Рецепторы

В биохимии и фармакологии, рецептор представляет собой молекулу белка, обычно встроенную в плазматическую мембрану поверхности клетки, которая принимает химические сигналы извне клетки. Когда такие химические сигналы связываются с рецептором, они вызывают некоторую форму клеточного/тканевого ответа, например, изменение электрической активности клетки. В этом смысле, рецептор представляет собой молекулу белка, которая распознает и реагирует на эндогенные химические сигналы, например, ацетилхолиновый рецептор распознает и реагирует на его эндогенный лиганд, ацетилхолин. Однако иногда этот термин также используется в фармакологии для других белков, на которые воздействуют лекарственные препараты, таких как ферменты, перевозчики и ионные каналы. Рецепторные белки встраиваются в плазматические мембраны клетки; вне клетки (рецепторы клеточной поверхности), в цитоплазму (цитоплазматические рецепторы), или в ядро (ядерные рецепторы). Молекула, которая связывается с рецептором, называется лигандом, и может представлять собой пептид (короткий белок) или другую маленькую молекулу, такую как нейромедиатор, гормон, фармацевтическое лекарство или токсин. Эндогенно обозначенная молекула для конкретного рецептора называется его эндогенным лигандом. Например, эндогенным лигандом для никотинового ацетилхолинового рецептора является ацетилхолин, однако рецептор также может активироваться никотином и блокироваться кураре. Каждый рецептор связан с конкретным клеточным биохимическим путем. Несмотря на то, что в большинстве клеток находится огромное количество различных рецепторов, каждый рецептор связывается только с лигандами конкретной структуры, по аналогии с замком определенной формы, к которому подходят только строго определенные ключи. При связывании лиганда с соответствующим рецептором, он активирует или ингибирует ассоциированные биохимические реакции рецептора.

Структуры рецепторов очень разнообразны, и в целом их можно разделить на следующие категории:

Эти рецепторы обычно являются мишенями для быстрых нейротрансмиттеров, таких как ацетилхолин (никотин) и ГАМК. Активация этих рецепторов приводит к изменениям в движении ионов через мембрану. Эти рецепторы имеют гетеро-структуру. Каждая субъединица состоит из внеклеточного лиганд-связывающего домена и трансмембранного домена, а трансмембранный домен, в свою очередь, включает в себя четыре трансмембранных альфа-спиралей. Полости связывания лиганда расположены на границе раздела между субъединицами.

Это наиболее многочисленное семейство рецепторов, включающее в себя рецепторы для ряда гормонов и медленных передатчиков, например, дофамин, метаботропный глутамат. Эти рецепторы состоят из семи трансмембранных альфа-спиралей. Петли, соединяющие альфа спирали, образуют внеклеточные и внутриклеточные домены. Участки связывания больших пептидных лигандов, как правило, находится во внеклеточном домене, тогда как участки связывания небольших непептидных лигандов часто расположены между семью альфа-спиралями и одной внеклеточной петлей. Эти рецепторы соединены с различными внутриклеточными эффекторными системами с помощью G-белков.

Эти рецепторы состоят из внеклеточного домена, содержащего лиганд-связывающий участок и внутриклеточный домен, часто с ферментативной функцией, и связаны с одной трансмембранной альфа-спиралью, например, рецептор инсулина.

Несмотря на свое название, ядерные рецепторы в действительности находится в цитозоле и мигрируют в ядро после связывания с их лигандами. Они состоят из С-концевого лиганд-связывающего участка, ядерного ДНК-связывающего домена и N-концевого домена, который содержит участок AF1 (функции активации 1). Участок ядра имеет два цинковых отростка, отвечающих за распознавание последовательностей ДНК, специфичных для данного рецептора. N-терминал взаимодействует с другими факторами клеточной транскрипции лиганд-независимым образом и, в зависимости от этих взаимодействий, может изменять связывание / активность рецептора. Примерами таких рецепторов являются стероидные рецепторы и рецепторы гормонов щитовидной железы. Мембранные рецепторы могут быть выделены из клеточных мембран в результате сложных процедур извлечения с использованием растворителей, детергентов и / или методов аффинной очистки. Структура и активность рецепторов могут быть изучены с помощью биофизических методов, таких как рентгеновская кристаллография, ЯМР, круговой дихроизм и двойная поляризационная интерферометрия. Методы компьютерного моделирования динамического поведения рецепторов используются для лучшего понимания механизма их действия.

Связывание лиганда – это равновесный процесс. Лиганды связываются с рецепторами и отталкиваются от них в соответствии с законом действия масс. Одним из показателей того, насколько хорошо молекула подходит к рецептору, является аффинность связывания, которая находится в обратной зависимости от константы диссоциации Kd. Если молекула хорошо подходит к рецептору, она обладает высоким сродством и низкой Kd. Конечный биологический ответ (например, вторичный каскад ответов, сокращение мышц), достигается только после активации значительного количества рецепторов. Сродство – это показатель того, с какой легкостью лиганд связывается с рецептором. Эффективность – это показатель, демонстрирующий то, как связанный лиганд активирует рецептор.

Не каждый лиганд, который связывается с рецептором, может его активировать. Существуют следующие классы лигандов:

• (Полные) агонисты способны активировать рецептор, вызывая максимальную биологическую реакцию. Естественный эндогенный лиганд, обладающий наибольшей эффективностью для данного рецептора, по определению, является полным агонистом (100% эффективность).
• Частичные агонисты не способны активировать рецепторы с максимальной эффективностью, даже при максимальном связывании, вызывая в результате частичные ответы, по сравнению с полными агонистами (эффективность от 0 до 100%).
• Антагонисты связываются с рецепторами, но не активируют их. Это приводит к блокаде рецепторов, ингибированию связывания агонистов и обратных агонистов. Антагонисты рецепторов могут быть конкурентными (или обратными), и конкурировать с агонистом в отношении рецептора, или же они могут быть необратимыми антагонистами, которые образуют ковалентные связи с рецептором и полностью блокируют его. Примером необратимого антагониста является ингибитор белкового насоса Омепразол. Эффекты необратимого антагонизма можно отменить только путем синтеза новых рецепторов.
• Обратные агонисты снижают активность рецепторов, ингибируя их конститутивную активность (отрицательная эффективность).
• Аллостерические модуляторы: не связываются с участком связывания агонистов на рецепторе, а связываются вместо этого с конкретными аллостерическими участками связывания, с помощью которых они изменяют действие агониста, например бензодиазепины (BZDs) связываются с бензодиазепиновыми участками на ГАМК-А рецепторах и усиливают действие эндогенного ГАМК.

Обратите внимание, что идея агонизма и антагонизма рецепторов относится только к взаимодействию между рецепторами и лигандами, а не к их биологическим эффектам.

Рецептор, который способен осуществлять свою биологическую реакцию в отсутствие связанного лиганда, демонстрирует так называемую «конститутивную активность». Конститутивная активность рецептора можно заблокировать с помощью обратного агониста. Препараты против ожирения Rimonabant и Tarannabant являются обратными агонистами каннабиноидного рецептора CB1 и, несмотря на то, что оба препарата эффективно снижали вес, они были изъяты с рынка, в связи с высоким уровнем заболеваемости депрессией и тревогой, которые, предположительно, были связаны с торможением конституитивной активности каннабиноидных рецепторов. Мутации в рецепторах, приводящие к увеличению конституитивной активности, лежат в основе некоторых наследственных заболеваний, таких как преждевременное половое созревание (в связи с мутациями рецепторов лютеинизирующего гормона) и гипертиреоз (в связи с мутациями рецепторов тиреотропного гормона).

Центральной догмой фармакологии рецепторов является то, что эффект препарата прямо пропорционален количеству оккупированных рецепторов. Кроме того, действие препарата прекращается при распаде комплекса препарат-рецептор. Для описания действие лигандов, связанных с рецепторами, Арьенс и Стивенсон ввели понятия «сродство» и «эффективность».

• Сродство: способность препарата связываться с рецептором, создавая препарат-рецепторный комплекс
• Эффективность: способность комплекса препарат-рецептор инициировать реакцию

В отличие от теории оккупации, теория интенсивности предполагает, что скорость активации рецепторов прямо пропорциональна общему количеству взаимодействий препарата с его рецепторами в единицу времени. Фармакологическая активность прямо пропорциональна темпам диссоциации и ассоциации, а не количеству оккупированных рецепторов заняты:

• Агонист: препарат с быстрой ассоциацией и быстрой диссоциацией
• Частичный агонист: препарат с промежуточной ассоциацией и промежуточной диссоциацией
• Антагонист: препарат с быстрой ассоциацией и медленной диссоциацией

Как только лекарственное средство находит рецептор, рецептор изменяет конформацию своего участка связывания, создавая комплекс лекарственное средство-рецептор.

В некоторых системах рецепторов, например, ацетилхолина в нервно-мышечных соединениях в гладких мышцах, агонисты способны вызывать максимальный ответ на очень низких уровнях оккупации рецепторов (<1%). Таким образом, система имеет запасные рецепторы или резервные рецепторы. Это свойство обеспечивает экономичность производства и высвобождения нейромедиаторов.

Клетки могут увеличить (активировать) или уменьшить (подавить) количество рецепторов к определенному гормону или нейромедиатору, изменяя его чувствительность к этой молекуле. Это представляет собой локально действующий механизм обратной связи.

• Изменение конформации рецептора, при котором, например, связывание агониста не активирует рецептор. Это можно наблюдать с рецепторами ионных каналов.
• Отторжение рецепторных эффекторных молекул наблюдается с G-белковым рецептором.
• Секвестрация (интернализация) рецепторов, например, в случае гормональных рецепторов.

Многие генетические нарушения связаны с наследственными дефектами генов рецепторов. Часто трудно определить, что является причиной заболевания: нефункциональность рецептора или недостаточный уровень производства гормона. Эти заболевания - «псевдо-гипо» группа эндокринных расстройств, при которых предполагаемое уменьшение гормонального уровня в действительности связано с тем, что рецептор не отвечает в достаточной степени на гормон.

Основными рецепторами в иммунной системе являются рецепторы распознавания образов (РРСС), Толл-подобные рецепторы (TLRs), рецепторы, активирующие клетки-киллеры и рецепторы, ингибирующие клетки-киллеры, C3R, Fc рецепторы, B-клеточные рецепторы и Т-клеточные рецепторы. Читать еще: Болезнь Кавасаки , Обсессивно-компульсивное расстройство , Хлорпротиксен , ХОБЛ (Хроническая обструктивная болезнь легких) , Цефтибутен ,