенным введением Δ9ТГК у лиц, кто никогда не пробовал марихуану, в дозозависимой манере. С течением времени к этому эффекту развивается толеранность, поскольку у постоянных пользователей такие же дозы не вызвали увеличения уровня кортизола. Величина изменений, наблюдаемая при рекреационном использовании марихуаны, не является клинически значимой. Не наблюдается изменений в суточном ритме кортизола при сравнении показателей постоянных пользователей марихуаны и тех, кто не использует марихуану вообще. Очень высокие дозы (210мг) Δ9ТГК могут снизить ответ кортизола на низкий уровень глюкозы в крови у госпитализированных пациентов. Возможным механизмом этого эффекта является подавление активности ACTH, что наблдалось у крыс при приеме высоких доз агониста CB1, HU-120. И наоборот, низкие дозы проявляют мягкий стимулирующий эффект, предполагая, что у этому механизму может развиваться толерантность.¹⁰⁶⁾ Вдыхание дыма марихуаны связано с кратковременным увеличением уровня кортизола, однако этот эффект исчезает при постоянном применении. Величина этого увеличения при нормальном использовании не является клинически значимой.

Каннабиноидная система играет важную роль в регуляции и патофизиологии кишечника. Марихуана и ее составляющие теоретически могут влиять на развитие кишечных заболеваний, непосредственно подавляя провоспалительные медиаторы, ингибируя подвижность кишечника и диарею, и снижая чувствительность внутренних органов. CB1 рецептор при активации играет определенную роль в снижении моторики кишечника¹⁰⁷⁾ и также может снижать желудочно-кишечное воспаление у животных, в то время как активация CB2 снижает желудочно-кишечное воспаление и может также играть небольшую роль в процессах моторики кишечника, и оба они могут быть вовлечены в развитие заболеваний, связанных с болями в кишечнике. Марихуана оказывает ограниченное воздействие на кишечные заболевания у человека, однако предполагается, что марихуана может быть эффективным средством для снижения симптомов воспалительных заболеваний кишечника. Каннабиноидная система выполняет несколько важных функций в кишечнике, и ограниченные данные свидетельствуют, что марихуана может выступать в качестве средства против воспалительных заболеваний кишечника.

Считается, что использование марихуаны является фактором, способствующим развитию неалкогольной жировой болезни печени (NAFLD), поскольку активация рецептора CB1 в печени (печеночной ткани) способствует развитию липогенеза в печени, а CB2 рецепторы экспрессируются в печени, находящейся под влиянием NAFLD, но не в здоровой печени.¹⁰⁸⁾ Механистически, при активации CB1 in vitro, увеличивается экспрессия липогенного фактора SREBP-1c и целевых ферментов ACC1 и синтазы жирных кислот (FAS). Инъекции агонистов CB1 вызывают липогенез в печени у мышей, что кореллирует с набором веса.

Вдыхание дыма марихуана связано с некоторыми случаями развития панкреатита, при этом менее 2% этих случаев были связаны с одновременным использованием алкоголя. Неизвестно, является ли марихуана единственным виновником развития пакнреатита. Известно, однако, что CB1 рецептор усиливает имеющийся панкреатит. Блокирование этого рецептора может увеличить выживаемость у крыс.¹⁰⁹⁾ Использование марихуаны было связано с несколькими случаями развития панкреатита (сильного воспаления). Неизестно, является ли марихуана причиной развития панкреатита в каждом конкретном случае, но возможно, что она играет некоторую роль, поскольку каннабиноидная система считается важной для развития панкреатита у животных. У крыс, которым давали стандартную пищу, содержащуюся в диете западного человека, инъекции марихуаны (эквивалент 5мг/кг Δ9ТГК) вызывали увеличение ab libitum потребления пищи у худых крыс, без увеличения у крыс с ожирением, и снижали вес в обеих группах; эти данные наблюдались наряду с защитной функцией относительно панкреатических β-клеток. В этом исследовании использовался экстракт марихуаны, содержащий каннабидиол, который сам по себе (в дозе 5мг/кг i.p.) может снижать риск диабета у крыс на уровне поджелудочной железы. Мышам с диабетом (вызванным воздействием стрептозотоцина) с воспалением поджелудочной, давали Δ9ТГК наряду с воспалительным стрессором в дозе 150мг/кг. Наблюдалось частичное предотвращение воспаления поджелудочной железы, приводя к сохранению содержания инсулина в этом органе и уменьшению увеличения уровня глюкозы в крови. Ограниченные данные исследований на животных, оценивающие эффекты марихуаны на поджелудочную железу, довольно вариативны. Возможно защитное действие при длительном использовании марихуаны, однако краткосрочный защитный эффект при приеме Δ9ТГК требует приема очень большой дозы.

Марихуана оказывает воздействие на легкие не только благодаря двум ее растительным компонентам, но также из-за самого процесса курения, поскольку вдыхание любого органического материала (вне зависимости от его составляющих) может быть вредным для ткани легких. Длительное курение марихуаны связано с развитием бронхита (как легкой, так и тяжелой степени), и таких заболеваний, как клеточная дисплазия, что, как считается, вызвано летучими веществами, образующимися при горении (то же самое имеет место быть при курении табачных сигарет). Курение марихуаны и курение сигарет имеют нечто общее. В обоих случаях при горении органических материалов создаются вредные побочные продукты, которые могут повредить ткань легких и даже иметь возможный канцерогенный эффект. В одном исследовании постоянных курильщиков марихуаны (употребляющих ее минимум четыре раза в неделю) не было обнаружено никаких отклонений в показателях фукнции или мощности легких, при этом при измерении марихуанозависимых взрослых было показано, что процент людей с FEV1/FVC меньше 80% был выше в группе пользователей (36%), чем у тех, кто не употребляет марихуану (20%).¹¹⁰⁾ Степень толерантности к марихуане (в исследовании зависимых взрослых) также связана с повышенной секрецией мокроты по утрам, ночными пробуждениями от боли в груди, сопением и одышкой при выполнении упражнений. Все эти показатели были усилены у пользователей марихуаны по сравнению с контрольной группой. Такие же эффекты наблюдались у курильщиков табака, и, предположительно, связаны с вдыханием дыма per se. Однако, 20-летнее последующее исследование развития риска коронарой артерии у молодых людей (CARDIA) показало, что длительное использование марихуаны в низких дозах может оказывать незначительный положительный эффект на показатели легочной функции; у более постоянных пользователей показатели FEV1 не отличаются от базовых, хотя у постоянных пользователей показатель FVC был слегка повышен. Имеется ограниченное количество данных о пользователях, употребляющих марихуану особенно много и часто. Данные по воздействию марихуаны на лекочную функцию являются смешанными; хотя несколько обсервационных исследований обнаружили, что марихуана оказывает воздействие на легкие и производство мокроты, длительное исследование базовой мощности легких у пользователей марихуаны показало незначительный длительный эффект, в сравнении с непользователями. Марихуана оказывает бронходилатирующий эффект и может увеличить FEV1 и бронхиальную проводимость при крутковременном употреблении у здоровых людей. Её действие начинает проявляться через 20 минут и сохраняется в течение часа;¹¹¹⁾ это связано с содержанием Δ9ТГК, поскольку пероральное применение является также эффективным, хоть и действует медленно. Вдыхание плацебо или сигарет оказывает кратковременное негативное влияние на бронхиальную проводимость. Бронходилатация при курении марихуаны в дозе 7мг/кг (1.7% Δ9ТГК) не усиливается при выполнении упражнений. Кратковременное использование марихуаны оказывает небольщой бронходилатирующий эффект и является значительно более эффективным, чем пероральный прием Δ9ТГК благодаря непосредственному воздействию на бронхи. Длительного этого эффекта составляет приблизительно один час.

Цитотоксичность, опосредованная глютаматом, играет важную роль в патофизиологии поражения сетчатки. Как каннабидиол, так и Δ9ТГК, проявляют нейропротекторное действие in vitro при помощи этого механизма. Кроме того, вещества, содержащиеся в марихуане, воздействуют на внутриглазное давление (ВГД); сублингвальное, (5мг Δ9ТГК), внутривенное введение Δ9ТГК, а также вдыхание Δ9ТГК из дыма марихуаны у лиц с глаукомой снижало ВГД в большей степени, чем плацебо. Наибольшее снижение ВГД при использовании марихуаны наблюдается через 60-90 минут после вдыхания,¹¹²⁾ хотя некоторое снижение может наблюдаться уже менее чем через 30 минут. Эти изменения происхрдят параллельно со снижением периферического кровяного давления в концентрациях, при которых наблюдается психоактивное действие марихуаны. К этому эффекту у пользователей может развиваться толерантность, поскольку в одном исследовании было показано, что низкие дозы Δ9ТГК (12мг) являются эффективными только у тех, кто никогда раньше не пробовал марихуану. У молодых взрослых, не страдающих глаукомой, отмечается снижение ВГД. Марихуана может снижать ВГД у лиц с глаукомой, что связано со снижением периферического кровяного давления. Дозы, необходимые для проявления этого эффекта, равны дозам, которые необходимы для проявления психоактивного действия марихуаны. К этому эффекту может со временем развиваться толерантность.

Яички у мышей экспрессируют CB1 и CB2 рецепторы, а также – гидролазу жирных кислот (FAAH), фермент каннабиноидного метаболизма. Гашиш (экстракт листьев и цветов Cannabis sativa, содержащий приблизительно 25% Δ9ТГК) при пероральном введении мышам в дозе 3-6мг/кг ежедневно в течение 36 дней вызывал снижение массы яичек на 14-27% в дозозависимой манере. Это было связано со снижением активности 3βHSD и FAAH наряду со снижением уровня тестостерона в сыворотке, что, как считается, связано с тестикулярной токсичностью, что было показано в гистологическом анализе.

Исследование клеток глиобластомы in vitro показало, что Δ9ТГК в физиологически релевантных концентрациях может усилить пролиферацию раковых клеток путем трансактивации рецептора эпидермального фактора роста (EGFR), что приводит к активации MAPK/Erk и Akt/PKB.¹¹³⁾ Пилотное исследование, в котором Δ9ТГК помещали непосредственно в опухоль девяти пациентам с мультиформной глиобластомой, тяжелой формой рака мозга, на которых не воздейсвовала стандартная терапия, показало, что такое введение является безопасным, без выраженных психоактивных эффектов. Поскольку в исследовании не было контрольной группы и исследование было предварительным и было проведено с целью оценить безопасность введения Δ9ТГК непосредственно в опухоль, нельзя сказать, помогл ли Δ9ТГК увеличить время жизни больного; среднее время выживания равнялось 24 неделям (95% ИД: 15–33 недели). Авторы исследования отметили, что эти показатели выживаемости не отличаются от показателей при стандартном лечении злокачественной глиомы при помощи препарата темозоломид. In vitro, биопсия этих опухолей показала, что Δ9ТГК ингибирует пролиферацию опухолевых клеток. Неконтролируемое пилотное исследование Δ9ТГК на людях показало, что непосредственное введение вещества в опухоль мозга является безопасным и не связано с психоактивными эффектами. Поскольку исследование было неконтролируемым, исследование не позволяет оценить эффективность такого метода лечения, однако среднее время выживаемости пациентов составило 24 недели. На сегодняшний день не было проведено исследований воздействия перорального приема Δ9ТГК или марихуаны на рак мозга.

Исследование с использованием клеточной линии карциномы груди у мышей, которая в обычных условия не экспрессирует каннабиноидные рецепторы, показало, что введение Δ9ТГК на уровнях, близких к физиологическим, увеличивало скорость роста опухоли и метастаз in vivo путем подавления иммунного Th1 ответа на опухоль через увеличение производства IL-4 и IL-10. Поскольку при некоторых видах рака человека не экспрессируются каннабиноидные рецепторы, исследователи предположили, что Δ9ТГК может усилить рост опухоли при таких видах рака, также подавляя натуральный имунный ответ организма против рака, без непосредственного воздействия на рак. Данные исследований на мышах показывают, что Δ9ТГК может подавлять противоопухолевый иммунный ответ организма, что может привести к обострению некоторых видов рака груди, при которых не экспрессируются каннабиноидные рецепторы.

Исследование in vitro клеточной линии карциномы лёгких показало, что Δ9ТГК в физиологически релевантных (наномолярных) концентрациях может ускорить пролиферацию раковых клеток. Эти данные отличаются от других исследований in vitro, оценивающих эффекты Δ9ТГК в менее физиологически релевантных микромолярных концентрациях. In vitro исследования немелкоклеточного рака легких (НМРЛ) показывают, что Δ9ТГК ингибирует миграцию и рост этих клеток, индуцированные ЭФР (эпидермальным фактором роста) в манере, зависимой то фосфориллирования AKT и MAP киназ, (а именно, ERK1/2 и JNK1/2), индуцированного ЭФР. Эти исследования были подтверждены при исследовании мышей in vivo с использованием особей с сильным комбинированным иммунодефицитом. Мышам вводили канцерогенные клетки, и Δ9ТГК ингибировал рост клеток опухоли и метастаз. In vitro исследования и опыты с животными показывают, что EGF может ингибировать рост клеток немелкоклеточного рака легких и метастаз, однако на сегодняшний день нет данных о том, проявляется ли подобный эффект у людей. Также неизвестно, проявляется ли такой эффект при использовании всего растения марихуаны или связан именно с одним из ее компонентов. При оценке частоты использования марихуаны и риска развития рака легких (обзорное исследование) и в исследовании, в котором исключалось использование табака, постоянное (частое) использование не было связано с увеличением риска по сравнению с нечастым (редким) использованием или вообще неупотреблением марихуаны в отношении развития рака легких. Это было также подтверждено в другом исследовании, где не было обнаружено связи между этими явлениями, когда отдельно контролировалось курение табака, хотя увеличение биомаркеров подтверждает повреждение легких (воздействие смол, дисфункция альвеолярных макрофагов и т.д.) при вдыхании дыма per se. Не было обнаружено связи между использованием марихуаны и развитием аденокарциномы, несмотря на наличие незначительного риска. Однако, курение марихуаны может быть связано с отрицательными изменениями в респираторном тракте.¹¹⁴⁾ Использование марихуаны (длительное или нет) не связано с увеличенным риском развития рака легких по сравнению с не-пользователями. Дым марихуаны может обладать проканцерогенным эффектом. Для подверждения этого требуются дальнейшие исследования.

Исследование случай-контроль с цчастием пациентов, страдающих раком головы и шеи не показало статистически значимой связи между курением марихуаны и развитием этих видов рака, даже при ограничении числа исследуемых теми, кто никогда не пробовал табак и теми, кто не только не курил табак, но и не пил алкоголь (что является факторами риска развития рака головы и шеи).

Здоровая простата в основном экспрессирует CB1 и CB2 рецепторы, а также некоторые TRPV/TRPA каналы, которые также являются целью для составляющих марихуаны.¹¹⁵⁾ В клетках рака простаты, таких как LNCaP, PC3, and DU145, наблюдается повышенная экспресия каннабиноидных рецепторов, по сравнению с нормальными клетками простаты (PZ-HPV-7 и PrEC). Активация этих рецепторов в раковых клетках вызывает дозо- и времязависимое уменьшение жизнеспособности клеток и увеличение апоптоза, что блокируется антагонистами рецептора. Повышение иммунореактивности CB1 связано с ухудшением прогноза рака простаты, хотя считается, что оно является скорее следствием, а не причиной, ухудшения состояния больного.¹¹⁶⁾ Δ9ТГК может быть антагонистом андрогенного рецептора. Он вмешивается в связывание ДГТ с константой диссоциации 210нM и проявляет активность в ткани простаты крыс. Применение дозы 10 мг/кг в течение недели ослабляло воздействие инъекций тестостерона на синтез ДНК в этой ткани, что также подтверждается в другом исследовании. Поскольку ингибирование сигнализации ДГТ через андрогенный рецептор играет терапевтическую роль при раке простаты, считается, что это свойство марихуаны может быть положительным.¹¹⁷⁾ Активация каннабиноидных рецепторов снижает экспрессию белка андрогенным рецептором, а также снижает производство и секрецию PSA в клетках рака простаты, что предполагает двойственный эффект на андрогенный рецептор. Каннабиноидные рецепторы экспрессируются в клетках простаты, и их экспрессия увеличивается при раке и кореллирует с тяжестью прогноза заболевания. Активация каннабиноидного рецептора может вызвать апоптоз и снижение содержания андрогенных рецепторов. Поскольку Δ9ТГК также блокирует связывание ДГТ с андрогенным рецептором, он может играть терапевтическую роль при раке простаты, хотя это еще не было подтверждено экспериментально. Другие компоненты марихуаны, помимо Δ9ТГК, могут иметь противораковый эффект на уровне простаты. В одном исследовании с использованием 12 каннабиноидов было показано, что каннабидиол (КБД) был наиболее эффективным ингибитором роста клеток рака простаты, а экстракты марихуаны (содержащие 24.1-67.5% чистых компонентов) проявляли похожую эфективность in vitro. Эти каннабиноиды проявляли дополнительный эффект при приеме химиотерапевтических препаратов доцетаксел и бикалютамид in vitro. Инъекции марихуаны в дозе 1-100мг/кг, содержащей большое количество КБД, мышам in vivo ингибировали рост LNCaP (андроген-зависимых) клеток, с потенциалом, равным препарату доцетаксел в дозе 5мг/кг, и, несмотря на отсутствие эффективности в DU-145 (андроген-независимых) клетках, они увеличивали эффект доцетаксела относительно ингибирования роста. Эти ингибирующие эффекты связаны с увеличением экспрессии p53 и производства ROS, что приводит к апоптозу. Эти эффекты снижаются при помощи эстрогенного рецептора, известного как эстрогенный рецептор, связанный с G-белком 1 (GPER). Другие каннабиноиды, содержащиеся в марихуане, играют определенную роль в развитии апоптоза клеток рака простаты in vitro.

Исследование случай-контроль с участием пациентов в возрасте 18-35 лет с раком зародышевых клеток яичек, которые ко времени постановки диагноза совпадали с контрольной группой относительно возраста, расы и места проживания, показало увеличение риска почти в два раза у тех, кто когда-либо пробовал марихуану по сравнению с теми, кто никогда этого не делал (СР=1.94, 95% ДИ 1.02–3.68), хотя дальнейший анализ не продемонстрировал простого дозозависимого соотношения; дальнейший анализ показал, что несемиомные опухоли и опухоли со смешанной гистологией были основными факторами увеличения риска.¹¹⁸⁾

Были проведены исследования применения марихуаны в лечении боли, связанной с химиотерапией, хотя имеющиеся на сегодняшний день исследования – относительно низкого качества и в основном проводились на пациентах, страдающих хроническими болями в общем.¹¹⁹⁾ Оценка 18 исследований (четыре из которых показали 4 или выше по шкале качества исследований Jadad) собщим количеством пациентов 809, показала, что использование марихуаны или пероральный прием Δ9ТГК был связан со значительным снижением интенсивности хронических болей со стандартизированной средней разницей в -0.61 (95% ДИ от -0.84 до -0.37) наряду с психоактивными эффектами. Хотя марихуана иногда используется для снижения боли, связанной с химиотерапией, имеется мало данных относительно такого ее применения. Имеются данные о пользе применения марихуаны при хронических болях в общем (не только при химиотерапии). Также известно об адьювантном использовании марихуаны в химиотерапии из-за ее воздействия на стимулирование аппетита, поскольку при некоторых видах рака потеря веса, связанная со сниженным потреблением калорий, может негативно сказаться на прогнозе заболевания, и любое средство, которое может помочь преодолеть потерю веса, воспринимается в качестве защитного, хотя клинические данные, поддерживающие это использование, очень ограничены. Благодаря своему стимулирующему воздействию на аппетит, марихуана может использоваться в терапии рака в качестве адьювантного средства, поскольку терапевтической целью при химиотерапии является предотвращение потери веса. Несмотря на наличие некоторых данных, поддерживающих такое использование марихуаны, для большей уверенности требуется больше данных.

Эндоканнабиноидная система учавствует в регуляции процессов, связанных с аппетитом и пищеварением.¹²⁰⁾ Кроме того, было показано, что она также задействована в увеличении продолжительности жизни при ограничении калорий у нематод через снижение количества эндогенных N-ацилэтаноламинов (NAEs) (сигнальных молекул, активирующих экдоканнабиноидную систему). Искуственно увеличивая уровни фермента амидгидролазы жирных кислот (FAAH), фермента, который расщепляет NAEs, можно добиться эффектов увеличения продолжительности жизни, наблюдаемых при ограничении калорийности. Применение определенного NAE (эйкозапентаэноил этаноламида) устраняет эти эффекты, поддерживая ижею о том, что NAEs оказывают большое влияние на продолжительность жизни у нематод. У трансгенных мышей, имеющих мутирующий ген супероксид дизмутазы при модели амиотрофического латерального склероза, устранение фермента FAAH никак не влияет на продолжительность жизни, несмотря на увеличение анандамида. Однако, устранение рецептора CB1 увеличивало продолжительность жизни.¹²¹⁾ Ограничение количества съедаемой пищи увеличивает продолжительность жизн у червей. Похоже, что не последнюю роль в этом процессе играет экдоканнабиноидная система. Эта система также влияет на продолжительность жизни при амиотрофическом латеральном склерозе у мышей. На сегодняшний день неизвестна релевантность этих данных относительно человека.

Пероральное применение жидкого гашиша (жидкий Cannabis Sativa) в дозе 3-6мг/кг массы тела вызывает дозозависимое уменьшение веса яичек у крыс в течение 36 дней, на 17% при дозе 3мг/кг и на 33% при дозе 6мг/кг.

Гистологически подтверждено, что после перорального приема гашиша в дозе 3-6мг/уг наблюдается отсутствие сперматозоидов в более чем 40% обследованных канальцев. Апоптоз (смерть) сперматозоидов увеличивался.

Болезнь Альцгеймера – это нейродегенеративное заболевание, характеризующееся (на биохимическом уровне) аккумулированием бляшек, состоящих в основном из β-амилоидов и «клубков», обычно состоящих их белка под названием тау. Нейровоспаление, образующееся вокруг этих бляшек и клубков, вызывает поражение нейронов и воспалительную активацию клеток нейроглии. Каннабиноидная система, а именно, CB2 (рецептор, который опосредует противовоспалительные, но не психоактивные, экффекты), также вовлечена в процесс развития патологии, поскольку дефицит этого рецептора ухудшает патологию амилоидов, а активация этой системы, напротив, обращает патологию.¹²²⁾ CB2 рецептор экспрессируется в различных иммунных клетках в том числе в микроглии. Транскрипция гена, экспрессирующего CB2 рецептор, CNR2, может увеличиваться в ходе болези Альцгеймера по отношению к контрольной группе, что кореллирует с когнитивным нарушением), приводя к увеличению количества CB2 рецепторов (что было показано у людей в экспериментах in vivo ¹²³⁾), наряду со снижением активности эндогенных каннабиноидов. Считается, что это связано с увеличением активности амидгидролазы жирных кислот (FAAH), фермента, который расщепляет эндогенные каннабиноиды, такие как анандамид. При болезни Альцгеймера наблюдается дисрегуляция эндоканнабиноидной системы, что связано со снижением активности эндоканнабиноидов, частично из-за увеличения активности расщепляющего их фермента FAAH. Кроме того, наблюдается повышенная экспрессия рецепторов CB2 в тканях мозга, пораженных болезнью Альцгеймера. Известно, что волоконца Aβ1-40 (амилоида бета) активируют иммунные клетки микроглии, расположенные вблизи нейронов, воздействуя на рецепторы клеточной поверхности, такие как фагоцитарный рецептор A, CD36, α6β1 интегрин, CD47 и TLRs. Весь этот процесс блокируется при активации CB2 in vitro.¹²⁴⁾ У крыс, которым делали инъекции волоконец Aβ1-40 для имитации патологии болезни Альцгеймера, акивация CB2 (через синтетический каннабиноид MDA7) была связана с почти полным сохранением памяти по сравнению с контрольной группой, что, как считается, связано со сниженной активацией микроглии в области гиппокампа CA. Также было показано, что активация CB2 также вызывала клиренс Aβ1-40 в области гиппокампа CA1. Применение MDA7 также предотвращало нарушения в этой области мозга, такие как увеличение числа CB2 рецепторов или нарушение глютаминергической сигнализации. Токсические эффекты инъекций Aβ снижались благодаря другим каннабиноидам у грызунов. Активация CB2 при помощи различных каннабиноидов уменьшает множество токсических эффектов болезни Альцгеймера у грызунов.

Марихуана была исследована в качестве средства для борьбы с рассеянным склерозом (РС), частично благодаря информации о том, что она снижает некоторые физические и болевые симптомы, связанные с РС. В Нидерландах, например, марихуана является рецептурным медицинским средством для лечения РС. Данные на животных также подтверждают целесообразность такого использования марихуаны; например, каннабиноиды модулируют иммунный ответ у мышей, что может положительно влиять на исход РС.¹²⁵⁾ Если говорить об общей эффективности марихуаны в лечении РС, систематический обзор имеющихся на сегодняшний день данных, предоставлнный Американской Академией Нейрологии, показал, что пероральный прием экстракта каннабиса является эффективным в снижении мышечной спастичности и центральной боли или болевых спазмов при РС; относительно других симптомов РС, марихуана может являться неэффективной. В соответствии с систематическим обзором данных, пероральный прием экстракта марихуаны может быть эффективным в снижении боли и спазмов при РС, хотя имеется меньше положительных данных относительно эффективности курения марихуаны при лечении симптомов. Для анализа эффективности перорального приема экстракта каннабиса при РС были проведены клинические испытания. Пероральное введение экстракта каннабиса или чистого Δ9ТГК (до 25 мг по весу) у людей с РС в течение 15 недель не вызвало улучшения в показателях физической мобильности (по шкале Ашворта),¹²⁶⁾ хотя субъективные ощущения спастичности и боли значительно уменьшились по сравнению с плацебо. Также наблюдались вторичные положительные изменения, связанные со сном (без изменения в показателях усталости или настроения). Это исследование, однако, было продолжено год спустя. У тех, кто поддерживал терапию, наблюдался небольшой терапевтический эффект (по шкале Ашворта) и субъективное улучшение относительно спастичности и боли, без риска для здоровья.¹²⁷⁾ Другое крупное исследование (MUSEC) пациентов с РС, которым давали Cannabis sativa перорально в течение десяти недель, показало,что процент пациентов, сообщавших о значительном снижении ригидности мышц, достиг 29.4% при приеме каннабиса и 15.7% - в группе плацебо, при отношении шансов положительных эффектов 2.26. Клинические исследование перорального применения экстракта каннабиса или Δ9ТГК показали, что ежедневное применение может снизить субъективно воспринимаемую боль, спастичность и жесткость мышц, связанные с РС. Также исследовалось воздействие марихуаны на когнитивную функцию пациентов с диагнозом РС. Страдающие РС лиц, почти ежедневно употребляющие марихуану, после 12 часов воздержания показали себя хуже в тесте на кратковременное вспоминание и рабочую память по сравнению с теми, кто также страдает от РС, но не использует марихуану; показатели усталости и депрессии не отличались между группами. Подобные негативные связи были обнаружены в одном исследовании 10 пациентов, при вдыхании или пероральном приеме марихуаны. Ухудшились показатели в тесте на сопоставление символов и цифр относительно рабочей памяти и длительного внимания. В межгрупповом исследовании, 25 пациентов, использующих каннабис и страдающих от РС, продемонстрировали худшие показатели относительно показателей запоминания информации, рабочей памяти и исполнительной функции по сравнению с контрольной группой. При рассмотрении плацебо-контролируемых исследований (упомянутые ранее исследования были корелляционными), лица с РС, принимающие Cannabis sativa (самостоятельно определяющие дозу, достаточную для снижения спастичности мышц) на протяжении восьми недель, не продемонстрировали ухудшения памяти относительно начальных показателей, по сравнению с плацебо. Использование каннабиса у лиц, страдающих рассеянным склерозом, по сравнению с пациентами, страдающими РС, но не использующими каннабис, связано с ухудшением рабочей памяти и процессов, связанных с быстрым вспоминанием. По крайней мере, одно исследование обнаружило ухудшение исполнительной функции. Одно менее крупное двойное слепое контролируемое исследование с испольнованием марихуаны не смогло повторить этих результатов. Хотя об этом сообщается мало где, использование марихуаны может улучшить субъективные показатели недержания у лиц с РС. В подисследовании одного крупного исследования (CAMS) было показано, что 18% лиц в группе плацебо, сообщавших о значительных улучшениях параметра недержания (особенно императивного недержания), показали худшие результаты, чем те, кто использовал капсулы Cannabis sativa и чистый Δ9ТГК (33-38%), оба в дозе 25мг эквивалента Δ9ТГК в течение 15 недель. Следует отметить, что первичное исследование CAMS не установило никакого воздействия на эти симптомы. На основании ограниченных данных можно сказать, что побочные эффекты, связанные с недержанием при рассеянном склерозе, могут быть подавлены при применении капсул марихуаны или Δ9ТГК.

Амиотрофический латеральный склероз (АЛС) – это прогрессирующее нейрологическое заболевание, в развитии которого могут играть роль глиаьные клетки. При аутопсии было выяснено, что повреждение спинного мозга при этом заболевании связано с CB2-положительной активностью микроглии. В теории, каннабиноиды могут воздействовать на прогрессирование этого заболевания. Эта теория поддерживается экспериментами на мышах, где Δ9ТГК улучшил симптомы при применении либо до, либо во время развития симптомов.¹²⁸⁾ Марихуана может быть полезна при лечении и временном облегчении симптомов АЛС. В исследовании людей с АЛС наблюдалось субъективное улучшение параметров аппетита, депрессии, боли, спастичности мышц и слюнотечения, без влияния на другие симптомы АЛС, при этом размер выборки был очень мал. Исследования на животных показывают, что каннабиноидная система может быть вовлечена в прогрессирование АЛС, и что Δ9ТГК в этом случае может отложить прогресс заболевания. Пациенты с АЛС также сообщали об облегчении некоторых симптомов при использовании марихуаны, хотя на сегодняшний день не было проведено клинических испытаний того, что именно оказывает такое влияние – марихуана или отельные содержащиеся в ней вещества

Хотя марихуану исторически давали пациентам с тремором, связанным с болезнью Паркинсона, небольшое пилотное исследование 5 пациентов с болезнью Паркинсона, которым по утрам давали одну сигарету, содержащую 1г марихуаны с содержанием ТГК 2-9%, показало отсутствие эффекта на субъективно воспринимаемое облегчение симптомов или тяжесть тремора. Небольшое двойное слепое перекрестное исследование с пероральным использованием экстракта каннабиса для облегчения дискендии, вызванной приемом леводопы у пациентов с болезнью Паркинсона, также не выявило улучшений в дискензии или симптомах болезни Паркинсона. Однако, открытое исследование курения марихуаны у пациентов с болезнью Паркинсона выявило значительное снижение параметров унифицированной оценочной шкалы болезни Паркинсона (UPDRS), в том числе снижение тремора.¹²⁹⁾ Несмотря на это, более крупное Пражское исследование пациентов с болезнью Паркинсона, показало, что почти половина пациентов, использующих марихуану, сообщали об общих улучшениях симптомов, при этом 30% сообщало о снижении тремора. В настоящее время нет единства относительно эффективности марихуаны при болезни Паркинсона; иногда пациенты сообщают о субъективном улучшении симптомов, однако некоторые исследования не обнаружили вообще никакого эффекта. Небольшое двойное слепое исследование с использованием 75 или 300мг/день КБД в течение шести недель у пациентов с болезнью Паркинсона при постоянном приеме антипаркинсонических препаратов, не продемонстрировало изменения в симптоматике по шкале UPDRS, однако в группе, принимавшей дозу 300мг, наблюдались некоторые улучшения в показателе качества жизни, о чем можно судить по опроснику пациентов с болезнью Паркинсона (PDQ-39).

Рекреационное использование марихуаны значительно кореллирует с различными формами душевных расстройств, в частности, с психозом. Однако причинно-следственная связь при этом остается не ясной; некоторые обзоры показывают, марихуана усиливает симптомы имеющейся шизофрении, а не вызывает «марихуановый психоз», при этом другие источники говорят об обратном. Имеющиеся на сегодняшний день данные дают основание предполагать, что увеличенное использование каннабиса может быть связано с попытками самолечения существующих симптомов психоза. Также возможно, что некоторые люди генетически более склонны к тяге к марихуане и шизофрении.¹³⁰⁾ Поскольку исследования случай-контроль могут быть необъективными, а рандомизированные контролируемые исследования медицинского использования марихуаны не будут применимы к группам людей, в которых марихуана используется рекреационно, лучшим способом установить причинно-следственную связь между использованием марихуаны и развитием симптомов психоза будет длительное когортное исследование. Было проведено несколько таких исследований, которые показывают связь между использованием марихуаны и развитием симптомов психоза. Исследование, следующее после первого такого исследования, в котором изучалась большая группа шведов-новобранцев, продемонстрировало дозовависимое увеличение риска развития шизофрении у лиц, использующих марихуану и не использующих другие запрещенные вещества (СР 1.9, 95% ДИ 1.1-3.1), даже после корректировки данных относительно множества вмешивающихся факторов. В исследовании, проводившемся в течение трёх лет, было также продемонстрировано такое дозозависимое отношение между использованием марихуаны и развитием симптомов психоза на нидерландцах из всех слоев населения, после корректировки данных относительно множества вмешивающихся факторов (корректировка общего СР 2.76, 95% ДИ 1.18-6.74). Исследование на новозеландцах также показало положительную корелляцию между использованием марихуаны и развитием симптомов психоза, даже при учете симптомов, имеющих место до использования марихуаны. Также была установлена связь между имеющимися симптомами психоза и началом использования марихуаны.¹³¹⁾ Отдельное исследование, проведенное в Новой Зеландии с использованием другой группы людей, подтвердило увеличение риска развития симптомов шизофрении у тех, кто использует марихуану, при этом было показано, что чем раньше возраст начала использования, тем выше риск. Наконец, немецкое когортное иследование использования марихуаны среди подростков в течение 10 лет также подтвердило связь между использованием марихуаны и наличием симптомов психоза, даже после учета всех факторов, включая другие психиатрические диагнозы; это исследование также отметило, что гипотеза самолечения является несостоятельной, поскольку наличие симптомов психоза до использования марихуаны не предполагает использования марихуаны в будущем.¹³²⁾ В дополнение можно сказать, что раннее начало использования марихуаны в подростковом возрасте связано с развитием психоза в будущем.¹³³⁾ В одном проспективном исследовании было показано, что использование марихуаны в возрасте до 14 лет может определить развитие симптомов шизоидного расстройства личности в будущем, даже после корректировки данных относительно различых вмешивающихся факторов. Использование марихуаны у подростков, уже имеющих симптомы шизоидного расстройства личности, не влияет на симптомы во взрослом возрасте. Кроме того, 14-летнее проспективное исследование, проведенное в Нидерландах с участием группы, состоящей из детей 4-16 лет, показало, что симтомы психоза были связаны с использованием марихуаны, без различия в наличии первоначальных психологических симптомов; авторы исследования отметили, что, хотя в этом исследовании использование марихуаны фиксировалось благодаря самостоятельным отчетам пользователей, этим данным можно верить, так как марихуана является легальным еществом в Нидерландах и в обществе ее использование одобряется. На сегодняшний день не было проведено длительного контролируемого исследования марихуаны (из-за практических и этических соображений, однако имеются данные плацебо-контролируемых испытаний внутривенного применения Δ9ТГК и его эффектам на некоторые психотические симптомы. В одном исследовании, внутривенные инфузии вещества в дозе 2 мг/мл в течение 20 минут здоровым пользователям марихуаны с целью достижения уровней Δ9ТГК в крови, наблюдаемым при рекреационном использованиии марихуаны, наблюдалось увеличение как положительной, так и отрицательной симптоматики психоза, по сравнению с плацебо; без различий в шкале «паника» и «беспокойство». Субъективные ощущения от инфузии не отличались ощущений при рекреационном использовании марихуаны. В похожем эксперименте с участием стабильных шизофреников, находящихся на лечении антипсихотическими средствами, наблюдалось значительное временное увеличение положительной и отрицательной психотической симптоматики.¹³⁴⁾ В другом плацебо-контролируемом исследовании использовались внутривенные вливания Δ9ТГК. В испытании принимали участие лица, имевших по крайней мере одну параноидальную мысль за последний месяц. Паранойя оценивалась при помощи симуляции реалистичной виртуальной реальности. Исследование фокусировалось на том, какие когнитивные компоненты способствовали развитию паранойи. Было показано, что в группе, которой давали Δ9ТГК, паранойя усилилась, по сравнению с плацебо. Также наблюдалось усиление негативных аффектов и аномальных переживаний, таких как слуховые и зрительные галлюцинации и изменения в сенсорном восприятии. Несколько обсервационных исследований показали, что использование марихуаны, особенно в молодом возрасте, может быть связано с увеличением риска развития психотических симптомов в будущем. Краткосрочные плацебо-контролируемые исследования подтвердили, что Δ9ТГК может вызывать краткосрочное усиление психотических симптомов как у здоровых лиц, так и у шизофреников. Важно отметить, однако, что эта связь не является причинно-следственной, и для точного опеределения причины и следствия требуется провести больше исследований. Несмотря на то, что основная часть исследований говорит о наличии причинно-следственной связи, в настоящее время нельзя сказать, что эта связь будет наблюдаться у всех групп населения, особенно у тех, кто предрасположен к психозу. Хотя механизм психоза не полностью понимаем, биологически возможно, что марихуана может иметь причинную роль в развитии психоза и симптомов шизофрении.¹³⁵⁾ Эта гипотеза включает воздействие ТГК на CB1 рецепторы, которые распространены в областях мозга, которые вовлечены в психоз, такие как фронтальная область коры головного мозга, базальная ганглия, гиппокамп, мозжечок и передняя поясная кора. Основная роль CB1 рецептора заключается в пресинаптическом модулировании высвобождения различных нейротрансмиттеров при стимулировании, что предполагает основной механизм, путем которого ТГК может вызывать психологичесе эффектыs. В частности, ТГК увеличивает допаминергическую активность в стриатальной и мезокортиколимбических областях мозга, что может объяснить, почему использование марихуаны вызывает некоторые положительные эффекты психоза, которые, как считается, связаны с увеличением допаминергической активности. Второй механизм, путем которого ТГК может вызывать психотические симптомы, заключается в снижении глютаматной активности. Начиная с 1980 года, считалось, что гипоглютаминергическая нейротрансмиссия (снижение глютамата) вовлечена в развитие шизофрении, особенно потому что она вызывает снижение активности NMDA-рецептора.¹³⁶⁾ Δ9ТГК, содержащийся в марихуане, также может снизить активность NMDA рецептора путем активации CB1 рецептора, который может затем связываться с NMDA глутаматным рецептором и кратковремено снижать сигнализацию через NMDA. Каннабиноиды могут это делать путем интернализации CB1 рецепторов, которые могут ко-интернализировать NMDA рецепторы в цитозоле. Кроме того, субхроническое применение Δ9ТГК снижает экспрессию некоторых подтипов NMDA рецепторов (NR1 и NR2) в гиппокампе животных. И наконец, похоже на то, что существует генетический медиатор, провоцирующий развитие психоза у молодых людей, использующих марихуану. Одно длительное исследование выявило, что носители варианта гена катехол-O-метилтрансферазы (COMT) (валин-158 аллель), использующие марихуану в молодом возрасте, имеют повышенный риск развития шизофрении.¹³⁷⁾ Носители этого варианта более быстро катаболизируют допамин, что ведет к снижению активности допамина в префронтальной коре, и в итоге приводит к дисрегуляции, косвенному увеличению допаминергической активности в стриатуме и усилению положительных психотических симптомов. Это, в сочетании с подобным увеличением активности стриатума при употреблении марихуаны, может в конце концов привести к увеличению риска развития психоза, что подтвердает краткосрочное исследование, в котором Δ9ТГК давали людям с валин-158 аллелем. Биологически представляется возможным, что марихуана может вызывать психотические симптомы. Механизмы, участвующие в этом процессе, включают допаминовую и глутаматную системы.

Был проведен систематический обзор и мета-анализ литературы по проспективным когортным исследованиям, оценивающим связь между использованием марихуаны и развитием симптомов мании у лиц без психотических расстройств; 6 исследований соответствовали критериям включения, а 2 исследования были включены в мета-анализ.¹³⁸⁾ В трех исследованиях приняли участие люди с имеющимся биполярным расстройством, и авторы систематического обзора заключили, что использование марихуаны может ухудшить течение биполярного расстройства, усиливая маниакальную фазу. Авторы также сообщили, что у лиц без имеющихся заболеваний марихуана может способствовать развитию биполярного расстройства или симптомов мании, хотя в последнем случае симптомы мании остаются ниже клинического порога, в результате чего непонятна клиническая значимость этого вывода. Мета-анализ двух из этих исследований, проведенный с участием людей, не имеющих клинических расстройств на момент начала исследования, показал, что отношение шансов для азвития симптомов мании у лиц, использующих марихуану, составляет 2.97 (95% ДИ 1.80-4.90), с небольшой гетерогенностью между исследованиями. У систематического обзора было несколько ограничений, в том числе небольшое количество проспективных исследований, разные методы оценки использования марихуаны в исследованиях и возможная необъективность некоторых исследований, а также обсервационная природа исследований, предполагающая наличие причинно-следственной связи. Использование марихуаны связано с усилением маниакальных симптомов у лиц, страдающих биполярным расстройством и у здоровых лиц, однако причинно-следственная связь еще не установлена. Клиническая значимость этих выводов неизвестна.

В исследовании с участием людей с воспалительным заболеванием кишечника было показано, что лица, использующие каннабис (17.6% испытуемых, почти все при помощи ингаляций) испытывали улучшения относительно таких параметров, как боли в животе и спазмы. Некоторые пользователи сообщали об уменьшении боли в суставах и диареи, однако, использование каннабиса на протяжении шести месяцев было предиктором (95% ДИ СР 1.45-17.46) развития болезни Крона, требующей хирургического вмешательства. Другое ретроспективное обсервационное исследование пациентов с болезнью Крона обнаружило улучшения субъективно воспринимаемых симптомов; после начала использования каннабиса наблюдалось значительное снижение индекса Харви-Бредшоу.¹³⁹⁾ Небольшие проспективные исследования также продемонстрировали пользу марихуаны при этом заболевании. Неконтролируемое пилотное исследование с участием 13 человек показало, что у пациентов с ВЗК, принимающих каннабис, наблюдались субъективные улучшения в некоторых показателях общего самочувствия и снижение индекса Харви-Бредшоу. Кроме того, небольшое плацебо-контролируемое исследование пациентов с болезнью Крона, которым дважды в день давали сигареты с каннабисом, содержащие 115мг Δ9ТГК (в сигаретах плацебо отсутствовал ТГК), показало значительный клинический отклик в группе лечения, хотя первичная конечная точка полного выздоровления не была достигнута. Кроме того, дополнительное неконтролируемое исследование также показало, что пациенты с ВЗК сообщали об облегчении симптомов при использовании марихуаны, а также, что пациентам с болезнью Крона, использующим марихуану в течение шести месяцев или больше, чаще требовалось хирургическое вмешательство (СР 5.03, 95% ДИ 1.45-17.46), хотя причинно-следственная связь не была установлена. Предварительные данные показывают, что марихуана может помочь улучшить симптомы ВЗК, хотя имеющиеся на сегодняшний день данные ограничены обсервационными или очень небольшими исследованиями.

Алкоголь часто используют наряду с марихуаной. Эти вещества взаимодействуют друг с другом. Алкоголь высвобождает допаминовые рецепторы, и этот процесс зависит от CB1 рецептора (поскольку его блокирование может снизить допаминовую активность, вызванную алкоголем). Блокирование этого рецептора снижает добровольное применение алкоголя у грызунов (вероятнее всего, благодаря подавлению высвобождения допамина, поскольку последний влияет на мотивацию при поведении, связанном с поиском алкоголя ¹⁴⁰⁾ Активация глютаминергической сигнализации вызывает последующее уменьшение количества и интернализация NMDA и AMPA рецепторов через COX-2-зависимый механизм. Это может объяснить нарушения памяти при использовании марихуаны, поскольку уменьшение плотности рецепторов снижает способность глутамата улучшать пластичность синапса, что является основным механизмом ухудшения памяти при использовании марихуаны. В то время как активация CB1 на нейронах (а не астроцитах) обычно подавляет выброс глутамата, увеличение плотности A1 рецептора связано со снижением подавления нейронов и относительным увеличением синаптических уровней глутамата в клетках гиппокампа, поскольку активация A1 снижает опосредованное CB1 подавление высвобождения глутамата. Исследования на животных показали, что толерантность к кофеину может усилить негативное воздействие Δ9ТГК на кратковременное ухудшение формирования пространственной памяти.

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), такие как индометацин, аспирин и ибупрофен, могут ингибировать некоторые неврологические эффекты марихуаны, включая субъективно воспринимаемый «кайф»,¹⁴¹⁾ поскольку они ингибируют COX2, что вызвано активацией CB1 рецептора и приводит к снижению количества глутаматных рецепторов. Ингибирование COX2 при одновременном приеме Δ9ТГК предотвращает нарушения памяти при использовании Δ9ТГК, сохраняя способность Δ9ТГК снижать когичество β-амилоидных пигментов и ослаблять нейродегенерацию.

Никотин – это основной стимулирующий компонент сигарет. Его сигнализация в мозге взаимодействует с основным каннабиноидным рецептором (CB1). Активация рецептора CB1 может потенциировать усиливающую стимуляцию никотина и способствовать поведению, связанному с поиском никотина у мышей, лишенных никотина. И наоборот, блокирование действия CB1 рецептора может снизить выброс допамина в результате приема никотина в прилежащем ядре и снизить самостоятельный прием никотина и мотивацию относительно поведения, связанного с поиском никотина. Эффективность антагонистов CB1 в снижении мотивации по поиску никотина не зависит от предварительного применения агонистов CB1. Никотин усиливает кратковременный психологический ответ на ТГК у грызунов, например, эффекты при воздержании от наркотика.¹⁴²⁾ Активация каннабиноидного рецептора усиливает некоторые симптомы никотиновой зависимости у мышей. И наоборот, эксперименты на грызунах показали, что никотин потенциирует некоторые психологические эффекты ТГК, в том числе при воздержании от него.

У крыс, диета с высоким содержанием жиров снижала эффеткы Δ9ТГК. Скорее всего, это связано с десенсибилизацией CB1 рецептора в результате повышения уровней эндогенных каннабиноидов анандамила и 2-арахидоноилглицерола.¹⁴³⁾

Организм человека может развить толерантность к использованию марихуны и Δ9ТГК, что может быть связано с десенсибилизацией CB1 рецептора, который опосредует психоактивные характеристики Δ9ТГК. G белки, с которыми связывается CB1 (Gi и Go), опосредующие сигнализацию этого рецептора, активируются в меньшей степени на десенсибилизированном рецепторе в результате длительного воздействия Δ9ТГК на ткань. Эта десенсибилизация наблюдается при применении большинства каннабиноидных антагонистов CB1 рецептора, и не связана только с Δ9ТГК (хотя существует разница между лигандами). Основной причиной снижения активации G белков является потеря рецепторов клеточной поверхности CB1, что происходит во время- и дозозависимой манере. Более быстрая интернализация вызвана более мощными агонистами. Снижение концентрации рецепторов, скорее всего, связано с интернализацией рецептора (что опосредует вызваннуб агонистами десенсибилизацию многих рецепторов, связанных с G-белком). Влияние любого агониста, включая Δ9ТГК, на CB1 рецептор, может вызвать смещение рецептора с клеточной мембраны, что приводит к меньшей активации рецептора в результате воздействия Δ9ТГК, снижению сигнализации внутри клетки и развитию толерантности к наркотику. Этот феномен был подтвержден на примере постоянных пользователей марихуаны, скуривающих 10+/-6 джойнтов в неделю на протяжении многих (12+/-7) лет. Большее подавление наблюдалось у тех, кто дольше курил.¹⁴⁴⁾ Отказ от курения в течение четырех недель нормализовал активность рецептора CB1. В различных областях мозга, включая переднюю поясную кору, префронтальную кору и извилину гиппокампа, а также теменная кора, кора задней части поясной извилины и затылочная кора, наблюдалось снижение доступности CB1 рецептора. В общем, это снижение (достигающее 20%) наблюдается больше в корковых, а не подкорковых, зонах. В подкорковых зонах наблюдается быстрое восстановление после прекращения потребления вещества (у мышей). При длительном использовании марихуаны наблюдается снижение доступности CB1 рецептора, нормализующееся после четырех недель воздержания.

После прекращения использования марихуаны может наблюдаться абстинентный синдром, который отличается от эффектов, наблюдаемых при прекращении использования других веществ, поскольку не связан с какими-либо серьезными медицинскими или психиатрическими проблемами, что часто наблюдается при алкогольном, бензодиазепиновом или опиоидном абстинентном синдроме. Абстиненция после использования каннабиса связана со значительными нарушениями физического и умственного самочувствия с риском рецидива. Если говорить о роли симптомов абстинентного синдрома и риске рецидива, марихуану можно сравнить с табаком, хотя сообщается, что прекращение употребления обоих веществ одновременно переносится легче, чем по отдельности.¹⁴⁵⁾ Симптомы абстиненции развиваются почти мгновенно и снижаются в течение недели-месяца. По аналогии с использованием никотина при табачной абстиненции, при марихуановой абстиненции используют Δ9ТГК перорально. Симптомы марихуановой абстиненции включают нарушения сна, беспокойство, уменьшение аппетита, снижение настроения, нервозность, и физический дискомфорт; для постановки диагноза «абстинентный синдром» требуется наличие по крайней мере трех из вышеперечисленных симптомов. Физические симптомы включают боль в желудке, дрожь, потение,озноб и/или головную боль, однако обычно они наблюдаются реже, чем вышеперечисленные симптомы. Основные психологические симптомы абстиненции включают снижение аппетита, трудности при засыпании, беспокойство и раздражение, странные сны и страстное желание снова попробовать марихуану. Длительность этих симптомов может значительно варьироваться. Абстинентный синдром при отмене марихуаны может длиться от недели до месяца. Симптомы могут быть как физическими, психическими, причем первые обычно менее выражены. Основные симптомы включают бессонницу и трудности в засыпании, беспокойство, раздражительность, изменения аппетита и желание достать марихуану. При отмене марихуаны частым эффектом является нарушение сна.¹⁴⁶⁾ Интенсивность этого эффекта выше сразу после прекращения приема марихуаны, снижаясь со временем. Точное время длительности и интенсивности симптомов разнится. В двух исследованиях, где пользователи сообщали о побочных эффектах, наблюдалось снижение интенсивности симптомов, а в одном исследовании, оценивающем качество сна при помощи полисомнограммы, было отмечено снижение качества сна в течение первых 13 дней отказа от марихуаны, хотя субъективные данные пользователей говорят о возарвщении показателей сна к базовым спустя неделю после отказа от марихуаны, несмотря на наличие странных сновидений в течение 45 дней. Одним из наиболее частых побочных эффектов отмены марихуаны является нарушение качества сна, и, несмотря на то, что его тяжесть проявляется сильнее всего в первую неделю отмены, он продолжает давать о себе знать в течение месца после отмены, несмотря на снижение тяжести симптомов, при этом такой побочный эффект, как странные сновидения, сохраняется дольше. При отмене марихуаны наблюдается целый класс симптомов, таких как нервозность, раздражительность и беспокойство.¹⁴⁷⁾ Нервозность сохраняется приблизительно на такой же промежуток времени, как нарушения сна, физическое беспокойство возвращается к базовому показателю в течение двух недель, а раздражительность развивается раньше и может сохраняться дольше, чем другие симптомы. Гнев также длится дольше, чем обычно, хотя и с более поздним началом. Исследования на животных пролили свет на некоторые механизмы двигательных симптомов отмены марихуаны. После прекращения применения ТГК (при приеме дважды в день в течение пяти дней) и инъекционном применении римонабанта с целью отложить абстиненцию, наблюдались нарушения в контроле движений по сравнению с контрольной группой. Эти эффекты зависели от снижения количества CB1 рецепторов (особенно в параллельных волокнах), активации микроглии и сигнализации через IL-1 рецептор. Стимулирование IL-1 рецептора может вызывать атаксию, что определяется при инъекциях IL-1β. Возможно, что в основе этого лежит механизм, связанный с тем, какое влияние оказывает стимулирование CB1 рецепторов на снижение глутаминергической активности; снижение количества этих рецепторов ухудшает глутаматную сигнализацию, приводя к воспалительной токсичности. IL-1β непосредственно возбуждает клетки Пуркинье, хотя в ходе абстиненции у крыс не наблюдалось явного нейронного поражения. Предположительно, при абстиненции изменяется нейротрансмиссия через эти клетки (из параллельных волокон, которые вовлечены в этот процесс). При отмене марихуаны у крыс наблюдается снижение контроля движений.

Марихуановая зависимость определяется наличием по крайней мере трех из нижеперечисленных симптомов в течение 12 месяцев: развитие толерантности, применение марихуаны в более крупных дозах или дольше, чем планировалось, желание или неудачные попытки уменьшения дозы, трата большого количества времени на то, чтобы добыть наркотик, а потом – на его использование или на восстановление после использования, длительное использование, несмотря на знание последствий и отказ от важных дел из-за использования марихуны.¹⁴⁸⁾ Основываясь на этих критериях, можно сделать вывод о том, что приблизительно 4.3% американцев имели зависимость от марихуаны в определенный период их жизни. Однако, в более современных источниках зависимость от марихуаны не включается в лист зависимостей, а помещается вместо этого в раздел расстройств, связанных с использованием различных веществ. Кроме того, абстинентность от каннабиса признается в качестве отдельного синдрома. Частота развития марихуановой зависимости у пользователей составляет 9%, что, для сравнения, меньше, чем у табака (32%). Марихуана, как и все нейроактивные наркотики, может формировать зависимость, однако число пользователей, имеющих зависимость согласно этим критериям, меньше, чем в случае другого наркотика, потребляемого при помощи курения (табака). Считается, что зависимость от марихуаны преодолевается легче, чем табачная. Нейробиологически, наркотическая зависимость связана со снижением активности допаминового рецептора, а именно, его D2/D3 подъединиц, в области мозга, известной как стриатум, что приводит к меньшей нейротрансмиссии допамина. Эта особенность наблюдалается при алкогольной, амфетаминовой, кокаиновой, героиновой и опиоидной зависимостях. Однако, при марихуановой зависимости не наблюдалось нарушений допаминергической сигнализации или доступности рецепторов в этой области мозга. Нейробиологически, классические признаки зависимости – это снижение допаминовой сигнализации в стриатуме и близких к нему областях мозга, однако, этого не наблюдается при использовании марихуаны.

В предметных исследованиях, использование марихуаны было связано с развитием различных побочных эффектов. Предметные исследования включали случаи пакнреатита,¹⁴⁹⁾ увеличения дёсен, мании, тошноты и рвоты, преходящих ишемических приступов и фибрилляции предсердий. Было проведено несколько предметных исследований с участием молодых людей без истории сердечно-сосудистых заболеваний, которые испытали нелетальные и летальные сердечные приступы (в результате тромбоза коронарных артерий), связанные с использованием марихуаны, а также другие коронарные синдромы, инсульт и комбинированные церебральные инфаркты и инфаркты миокарда. В некоторых случаях, симптомы развивались примерно во время использования марихуаны, что подразумевает причинно-следственную связь.¹⁵⁰⁾ Предположительно, марихуана может служить в качестве кратковременного «триггера», ухудшающего существующие ранее симптомы (которые изначально были не опасными), хотя в некоторых случаях побочные эффекты также наблюдались у лиц, не имевших ранее никаких симптомов или жалоб.

:Tags

Читать еще: Выпадение (пролапс) прямой кишки , Золофт (Сертралин) , Лимонен , Октопамин , Фенхель ,