Саркозин (метилглицин)

Саркозин – это производная глицина. Может быть использован как усилитель когнитивных функций, а также для лечения шизофрении.

Саркозин, также известный как N-метилглицин – это метаболит глицина. Он обладает теми же свойствами, что глицин и D-серин, хотя его воздействие и слабее. Приём саркозина может облегчить симптомы депрессии и шизофрении, а также улучшить мыслительный процесс. Организм усваивает его лучше, чем D-серин, который, тем не менее, тоже можно использовать в борьбе с теми же состояниями. Саркозин представляет интерес в исследованиях рака простаты. Он может использоваться в качестве биомаркера, т.е если уровень саркозина в крови повышен, это может указывать на рак простаты. Это не означает, что рак вызывает сам саркозин. Для установления этой взаимосвязи необходимы дальнейшие исследования. Основным механизмом действия саркозина является ингибирование транспортёра, известного как ГлиТ1, который доставляет глицин и D-серин в клетки. Это повышает уровень глицина и D-серина в организме, а также усиливает их действие. В настоящее время неизвестно, имеет ли приём саркозина негативные последствия. Он может действовать как про-канцероген, т.е. напрямую он рак не вызывает, однако усиливает действие других провоцирующих рак соединений.

• Другие названия: N-метилглицин, Метилглицин
• Не путать с: Глицином или D-серином (родственные соединения, с разными молекулами)

Разновидность:

• Ноотропных средств
• Аминокислотных добавок

Эффективен при:

• Шизофрении

Стандартная доза саркозина – 30 мг на кг веса, что соответствует средней дозировке от 2.045 до 2.727 мг для людей весом 68 – 91 кг. Саркозин следует принимать ежедневно.

Саркозин синтезируется ферментом глицин N-метилтрансферазой (ГМНТ), который использует метильную группу S-аденозинилметиона как источник глицина, что позволяет вырабатывать саркозин и S-аденозилгомоцистеин.¹⁾ Он может распадаться под воздействием либо фермента саркозин дегидрогеназы (САРДГ), либо оксидазы пипеколиновой кислоты (ПИПОКС), первый из которых в большом количестве экспрессируется в печени, но не в мозге, а также преобразует саркозин в глицин.²⁾ Саркозин синтезируется одним ферментом (который, по всей видимости, ещё и регулирует концентрацию саркозина в организме), а также распадается под воздействием одного из двух других ферментов. Ввиду способности преобразовывать S-аденозинилметион в S-аденозилгомоцистеин, саркозин вовлечён в гомеостаз и в процесс выделения метила, а также в одноуглеродный цикл. Эта цепочка, в частности – фермент синтеза (ГМНТ), крайне важна ввиду того, что этот фермент составляет более 1% всех цитозольных белков печени, и его концентрация повышается вследствие повышения метионина.³⁾ Саркозин вовлечён в одноуглеродный цикл наряду с другими молекулами, выделяющими метил, а фермент, вырабатывающий саркозин, регулирует концентрацию метионина в организме.

Вне зависимости от количества принимаемого препарата, концентрация саркозина в сыворотке крови составила 102.3 нг/мл и 80.8 нг/мл у мужчин и женщин соответственно.

Средняя концентрация саркозина в моче составила 138.5нг/мл и 94.8нг/мл (у мужчин и женщин соответственно), и наличие саркозина в моче связывали как с возрастом, так и саркозином в сыворотке крови у женщин (но не у мужчин), однако не с индексом массы тела. Известно, что уровень саркозина в моче связан с уровнем креатинина там же.⁴⁾

В состав рецепторов N-метил-D-аспартата (разновидность глутаминергических рецепторов) входит глициновый рецептор, который стал важной целью для расширения глутаминергической функции, так как более эффективен в понижении риска эксайтотоксичности, чем другие фармацевтические методы.⁵⁾ По всей видимости, Саркозин является коагонистом рецептора N-метил-D-аспартата (глицинового рецептора) и схож как с глицином, так и с D-серином, хотя его активность составляет 26+/-3 мкмоль (значение ED50). Тем не менее, предыдущее исследование⁶⁾ этого не подтвердило и, будучи родственным глицину (EC50 = 61+/-8нмоль), саркозин всё же намного слабее, так как в лабораторных условиях 300 мкмоль саркозина менее эффективны, чем 3 мкмоль глицина. Если сравнивать значения EC50, саркозин вызывает меньшую десенсибилизацию, чем глицин (это не касается ни EC20, ни сатурации; десенсибилизация саркозина была равна 48+/-6%, глицина – 85+/-3%) и больший приток кальция. Приток кальция от рецепторов N-метил-D-аспартата необходим для прохождения сигналов по нейронам. Саркозин является агонистом глициновых рецепторов в составе рецепторов N-метил-D-аспартата и, хотя он может казаться эффективней глицина при сравнении показателей EC50, на деле он намного слабее, так как для стимуляции прохождения сигналов по нейронам саркозину необходим показатель EC50 гораздо выше. Тем не менее, если этот же показатель глицина поднять до того же уровня, саркозин и правда будет более эффективно стимулировать глутаминергическую нейротрансмиссию.

По всей видимости, саркозин является ингибитором глицин-транспортёра 1 (ГлиТ1; присутствует в глиальных клетках и помогает регулировать концентрацию глицина⁷⁾) и препятствует повторному поглощению глицина.⁸⁾ Такое ингибирующее воздействие происходит при концентрации препарата в 40-150 мкмоль и, хотя повышенный уровень глицина может способствовать ингибированию глицинэргической нейротрансмиссии, это не объясняет все синаптические процессы, вызываемые саркозином. Саркозин может воздействовать на глицинергические рецепторы при значении EC50 = 3.2+/-0.7мМ (3,200 мкмоль), что вновь подтверждает превосходство глицина, который оказывает то же воздействие при 60 мкмоль. 100 мкмоль саркозина не показали способности активировать нейротрансмиссию. По всей видимости, предотвращает повторное поглощение глицина глиальными клетками, тем самым повышая его воздействие на синапс, что, скорее всего, и является основным механизмом его действия. Хотя саркозин и способен напрямую воздействовать на рецепторы глицина, делает он это крайне неэффективно.

Воздействие на глициновые рецепторы N-метил-D-аспартата, по всей видимости, повышает когнитивные функции в результате стимуляции нейротрансмиссии N-метил-D-аспартата – это касается как молодых, так и старых особей крыс, что было установлено в результате применения синтетических агонистов;⁹⁾ некоторым мышам недоставало транспортёра ГлиТ1 (который ингибируется саркозином), в результате чего повышался уровень глицина в синапсе¹⁰⁾ на фоне добавления в их диету как глицина, так и D-серина. Предполагается, что ингибирование ГлиТ1 саркозином подтверждает эффект усиления когнитивных функций на фоне повышения синаптических уровней глицина и D-серина, так как, хотя саркозин и способен напрямую воздействовать как коагонист, он намного слабее, чем два других вещества. Предполагается, что на фоне повышения синаптических уровней D-серина и глицина, саркозин оказывает стимулирующее воздействие на когнитивные функции здоровых грызунов и людей. Было отмечено, что под воздействием ингибиторов ГлиТ1-транспортёров (в данном исследовании – производных саркозина) и D-серина улучшалась социальная память. Саркозин также способен противодействовать ухудшению социальной памяти, а также улучшать двигательную координацию¹¹⁾ и распознавание новых объектов, что стимулируется антагонистами N-метил-D-аспартата. По всей видимости, ингибиторы ГлиТ1 могут повышать когнитивные функции так же, как и D-серин (посредством повышения концентрации D-серина в синапсе), хотя это требует дальнейших исследований.

Предполагается, что у людей, страдающих шизофренией, нарушена нейротрансмиссия N-метил-D-аспартата ¹²⁾(антагонисты, такие как фенилциклогексил-пиперидин, способны вызывать или усиливать симптомы шизофрении), а ввиду того, что агонисты глицинового модулятора, такие как D-серин, понижены у людей, страдающих шизофренией,[35] предполагается, что функция N-метил-D-аспартата может понижаться на фоне понижения активности глициновых рецепторов. Ингибиторы транспортёров глицина (в числе которых и саркозин) могут использоваться в борьбе с шизофренией посредством повышения концентрации глицина и D-серина в синапсе, что способствует глицинергической нейротрансмиссии и передаче N-метил-D-аспартата.¹³⁾ Существует два основных транспортёра глицина (ГлиТ1 и ГлиТ2) с 50% гомологией. ГлиТ1 является мишенью саркозина и вырабатывается глиальными клетками и, вероятно, колокализирует рецепторы N-метил-D-аспартата,¹⁴⁾ тогда как ГлиТ2 локализуется в нейронах, менее выражен и обычно локализуется вместе с глинергическими рецепторами. Учитывая, что ГлиТ1 принимает большее участие с нейтротрансмиссии N-метил-D-аспартата, он, предположительно, имеет также и большее значение в лечении шизофрении. Подобно теории о СИОЗС (которые препятствуют повторному поглощению серотонина), ингибиторы транспортёров глицина могут препятствовать повторному поглощению глицина, но сохранять его концентрацию в синапсе. Вследствие повышенного уровня глицина усиливается нейротрансмиссия N-метил-D-аспартата, что можно использовать в качестве профилактики при шизофрении. По результатам исследований саркозина, ежедневный приём 2000 мг этого препарата в течение шести недель совместно с нейролептиками показывает улучшение симптомов на 14-16% (согласно краткой психиатрической оценочной шкале и шкале оценки позитивных и негативных синдромов), и этот показатель может достигать 20%. В ходе исследования людей, принимающих клозапин, не было обнаружено никакого положительного воздействия саркозина при дозировке в 2000 мг, что почти соответствует отсутствию результата от приёма D-серина. Ввиду того, что клозапин оказывает антипсихотическое воздействие посредством нейтротрансмиссии D-серина, эта нейротрансмиссия может уже происходить у людей, принимающих клозапин. Интенсивность реакции на саркозин в какой-то мере сравнима с D-серином при схожих дозировках,¹⁵⁾ с глицином при более высокой дозировке (800 мг/ кг), и D-циклосерином. В сравнительных исследованиях, тем не менее, саркозин дважды превзошёл D-серин, что можно объяснить ненадёжностью результатов, полученных в ходе приёма D-серина. Следует отметить, что в некоторых исследованиях Гуочуана Тсаи присутствовал конфликт интересов, ввиду того, что он, вместе с Джозефом Койлом, является создателем саркозина (патент США 6228875¹⁶⁾). С этими исследованиями можно ознакомиться по следующим ссылкам: ¹⁷⁾¹⁸⁾. Однако, систематическая ошибка в опубликованных результатах маловероятна, так как ранее авторы уже публиковали отрицательные результаты своих исследований. При дозировке в 2000 мг саркозин так же эффективен в подавлении симптомов шизофрении, как и D-серин, что следует из количества положительных результатов, однако саркозин более надёжен и, следовательно, рассматривается в качестве лучшей терапевтической альтернативы.

Предположительно, ингибирование ГлиТ1 является новым способом борьбы с депрессией и, согласно предварительным данным, этот механизм более эффективен, чем лекарство-аналог циталопрам. Ранее было обнаружено, что D-серин может выступать в качестве антидепрессанта, что, предположительно, связано с усилением глутаматергической нейротрансмиссии. Хотя антидепрессивное воздействие саркозина в настоящее время недостаточно исследовано, препарат может его оказывать на фоне усиления глутаматергической нейротрансмиссии.

D-серин использовался во многих исследованиях ввиду своей способности лечить кокаиновую зависимость, и это касается обоих агонистов глициновых рецепторов N-метил-D-аспартата (циклосерин) и саркозина.¹⁹⁾ Может бороться с кокаиновой зависимостью так же, как и D-серин.

Уровень саркозина повышается в моче людей, страдающих от рака простаты и, тем самым, потенциально может стать биомаркером этой разновидности рака.²⁰⁾ Уровень саркозина повышается также и в самой опухоли, что, вероятно, связано с повышением концентрации фермента, отвечающего за синтез саркозина (ГМНТ) и понижением количества ферментов распада. В качестве биомаркера рака простаты, он сравним с простатическим специфическим антигеном (ПСА) и применяется для людей с низким содержанием ПСА,²¹⁾ хотя и не выявляет стадию развития рака. Уровень саркозина повышается у людей с раком простаты и, предположительно, является его биомаркером. Несмотря на то, что препарат позволяет определить наличие опухолей рака, он не позволяет установить стадию развития рака простаты. Белковое содержание онкогенного белка HER2/neu (чрезмерная выработка которого указывает на развитие опухолей различных видов рака,²²⁾ в частности – рака простаты; может также способствовать развитию болезни посредством NF-kB), по всей видимости, повышается под воздействием 25-100 мкмоль саркозина, хотя дальнейших изменений в фосфорилировании отмечено не было. В лабораторных условиях было отмечено, что приём больших доз саркозина (1500 мкмоль) может повысить его внутриклеточную концентрацию (106 мкмоль).²³⁾ В доброкачественных клетках простаты, повышение концентрации саркозина стимулирует инвазивный фенотип, что, предположительно, не зависит от андрогенного рецептора (нигде больше такое явление не обнаружено). В раковых клетках простаты PC-3, саркозин (10-1500 мкмоль) вызвал зависимые от времени изменения антиокислительных свойств этих клеток (снижение через 24 часа, продолжалось и через 48 часов) при более высоких концентрациях; последствия таких изменений для развития рака неизвестны. Неизвестно также, что именно провоцирует эти способствующие развитию рака изменения, так как саркозин, по своей природе, не является мутагеном,²⁴⁾ хотя и был замечен во взаимодействии с белком TMEFF2, а также вовлечён в одноуглеродный цикл (хотя и недостаточно активно, что вызвало пониженный уровень метилирования, что способствует развитию рака и вызывает деление клеток). Саркозин может способствовать развитию рака, не оказывая явного мутагенного воздействия (развитию способствует, но саму болезнь не вызывает), хотя, в настоящее время, эти данные основаны на культурах клеток. Эту гипотезу до сих пор не проверяли на животных моделях, однако она выглядит вполне правдоподобной.

:Tags

Читать еще: Аргинин , Никотин , Теслак (Тестолактон) , = L-Тирозин , Циклодол (Тригексифенидил) ,